Roles of short-chain fatty acid in antibiotic-associated diarrhea and its mechanism
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摘要:目的
探讨短链脂肪酸(SCFAs)对抗生素相关性腹泻(AAD)的作用及机制。
方法采用林可霉素注射液灌胃法建立大鼠AAD模型并随机分为AAD组、低剂量SCFAs组、高剂量SCFAs组, 另将正常大鼠设为对照组，每组6只。低剂量SCFAs组、高剂量SCFAs组分别灌胃100、150 mg/(kg·d) SCFAs(乙酸+丙酸+丁酸混合液，三者比例为3∶1∶1), AAD组、对照组均给予生理盐水10 mL/(kg·d), 各组均连续灌胃15 d。记录并比较各组大鼠腹泻情况、结肠组织变化、炎症因子水平和肠道菌群情况。
结果对照组大鼠饮水和进食正常，二便正常; AAD组大鼠饮水量增加，进食量减少，粪便稀软不成形; 低剂量SCFAs组、高剂量SCFAs组大鼠进食较少，饮水量正常，偶见软便。各组大鼠给药15 d时的体质量比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结肠组织观察结果显示，对照组黏膜上皮结构完整, AAD组黏膜固有层内较多炎性细胞浸润，低剂量SCFAs组、高剂量SCFAs组黏膜上皮结构完整，炎性细胞浸润较AAD组减少。与对照组比较, AAD组大鼠结肠长度、结肠组织内杯状细胞数量和革兰阴性杆菌比例减少，白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)mRNA相对表达量和脾脏指数、革兰阳性杆菌比例增加，差异有统计学意义(P<0.05); 与AAD组比较，低剂量SCFAs组、高剂量SCFAs组大鼠结肠长度、结肠组织内杯状细胞数量增加, IL-6、TNF-α、IL-1β mRNA相对表达量减少，脾脏指数降低，差异有统计学意义(P<0.05), 且以上指标的改善呈剂量依赖性趋势。
结论SCFAs干预有助于促进AAD大鼠肠道屏障功能恢复，这可能与SCFAs能调节炎性细胞因子，改变肠道菌群组成，减轻AAD所致肠黏膜损伤有关。
Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of short-chain fatty acid (SCFAs) on antibiotic-associated diarrhea(AAD) and its mechanism.
MethodsAAD models were established by giving lincomycin injection fluid by gavage and randomly divided into AAD group, low dose SCFAs group and high dose SCFAs group. The normal rats were included in control group, with 6 rats in per group. The control and AAD groups were treated with 10 mL/(kg·d) normal saline, while the low dose and high dose SCFAs groups were gavaged SCFAs[a mixture of acetic acid, propionic acid and butyric acid, at a ratio of 3∶1∶1] for 100 mg/(kg·d) for 100, 150 mg/(kg·d), respectively. All groups were treated for 15 days. The diarrhea, changes of colonic tissue, levels of inflammatory factors and gut microbiota were recorded and compared in each group.
ResultsThe rats in the control group were normal in water and food intake, and had normal stools and urine. The rats in the AAD group showed increased water intake, decreased food intake, loose and irregular feces. The rats in the low dose SCFAs group and high dose SCFAs group had less intake of diet, normal water intake and occasional soft stools. There was a statistically significant difference in body weight among these groups at 15 d after treatment(P<0.05). The colonic tissue showed that the mucosal epithelial structure was intact. Severe inflammatory cell infiltration in mucous lamina propria was observed in the AAD group, and the mucosal epithelium structure was intact in low dose SCFAs group and high dose SCFAs group, and inflammatory cell infiltration was less than that in the AAD group. Compared with the control group, the colon length, the number of Goblet cell and the proportion of Gram-negative bacilli in the colon tissue of the AAD group were decreased, while the relative expression of interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-1β(IL-1β) mRNA, spleen index, and proportion of Gram-positive bacilli were increased in the AAD group(P<0.05). Compared with AAD group, the length of colon, the number of Goblet cell in colon tissue of the low dose and high dose SCFAs groups were increased, the spleen index was decreased, and IL-6, TNF-α, IL-1β mRNA were reduced (P<0.05), showing a SCFA dose-dependent trend.
ConclusionSCFAs is helpful to promote the recovery of intestinal barrier function of AAD, which may be related to functions of SCFA, including regulating inflammatory cytokines, changing the composition of Gut microbiota and alleviating the intestinal mucosal damage caused by AAD.
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目前，肺癌患者大多采用以根治术为主、以放化疗为辅的临床治疗方案，手术时的麻醉管理效果可对患者的预后造成直接影响，尤其是老年患者[1-2]。静吸复合全身麻醉是老年肺癌手术患者常用的麻醉手段，如何改进麻醉方法而减轻围术期机体应激反应、减少阿片类药物用量及其不良影响，是麻醉科与外科医师共同关注的问题。相关报道[3]称，区域麻醉联合全身麻醉能够减少全身麻醉所致的不良反应，更益于患者术后恢复。胸椎旁神经阻滞(TPVB)可直接阻断术侧神经传导，改善镇痛效果，且对机体生理功能影响较小[4-5]。目前关于TPVB复合全身麻醉对肺癌手术患者影响的研究鲜少，故本研究探讨TPVB复合全身麻醉对老年肺癌根治术患者肾上腺皮质功能和认知功能的影响，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年2月—2022年2月安徽医科大学附属巢湖医院收治的70例老年肺癌根治术患者作为研究对象。纳入标准: ①符合肺癌诊断标准[6]且经病理学检查证实者; ②年龄≥60岁者; ③美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ~Ⅱ级者; ④同意接受胸腔镜切除术者; ⑤术前简易智力状态检查量表(MMSE)评分≥24分，精神与智力正常者。排除标准: ①合并严重心、脑、肝、肾等脏器功能障碍者; ②合并血液系统疾病、神经系统疾病或自身免疫性疾病者; ③其他肿瘤患者; ④过敏体质者; ⑤穿刺部位感染者。本研究经安徽医科大学附属巢湖医院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号KYXM202204002), 且所有患者知情同意。采用随机数字表法将患者分为观察组与对照组，每组35例。2组患者性别、年龄、体质量指数(BMI)、ASA分级和病理学类型比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组一般资料比较(x±s)[n(%)]组别 n 性别 年龄/岁 BMI/(kg/m2) ASA分级 病理学类型 男 女 Ⅰ级 Ⅱ级 腺癌 鳞癌 对照组 35 14(40.00) 21(60.00) 69.14±5.01 23.19±3.29 16(45.71) 19(54.29) 29(82.86) 6(17.14) 观察组 35 22(62.86) 13(37.14) 69.69±5.09 22.89±3.39 13(37.14) 22(62.86) 30(85.71) 5(14.29) BMI: 体质量指数; ASA: 美国麻醉医师协会。 1.2 方法
1.2.1 对照组
患者手术时均接受全身麻醉。①麻醉诱导。通过静脉注射方式予以咪达唑仑(国药准字H19990027, 江苏恩华药业股份有限公司)0.03~0.05 mg/kg、舒芬太尼(国药准字H20054171, 宜昌人福药业有限责任公司)0.5 μg/kg、依托咪酯(国药准字H20020511, 江苏恩华药业股份有限公司)0.2~0.3 mg/kg以及罗库溴铵(国药准字H20093186, 浙江仙琚制药股份有限公司)0.7 mg/kg, 待患者意识消失约5 min, 采用支气管封堵器进行单肺通气，然后予以机械通气，将手术中氧流量、吸入氧浓度分别控制为2 L/min、100%, 并控制呼气末二氧化碳分压为35~40 mmHg。②维持麻醉。靶控输注瑞芬太尼(国药准字H20030197，宜昌人福药业有限责任公司)(血浆靶浓度1~4 μg/mL)、丙泊酚(国药准字H20123138, 江苏恩华药业股份有限公司)(效应室浓度3~5 ng/mL), 并以间断静脉注射方式予以苯磺顺阿曲库铵注射液(国药准字H20183042, 江苏恒瑞医药股份有限公司)维持肌松。手术完成后，连接镇痛泵，以便术后患者自控静脉镇痛(PCIA), 详细方案为在100 mL生理盐水中加入阿扎司琼(国药准字H20113055, 南京正大天晴制药有限公司)10 mg和舒芬太尼2 μg/kg, 输注速率、PCIA剂量分别为2 mL/h、2 mL。
1.2.2 观察组
患者手术时均接受TPVB复合全身麻醉。麻醉诱导前予以超声引导下TPVB, 首先用便携式超声(型号Sonosite Edge Ⅱ, 富士胶片索诺声股份有限公司)探头确定患者T4~7椎旁间隙具体位置，然后以平面内进针法完成穿刺过程，待针尖到达相应位置，即可注射10 mL 0.5%罗哌卡因(进口药品注册证号H20140763, 瑞典AstraZeneca AB公司)，选取2个点共注射20 mL, 通过超声能够发现药物聚集于相应椎旁间隙。20 min后，通过针刺法评估阻滞效果，获得满意效果后即可进行麻醉诱导操作。麻醉诱导及维持方案、术后PCIA方案与对照组相同。
1.3 观察指标
1.3.1 手术情况
观察2组患者手术时间、出血量、麻醉时间、术中瑞芬太尼用量、麻醉后监测治疗室(PACU)停留时间和术后PCIA按压次数。
1.3.2 围术期生命体征
观察2组患者不同时点[麻醉前(T0)、手术开始5 min(T1)、术毕(T2)]的心率(HR)与平均动脉压(MAP)。
1.3.3 肾上腺皮质功能与认知功能
观察2组患者术前、术后24 h的肾上腺皮质功能[皮质醇(Cor)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和醛固酮(ALD)水平]和认知功能[中枢神经特异性蛋白(S100β)、脑源性神经营养因子(BDNF)水平和MMSE评分]。术前2 h与术后24 h, 分别采集患者静脉血样本3 mL, 采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血浆S100β、BDNF水平和血清Cor、ACTH、ALD水平，相关试剂盒由江莱生物科技有限公司提供。MMSE[7]满分30分，涉及视空间、定向力、语言、即刻记忆、延迟记忆、注意力与计算功能等项目，总分≥24分为认知正常，评分越高表示患者认知功能越好。
1.4 统计学处理
采用SPSS 20.0统计学软件处理数据，计数资料以[n(%)]表示，比较行χ2检验，正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较行独立样本t检验，手术前后比较行配对样本t检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组手术情况比较
2组患者手术时间、出血量、麻醉时间比较，差异无统计学意义(P>0.05); 观察组术中瑞芬太尼用量、PCIA按压次数少于对照组，PACU停留时间短于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2组手术情况比较(x±s)组别 n 手术时间/min 出血量/mL 麻醉时间/min 术中瑞芬太尼用量/mg PACU停留时间/min PCIA按压次数/次 对照组 35 118.17±19.84 149.89±27.63 146.77±23.40 1.46±0.51 112.03±13.33 8.43±1.24 观察组 35 120.29±17.21 151.26±26.73 151.54±24.15 1.03±0.17* 90.80±14.68* 3.94±0.73* PACU: 麻醉后监测治疗室; PCIA: 患者自控静脉镇痛。与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 2组不同时点HR、MAP比较
T0时点, 2组HR、MAP比较，差异无统计学意义(P>0.05); T1、T2时点，观察组HR、MAP均低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 2组不同时点HR、MAP比较(x±s)组别 n HR/(次/min) MAP/mmHg T0 T1 T2 T0 T1 T2 对照组 35 81.54±9.14 85.89±7.51 87.09±7.59 87.57±8.92 92.63±7.97 94.60±10.17 观察组 35 81.97±9.17 78.94±8.87* 81.51±7.79* 91.31±7.73 87.11±9.19* 87.89±8.17* HR: 心率; MAP: 平均动脉压。与对照组比较, *P < 0.05。 2.3 2组手术前后肾上腺皮质功能比较
术前, 2组Cor、ACTH、ALD水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 术后24 h, 2组Cor、ACTH、ALD水平均高于术前，但观察组Cor、ACTH、ALD水平均低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表 4 2组手术前后肾上腺皮质功能比较(x±s)组别 n Cor/(μg/L) ACTH/(pmol/L) ALD/(ng/L) 术前 术后24 h 术前 术后24 h 术前 术后24 h 对照组 35 288.30±33.46 341.36±39.49* 7.69±1.26 15.84±2.21* 102.97±12.23 186.88±22.03* 观察组 35 286.89±36.20 319.03±44.41*# 7.87±1.22 12.05±1.64*# 101.84±13.92 119.00±20.68*# Cor: 皮质醇; ACTH: 促肾上腺皮质激素, ALD: 醛固酮。与术前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 2组手术前后认知功能比较
术前, 2组S100β、BDNF水平和MMSE评分比较，差异无统计学意义(P>0.05); 术后24 h, 2组S100β水平均高于术前, BDNF水平与MMSE评分均低于术前，差异有统计学意义(P < 0.05); 术后24 h, 观察组S100β水平低于对照组, BDNF水平与MMSE评分高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 5。
表 5 2组手术前后认知功能比较(x±s)组别 n S100β/(ng/L) BDNF/(ng/mL) MMSE评分/分 术前 术后24 h 术前 术后24 h 术前 术后24 h 对照组 35 88.29±10.24 112.01±15.76* 35.97±4.98 23.43±4.60* 27.54±1.93 23.86±2.09* 观察组 35 92.66±11.93 96.94±15.51*# 35.80±4.96 25.93±3.71*# 27.66±1.97 25.34±1.63*# S100β: 中枢神经特异性蛋白; BDNF: 脑源性神经营养因子; MMSE: 简易智力状态检查量表。与术前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 3. 讨论
相关研究[8]表明，胸腔镜肺癌切除术治疗会损伤肺癌患者(特别是合并各类基础疾病、病情比较严重的老年肺癌患者)肺部与胸膜等组织，导致应激反应，刺激交感神经并增强其兴奋性，还会促进儿茶酚胺分泌，进一步加剧应激反应，从而增加手术风险。因此，术前选择安全有效的麻醉处理方法非常重要。
全身麻醉方法被应用于临床诸多外科手术中，其能够阻断下丘脑对大脑皮层的投射，干扰痛觉神经传导过程。但相关报道[9-10]称，全身麻醉不能阻止手术相关不良刺激传导至人体中枢神经，且大量麻醉药物的应用存在损伤患者认知功能的风险。TPVB主要是在患者胸椎旁间隙中注入一定量局部麻醉药，起到阻滞交感神经和感觉神经等作用，其能阻断手术过程中的有害刺激传导，降低机体应激反应程度[11-12]。本研究中，观察组术中瑞芬太尼用量、PCIA按压次数显著少于对照组, PACU停留时间显著短于对照组，提示TPVB复合全身麻醉用于老年肺癌根治术患者能够有效降低麻醉药物用量，获得更好的镇痛效果，且更利于麻醉恢复。麻醉诱导前予以TPVB, 能够在手术刺激前有效阻断机体神经反射传导，减轻手术应激，从而减少麻醉药物用量。分析原因可能是TPVB超前镇痛方式有效减少了疼痛所致伤害性刺激到达中枢神经系统所造成的中枢敏化，从而对术后痛敏反应产生抑制作用[13]。本研究中，观察组T1、T2时点的HR、MAP均显著低于对照组，即术中血流动力学更加稳定，与何炳华等[14]观点一致，证实TPVB复合全身麻醉用于老年肺癌根治术患者安全性更高，可减少心肌耗氧量，维持术中机体血流动力学稳定。分析原因为TPVB是通过抑制椎旁间隙脊神经相关分支(包括交通支、前支与后支)有效传导过程对该侧交感神经、运动神经与感觉神经进行阻滞，可起到中枢性抗交感作用，故机体血流动力学相对稳定。
对于老年手术患者而言，手术操作、麻醉处理、疼痛和焦虑、紧张情绪等因素，均能使机体产生较强的应激反应[15]。研究[16]表明，下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)可以促进肾上腺皮质分泌Cor, 同时刺激肾上腺髓质分泌ACTH等。手术伤害性刺激所致应激反应的显著特征包括交感神经兴奋性加剧及HPA激活[17-18]。有研究[19]指出, TPVB复合全身麻醉可起到镇静效果，对中枢以及外周交感神经兴奋性进行有效抑制，降低应激反应程度。本研究发现, 2组患者术后Cor、ACTH、ALD水平均显著升高，但观察组Cor、ACTH、ALD水平均显著低于对照组，证实手术确实能够引发应激反应，而TPVB复合全身麻醉能有效阻断手术操作与术后疼痛带来的刺激，减少对肾上腺皮质功能的影响，更益于术后恢复。S100β属于钙结合蛋白，具有酸性，亦为神经系统重要的特异性蛋白。研究[20]表明，神经胶质细胞损伤后, S100β表达水平呈现升高趋势。BDNF属于神经营养素家族，一般分布于人体中枢神经系统，特别是在海马部位分布最多，可参与突触可塑性调节、神经元生长以及分化过程[21-22]。周据津等[23]发现，神经阻滞联合全身麻醉能够对老年患者术后认知功能起到保护作用。本研究中，观察组术后S100β水平显著低于对照组, BDNF水平和MMSE评分显著高于对照组，提示TPVB复合全身麻醉能够减轻患者脑损伤，降低对认知功能的影响。这可能是因为TPVB复合全身麻醉能够降低神经内分泌系统术中兴奋性，减轻应激反应所致神经损伤，而血流动力学稳定有利于维持脑正常灌注，避免缺血再灌注损伤发生，对神经功能方面的影响更小。
综上所述，相较于全身麻醉，TPVB复合全身麻醉应用于老年肺癌根治术患者中能够获得更好的镇痛效果，可缩短麻醉恢复时间，促进术中血流动力学稳定，减少对肾上腺皮质功能和认知功能的影响，安全性较好。本研究样本量较小且为单中心研究，后续还需进一步扩大样本量开展多中心研究加以证实。
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表 1 RT-qPCR引物序列
基因 序列(5′-3′) IL-6 上游: CCAGTTGCCTTCTTGGGACT 下游: GGTCTGTTGGGAGTGGTATCC TNF-α 上游: ACTCCAGGCGGTGCCTATG 下游: GAGCGTGGTGGCCCCT IL-1β 上游: GTGGCTGTGGAGAAGCTGTG 下游: GAAGGTCCACGGGAAAGACAC GAPDH 上游: TGTGTCCGTCGTGGATCTGA 下游: CCTGCTTCACCACCTTCTTGA 
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表 2 各组大鼠体质量比较(x±s)
组别 n 给药前 给药1 d 给药5 d 给药10 d 给药15 d 对照组 6 249.17±10.65 257.17±11.03 249.17±10.65 289.50±30.38 319.00±20.14 AAD组 6 244.00±13.37 244.50±16.73 244.00±13.37 276.00±29.12 259.17±15.87* 低剂量SCFAs组 6 245.17±13.38 249.33±16.43 245.17±13.38 288.67±23.31 296.67±37.31# 高剂量SCFAs组 6 246.50±10.63 252.83±15.93 246.50±10.63 301.83±25.25 332.17±18.29# F 0.203 0.747 0.203 0.905 10.274 P 0.893 0.537 0.893 0.456 < 0.001 与对照组比较, * P<0.05; 与AAD组比较, #P<0.05。
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表 3 各组大鼠结肠长度、脾脏指数比较(x±s)
组别 n 结肠长度/cm 脾脏指数 对照组 6 21.50±1.41 18.50±0.41 AAD组 6 18.80±1.15* 21.39±0.62* 低剂量SCFAs组 6 20.70±0.67# 19.14±0.54# 高剂量SCFAs组 6 20.90±1.75# 18.96±0.55# F 4.793 34.839 P 0.011 < 0.001 与对照组比较, * P<0.05; 与AAD组比较, #P<0.05。
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表 4 各组大鼠结肠组织杯状细胞比较(x±s)
组别 n 细胞数量/(个/视野) 对照组 6 65.23±10.42 AAD组 6 32.16±9.26* 低剂量SCFAs组 6 45.62±9.77# 高剂量SCFAs组 6 53.98±10.63# F 11.579 P < 0.001 与对照组比较, * P<0.05; 与AAD组比较, #P<0.05。
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表 5 各组大鼠结肠内容物革兰染色结果比较(x±s)
% 组别 n 革兰阴性杆菌 革兰阳性杆菌 对照组 6 92.50±4.18 8.00±2.74 AAD组 6 45.00±21.68* 55.00±21.68* 低剂量SCFAs组 6 61.66±22.29# 38.33±22.29# 高剂量SCFAs组 6 80.83±12.01# 17.50±8.80# F 9.343 10.149 P < 0.001 < 0.001 与对照组比较, * P<0.05; 与AAD组比较, #P<0.05。
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