Value of plasma neutrophil extracellular traps on illness condition and prognosis in patients with acute cerebral infarction
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摘要:目的
分析血浆中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)主要成分瓜氨酸组蛋白3(CitH3)及双链DNA(dsDNA)水平与急性脑梗死(ACI)患者病情严重程度的相关性及其对患者预后的预测价值。
方法选取120例ACI患者作为研究对象, 根据病情严重程度分为轻度组65例[美国国立卫生研究所脑卒中量表(NIHSS)评分0~4分]和重度组55例(NIHSS评分>4~15分)。治疗前后, 分别检测2组患者血浆CitH3、dsDNA、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、血小板(PLT)、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值(MHR)和改良爱丁堡-斯堪的纳维亚卒中量表(MESSS)评分, 并分析各项临床指标与NIHSS评分的相关性。根据末次随访改良Rankin量表评分将患者分为良好预后组98例和不良预后组22例, 比较2组临床指标水平差异, 并分析各项临床指标与ACI患者不良预后的相关性。绘制受试者工作特征曲线, 分析血浆CitH3联合dsDNA对ACI患者预后的诊断性能。
结果治疗前后, 重度组血浆CitH3、dsDNA、NT-proBNP、MHR和MESSS评分均高于轻度组, 差异有统计学意义(P<0.05); 治疗前后, 重度组PLT、PT、INR、NLR、PLR与轻度组比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。血浆CitH3、dsDNA、NT-proBNP分别与NIHSS评分呈正相关(r=0.814、0.775、0.725, P<0.05)。随访1年, 不良预后组的血浆CitH3、dsDNA、NT-proBNP水平高于良好预后组, 差异有统计学意义(P<0.05)。血浆CitH3、dsDNA水平高均为ACI患者近期预后不良的危险因素(OR=2.913、2.887, P=0.029、0.036)。血浆CitH3联合血浆dsDNA预测ACI患者随访1年预后不良的曲线下面积为0.823, 敏感度为84.5%, 特异度为89.5%。
结论血浆NETs主要成分CitH3、dsDNA联合检测能有效评估ACI患者病情严重程度, 较好地预测患者近期预后。
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关键词:
- 急性脑梗死 /
- 中性粒细胞胞外诱捕网 /
- 瓜氨酸组蛋白3 /
- 双链DNA /
- 预后
Abstract:ObjectiveTo analyze correlations of the main components of neutrophil extracellular traps (NETs)[citrulline histone 3 (CitH3) and double-stranded DNA (dsDNA)] with the ill severity in patients with acute cerebral infarction (ACI)and its predictive value in prognosis.
MethodsA total of 120 patients with ACI were collected as study objects, and were divided into mild group[65 cases, the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score of 0 to 4] and severe group (55 cases, the NIHSS score of 4 to 15) according to severity of illness. Before and after treatment, plasma CitH3, dsDNA, N-terminal B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), platelet (PLT), prothrombin time (PT), international standardized ratio (INR), neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), platelet-to-lymphocyte ratio (PLR), monocyte-to-high density lipoprotein cholesterol ratio(MHR) and modified Edinburgh-Scandinavian Stroke Scale (MESSS) score were detected in two groups, and the correlations of above clinical indexes with the NIHSS scores were analyzed. According to the modified Rankin Scale score at the last follow-up, the patients were divided into good prognosis group (98 cases) and poor prognosis group (22 cases). The difference of clinical indicators between the two groups was compared, and the correlations of clinical indicators with poor prognosis of ACI patients were analyzed. Receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn to analyze the diagnostic performance of plasma CitH3 combined with dsDNA for the prognosis of ACI patients.
ResultsThe levels of CitH3, dsDNA, NT-proBNP, MHR and MESSS before and after the treatment in the severe group were all higher than those in the mild group (P<0.05), but the levels of PLT, PT, INR, NLR and PLR showed no significant differences between two groups (P>0.05). The positive correlation of the indexes of CitH3, dsDNA and NT-proBNP with the NIHSS scores were found (r=0.814, 0.775, 0.725; P<0.05). After 1-year follow-up, the levels of plasma CitH3, dsDNA and NT-proBNP in the poor prognosis group were higher than those in the good prognosis group(P<0.05). The increased CitH3 and dsDNA were the risk factors to the short-term poor prognosis in patients with ACI (OR=2.913, P=0.029; OR=2.887, P=0.036). The area under the curve of plasma CitH3 combined with plasma dsDNA in predicting poor prognosis of ACI patients at 1 year follow-up was 0.823, sensitivity was 84.5%, and specificity was 89.5%.
ConclusionThe combined detection of main components of CitH3 and dsDNA of plasma NETs can effectively evaluate the ill severity of patients with ACI, and has good predictive value of the short-term prognosis.
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结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤之一，发病率呈逐年升高趋势。近年来，随着治疗方法的进步，结直肠癌患者的预后得以改善，但分期较晚、远处转移患者的预后仍不佳[1]。因此，探寻结直肠癌早期诊断与预后评估相关的分子标志物成为该研究领域的热点。Rictor蛋白是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2(mTORC2)的成员，参与调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路。相关研究[2]表明, Rictor蛋白在结肠癌组织中高表达，与结肠癌的发生与发展有关。另有研究[3-4]提出，微小RNA-152(miR-152)和微小RNA-448(miR-448)可靶向调控Rictor蛋白而抑制结直肠癌细胞增殖。本研究观察Rictor蛋白在结直肠癌组织中的表达情况，并分析其与临床病理特征、预后的关系，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年6月—2018年6月在本院接受结直肠癌根治术治疗并经病理组织学检查确诊的90例结直肠癌患者作为研究对象。纳入标准: ①临床资料、病理数据无缺失者; ②经病理明确诊断结直肠癌者; ③术前未接受放化疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗者; ④对本研究知情并签订书面同意书者。排除标准: ①存在其他器官恶性肿瘤者; ②怀孕期或哺乳期女性; ③近期接受过免疫抑制剂治疗，或存在严重感染者。90例患者中，男51例，女39例; 年龄44~78岁，平均(60.6±12.3)岁; 肿瘤部位为左侧结肠28例、右侧结肠31例、直肠31例; TNM分期为Ⅰ期30例、Ⅱ期40例、Ⅲ期20例; 肿瘤最大直径为1.5~5.5 cm, 平均(2.9±1.3) cm; 分化程度为低分化23例、中分化49例、高分化18例; 合并淋巴结转移30例; 浸润深度为T1期10例、T2期11例、T3期42例、T4期27例。收集90例患者的结直肠癌组织标本，并取对应的距癌组织5 cm处的正常结直肠组织作为对照，所有癌旁组织均经苏木素-伊红(HE)染色明确无癌细胞。
1.2 免疫组织化学方法
制备5 μm切片，实施脱蜡、脱水、水化等步骤，加入鼠抗人Rictor一抗(1 ∶ 50, 货号ab1203, 美国Sigma公司)，置于4 ℃冰箱过夜，用磷酸盐缓冲溶液(PBS)冲洗3次，加入兔抗鼠二抗(1 ∶ 100, 货号M282, 大连宝生物有限公司), 37 ℃孵育30 min, 用PBS冲洗3次，加入二氨基联苯胺(DAB)显色，封片，于光学显微镜下观察。半定量分析评分方法[2]: ①细胞质染色强度评分，无黄染为0分，淡黄色为1分，棕黄色为2分，黄褐色为3分; ②阳性细胞百分比≤5%为0分, >5%~25%为1分, >25%~50%为2分, >50%~75%为3分, >75%为4分。以①与②评分乘积表示Rictor蛋白表达水平，参照全部患者的平均分值(4.23分)，将 < 4.23分判定为低表达, ≥4.23分判定为高表达。
1.3 随访方法
对所有患者进行随访(门诊随访、电话随访等方式)，随访截止日期为2021年6月30日，随访时间为12~36个月，中位时间34个月，平均(34.1±8.0)个月，采用总体生存率对患者进行预后评价。
1.4 统计学分析
采用SPSS 20.0统计学软件分析数据, Rictor蛋白阳性表达情况、生存率等计数资料以[n(%)]、百分率(%)描述，比较行χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制结直肠癌组织Rictor蛋白低表达、高表达患者的生存曲线，采用Log-Rank检验对生存率进行比较，并采用单因素和多因素Cox回归分析探讨结直肠癌预后的影响因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 Rictor蛋白在癌旁正常结直肠组织和结直肠癌组织中的表达情况
Rictor蛋白阳性表达细胞的染色表现为核周及细胞质内出现棕黄色或棕褐色颗粒。结直肠癌组织中Rictor蛋白阳性表达率为55.6%(50/90), 高于癌旁正常结直肠组织的11.1%(10/90), 差异有统计学意义(χ2=40.034, P < 0.001)。见图 1。
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图 1 Rictor蛋白在癌旁正常结直肠组织及结直肠癌组织中的表达(光学显微镜，放大200倍)A: Rictor蛋白在癌旁正常结直肠组织中阴性表达; B: Rictor蛋白在结直肠癌组织中阴性表达; C: Rictor蛋白在结直肠癌组织中阳性表达。2.2 结直肠癌组织中Rictor蛋白阳性表达与临床病理特征的关系
结直肠癌组织中Rictor蛋白阳性表达率与肿瘤最大直径、浸润深度、TNM分期、分化程度和淋巴结转移有关(P < 0.05), 与性别、年龄及肿瘤部位无关(P>0.05), 见表 1。
表 1 不同临床病理特征患者结直肠癌组织中Rictor蛋白阳性表达情况比较[n(%)]特征 分类 n Rictor蛋白阳性表达 χ2 P 性别 男 51 28(54.9) 0.523 0.462 女 39 22(56.4) 年龄 < 60岁 47 24(51.1) 0.682 0.402 ≥60岁 43 26(60.5) 肿瘤最大直径 < 3 cm 46 21(45.7) 6.521 0.014 ≥3 cm 44 29(65.9) 肿瘤部位 左侧结肠 28 14(50.0) 0.463 0.615 右侧结肠 31 19(61.3) 直肠 31 17(54.8) 浸润深度 T1~T2期 21 6(28.6) 11.623 < 0.001 T3~T4期 69 44(63.8) TNM分期 Ⅰ期 30 11(36.7) 9.727 < 0.001 Ⅱ期 40 24(60.0) Ⅲ期 20 15(75.0) 分化程度 低分化 23 19(82.6) 14.886 < 0.001 中分化 49 24(49.0) 高分化 18 7(38.9) 淋巴结转移 有 30 22(73.3) 8.734 < 0.001 无 60 28(46.7) 2.3 Rictor蛋白表达与结直肠癌患者预后的关系
本研究90例结直肠癌患者均未失访，结直肠癌组织Rictor蛋白低表达患者的总体生存率高于Rictor蛋白高表达患者，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 2。
2.4 结直肠癌患者预后的单因素、多因素Cox回归分析
将患者是否死亡作为因变量，将性别(男、女)、年龄(< 60岁、≥60岁)、肿瘤部位(右侧结肠、左侧结肠、直肠)、Rictor蛋白(低表达、高表达)、肿瘤最大直径(< 3 cm、≥3 cm)、浸润深度(T1~T2期、T3~T4期)、TNM分期(Ⅰ~Ⅱ期、Ⅲ期)、分化程度(高分化、低中分化)和淋巴结转移(有、无)作为自变量，进行单因素、多因素Cox回归分析。分析结果显示, Rictor蛋白高表达、TNM分期Ⅲ期是结直肠癌患者死亡的独立危险因素(P < 0.05), 见表 2。
表 2 结直肠癌患者预后的单因素、多因素Cox回归分析因素 单因素分析 多因素分析 HR 95%CI P HR 95%CI P Rictor蛋白 2.491 1.193~5.201 0.015 2.401 1.103~5.230 0.026 性别 0.894 0.491~1.635 0.718 — — — 年龄 1.174 0.626~2.202 0.618 — — — 肿瘤最大直径 2.766 1.512~5.061 0.001 0.888 0.323~2.441 0.818 肿瘤部位 0.962 0.751~1.234 0.761 — — — TNM分期 2.037 1.194~3.473 0.009 2.319 1.268~4.242 0.006 淋巴结转移 3.003 1.541~5.857 0.001 1.052 0.355~3.120 0.927 分化程度 2.001 1.426~2.811 0.001 1.939 0.839~4.478 0.121 浸润深度 2.189 1.014~4.727 0.046 1.072 0.470~2.448 0.868 3. 讨论
结直肠癌是一种异质性肿瘤，其机制目前尚未阐明。基因组学研究[5]发现，结直肠癌组织中众多基因呈差异性表达。尽管免疫靶向治疗等治疗手段可大大改善结直肠癌患者的预后，提升患者的生活质量，但目前临床尚未发现有效的分子靶点。大量研究[6-8]发现，肿瘤浸润深度、TNM分期、分化程度和淋巴结转移等临床病理特征与结直肠癌预后有关。因此，寻找与临床病理特征及预后有关的分子标志物对于结直肠癌的早期诊断和预后评估具有重要意义。
Rictor蛋白属于mTORC2的成员，在肿瘤增殖、迁移、侵袭和上皮间质转化(EMT)等过程中发挥着重要作用[9-11]。研究[12]发现, Rictor蛋白在子宫内膜癌组织中高表达，是患者预后的独立危险因素。此外, Rictor蛋白在多种消化道肿瘤组织中高表达，且与患者的预后有关[13-15]。本研究采用免疫组织化学方法检测结直肠癌组织中Rictor蛋白表达情况，发现Rictor蛋白在结直肠癌组织中高表达，与相关研究[16]结论基本一致。黄仕思等[17]研究发现，沉默Rictor表达可抑制肝癌细胞的恶性生物学行为及EMT过程。由此推测, Rictor可能通过促进EMT而增加肿瘤细胞的恶性生物学行为。
临床病理特征是反映肿瘤进展和预测肿瘤患者预后的可靠指标。本研究分析Rictor蛋白与结直肠癌患者临床病理特征的关系后发现, Rictor蛋白阳性表达率与肿瘤最大直径、浸润深度、TNM分期、分化程度和淋巴结转移有关，提示Rictor蛋白与结直肠癌恶性生物学行为有关。本研究结果显示, Rictor蛋白高表达患者的总体生存率低于Rictor蛋白低表达患者，且Rictor蛋白高表达是结直肠癌患者死亡的独立危险因素。由此提示, Rictor蛋白高表达可能与结直肠癌患者的低生存率有关，推测Rictor蛋白通过调控肿瘤细胞EMT促进细胞侵袭、转移等恶性生物学过程，进而影响患者的预后[18]。但Rictor蛋白对结直肠癌的影响有待细胞功能实验和动物实验证实，且其具体作用机制也有待探索。
综上所述, Rictor蛋白在结直肠癌组织中高表达，且Rictor蛋白表达情况与结直肠癌患者临床病理特征和预后有关，但Rictor蛋白通过何种通路发挥作用尚需进一步开展体内外实验加以明确。
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表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]
组别 n 年龄/岁 性别 体质量指数/(kg/m2) 吸烟史 饮酒史 脑血管病家族史 高血压病史 糖尿病史 男 女 轻度组 65 49.6±12.9 34(52.3) 31(47.7) 24.6±2.5 36(55.4) 29(44.6) 27(41.5) 38(58.5) 32(49.2) 重度组 55 53.1±11.8 36(65.5) 19(34.5) 25.3±2.9 24(43.6) 32(58.2) 32(58.2) 37(67.3) 31(56.4) 
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表 2 轻度组与重度组患者临床指标水平比较(x±s)
指标 轻度组(n=65) 重度组(n=55) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 CitH3/(ng/mL) 3.8±1.0 2.8±0.6 4.5±1.1* 3.2±0.9* dsDNA/(ng/mL) 67.6±10.7 53.1±11.2 74.2±14.1* 61.9±13.6* NT-proBNP/(μg/L) 429.3±25.4 388.7±27.3 448.6±32.5* 405.6±31.2* PLT/(×106/mL) 22.6±4.7 23.1±4.2 21.2±4.1 21.9±3.5 PT/s 10.5±2.4 11.5±2.6 9.9±2.1 10.8±2.2 INR 0.6±0.3 0.8±0.4 0.5±0.3 0.7±0.2 NLR 3.4±0.5 2.9±0.5 3.7±0.9 3.1±0.6 PLR 136.2±27.5 119.8±18.7 144.7±30.8 126.1±22.2 MHR 0.5±0.2 0.4±0.1 0.6±0.2* 0.5±0.2* MESSS评分/分 18.9±3.5 16.5±3.9 21.1±4.3* 18.6±4.6* CitH3: 瓜氨酸组蛋白3; dsDNA: 双链DNA; NT-proBNP: N末端B型利钠肽原; PLT: 血小板; PT: 凝血酶原时间;
INR: 国际标准化比值; NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; PLR: 血小板与淋巴细胞比值; MHR: 单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值;
MESSS: 改良爱丁堡-斯堪的纳维亚卒中量表。与轻度组比较, *P<0.05。
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表 3 ACI患者临床指标与NIHSS评分的相关性分析
指标 NIHSS评分 r P 血浆CitH3 0.814 0.026 血浆dsDNA 0.775 0.031 血浆NT-proBNP 0.725 0.036 MHR 0.591 0.062 MESSS评分 0.602 0.060
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表 4 不同预后ACI患者临床指标水平比较(x±s)
指标 良好预后组(n=98) 不良预后组(n=22) t P CitH3/(ng/mL) 3.8±0.8 4.6±1.1 3.753 < 0.001 dsDNA/(ng/mL) 66.9±7.1 70.5±6.4 2.186 0.031 NT-proBNP/(μg/L) 432.6±48.8 465.4±65.3 2.667 0.009 PLT/(×106/mL) 20.8±3.6 19.5±2.7 1.594 0.114 PT/s 9.4±2.3 10.2±2.9 1.403 0.163 INR 0.8±0.4 0.7±0.3 1.104 0.272 NLR 3.5±0.7 3.7±0.5 1.381 0.170 PLR 141.1±27.8 152.5±31.3 1.698 0.092 MHR 0.5±0.2 0.6±0.2 1.909 0.059 MESSS评分/分 19.5±6.8 22.1±7.3 1.599 0.112
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表 5 ACI患者不良预后危险因素的Logistic回归分析
因素 β S. E. Wald OR P 95%CI 血浆CitH3 1.069 0.462 5.356 2.913 0.029 2.462~3.423 血浆dsDNA 1.060 0.498 4.532 2.887 0.036 2.295~3.512 血浆NT-proBNP 0.709 0.422 2.819 2.031 0.062 1.214~2.925 PLT 0.886 0.512 2.996 2.426 0.058 1.589~3.261 PT 0.765 0.567 1.820 2.129 0.084 1.256~2.957 INR 0.758 0.435 3.040 2.135 0.055 1.867~2.460 NLR 0.569 0.385 2.216 1.766 0.078 1.027~2.731 PLR 0.218 0.177 1.521 1.244 0.088 0.896~1.504 MHR 0.439 0.283 2.405 1.551 0.071 0.927~2.038 MESSS评分 0.704 0.408 2.974 2.031 0.059 1.725~2.386
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