链霉蛋白酶联合四联方案在根除幽门螺杆菌失败补救治疗中的应用效果

董浩; 丁晓蕊; 岳艳秋

doi:10.7619/jcmp.20231978

链霉蛋白酶联合四联方案在根除幽门螺杆菌失败补救治疗中的应用效果

山东省滨州市人民医院消化内科, 山东滨州, 256610

基金项目:

山东省医药卫生科技发展计划项目资助项目 2019WS001

详细信息

通讯作者:
丁晓蕊, E-mail: 274113853@qq.com

中图分类号: R322.4;R37;R453
计量
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出版历程
- 收稿日期: 2023-06-19
- 修回日期: 2023-07-23
- 网络出版日期: 2024-01-22
- 刊出日期: 2024-01-14

Application effect of protease combined with quadruple therapy in the remedial treatment of Helicobacter pylori eradication failure

Department of Gastroenterology, Binzhou People's Hospital of Shandong Province, Binzhou, Shandong, 256610

摘要

摘要:
目的
观察链霉蛋白酶联合四联方案在根除幽门螺杆菌(Hp)失败补救治疗中的应用效果。
方法
选取Hp感染初始治疗失败的100例患者为研究对象。100例患者分为对照组(50例)和观察组(50例), 2组接受为期14 d的治疗。对照组给予艾司奥美拉唑肠溶片、阿莫西林胶囊、呋喃唑酮片、胶体果胶铋胶囊。观察组在对照组基础上给予链霉蛋白酶颗粒及碳酸氢钠散。计算意向治疗(ITT)分析和符合方案(PP)分析时Hp的根除率。记录2组治疗前后的症状及药物不良反应情况。
结果
对照组中18例成功根除, ITT分析根除率为36%, PP分析根除率为36%。观察组中, 37例患者的¹⁴C呼气试验结果呈阴性, ITT分析的根除率为74%, TT分析根除率为74%。2组根除率比较, 差异有统计学意义(P < 0.05)。2组依从性比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组根除前后腹痛症状改善情况比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。2组药品的不良反应情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
结论
链霉蛋白酶联合四联疗法的补救治疗方案可提高初次根除失败的Hp感染患者的根除率。
- 链霉蛋白酶 /
- 幽门螺杆菌 /
- 四联疗法 /
- 消化系统 /
- 根除率
Abstract:
Objective
To observe the application effect of protease combined with quadruple therapy in the remedial treatment of Helicobacter pylori (Hp) eradication failure.
Methods
A total of 100 patients with Hp infection who failed in initial treatment were selected as the study objects, and were divided into control group (50 cases) and observation group (50 cases), and two groups received a course of treatment for 14 days. The control group was given esomeprazole enteric-coated tablets, amoxicillin capsules, furazolidone tablets and colloidal bismuth pectin capsules. The observation group was given streptomycin granule and sodium bicarbonate powder on the basis of the control group. Hp eradication rates were calculated for intention to treat (ITT) analysis and per protocol (PP) analysis. The symptoms and adverse drug reactions before and after treatment were recorded in two groups.
Results
In the control group, 18 cases were successfully eradicated, the eradication rate by ITT analysis was 36%, and the eradication rate by PP analysis was 36%. In the observation group, 37 patients had negative ¹⁴C breath test results, with an eradication rate of 74% by ITT analysis and 74% by TT analysis. There was statistical significance in the eradication rate between the two groups (P < 0.05). There was no significant difference in compliance between the two groups (P>0.05). The improvement of abdominal pain symptoms before and after eradication was statistically significant between the two groups (P < 0.05). There was no significant difference in adverse reactions between the two groups (P>0.05).
Conclusion
The remedial treatment regimen of streptomycin combined with quadruple therapy can improve the eradication rate of Hp infection patients whose initial eradication failed.
- pronase /
- Helicobacter pylori /
- quadruple therapy /
- digestive system /
- eradication rate

HTML全文

幽门螺杆菌(Hp)感染目前被认为是消化性溃疡、萎缩性胃炎和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的主要病因^[1]。在1994年, Hp被国际癌症研究机构所列为Ⅰ类致癌物，并明确指出其为胃癌的危险因素^[2]。链霉蛋白酶是一种常用于内镜的早癌筛查的药物。研究^[3-4]指出，链霉蛋白酶根除Hp的机制可能为: 链霉蛋白酶可减少阿莫西林、甲硝唑在胃内弥散的距离; 破坏黏蛋白与抗菌药物相结合，从而使药物可以到达Hp所定植的位置; 增加一些Hp感染组织的药物浓度，药物可继续停留，这也破坏了Hp赖以生存的环境，使得其可以完全暴露; 祛除胃黏液层，可促进胃酸和胃蛋白酶原的重新布局、增加在胃内黏液层的药物浓度。研究^[5-8]表明，联合链霉蛋白酶的方案在根除Hp中具有显著作用，可提高一线方案的根除率，但缺乏含铋剂方案、初次根除失败后再次根除的临床研究证据。本研究评估应用链霉蛋白酶治疗初次根除失败的Hp感染患者的治疗方案对Hp根除率的影响，并观察链霉蛋白酶联合含铋剂方案对初次治疗失败的Hp感染患者的补救治疗疗效，为提高Hp根除率提供新思路。

1. 资料与方法

1.1 一般资料

选取山东省滨州市人民医院Hp感染初次治疗失败的100例患者为研究对象。患者首次治疗方案为艾司奥美拉唑联合阿莫西林、克拉霉素及铋剂，复查¹⁴ C呼气试验结果呈阳性，根据《第五次幽门螺杆菌感染治疗共识报告(2017)》指南要求需要再次根除Hp, 治疗间隔期至少3个月。根据随机数字表将患者分为对照组(50例)与观察组(50例), 2组接受为期14 d的治疗。对照组女27例，男23例，平均年龄(45.50±9.98)岁；体质量指数为26.43 kg/m²。观察组女25例，男25例，平均年龄(45.10±8.77)岁；体质量指数为25.54 kg/m²。2组均没有患者失访。2组性别、年龄、疾病、饮酒史、吸烟史、体质量指数等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。该方案经过滨州市人民医院伦理委员会审批。所有患者签署治疗知情同意书。

表 1 2组患者的一般临床资料(x±s)[n(%)]

临床资料	分类	对照组(n=50)	观察组(n=50)
性别	男	23(46.00)	25(50.00)
	女	27(54.00)	25(50.00)
年龄/岁		45.50±9.98	45.10±8.77
疾病	萎缩性胃炎	19(38.00)	22(44.00)
	慢性胃炎伴消化不良	10(20.00)	12(24.00)
	胃息肉	7(14.00)	7(14.00)
	其他	14(28.00)	9(18.00)
吸烟史		11(22.00)	9(18.00)
饮酒史		10(20.00)	8(16.00)

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1.2 方法

对照组给予艾司奥美拉唑肠溶片20 mg, 2次/d, 阿莫西林胶囊1.0 g, 2次/d, 呋喃唑酮片100.0 mg, 2次/d, 胶体果胶铋胶囊200.0 mg, 3次/d。观察组在四联方案的基础上，餐前给予20 000单位的链霉蛋白酶颗粒及碳酸氢钠1.0 g(药品自附带), 2次/d。在入组期间受试者应保持清淡饮食，避免进食辛辣刺激食物，尽量避免服用其他药物以免影响疗效观察，若服用则单独记录。避免与他人共用餐具。药物需停止服用至少6周以上，质子泵抑制剂停止服用2周后行¹⁴C呼气试验，以评估是否根除Hp。

1.3 观察指标

① Hp根除: 如果¹⁴C呼气试验结果为阴性，则认为根除成功。反之，阳性即被认为根除失败。计算意向治疗(ITT)分析和符合方案(PP)分析时Hp的根除率。②胃镜、病理学检查(非必须): 按照京都胃炎共识内镜下主要表现为出血、萎缩、糜烂、胆汁反流。无镜下表现为0分，从轻到重分别为1~3分; 病理诊断主要包括炎症反应、炎症活动、黏膜萎缩程度、肠上皮化生，分别为0~3分。③根除前后症状: 治疗前后的腹痛、腹胀、反酸、烧心、便秘、嗳气、恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等腹部症状变化。根据服药前后的症状轻重程度进行评分，分别为0~7分[胃肠症状评分量表(GSRS)评分表]。④不良反应: 记录腹痛、腹胀、恶心、胃酸反流、腹泻、食欲不振，治疗期间便秘、柏油样便、皮疹等发生情况。⑤依从性: 依从性=实际服用的药片数/服用的药片数量×100%。

1.4 统计学分析

在ITT和PP分析中，统计分析所有患者的Hp根除率。采用SPSS 19.0软件进行统计分析。单向多组比较行单向方差分析，并通过t检验进行成对比较。计数资料以[n(%)]表示，并采用χ²检验。P < 0.05为差异具有统计学意义。

2. 结果

2.1 患者根除率及依从性指标观察

对照组成功根除了Hp感染的患者有18例, ITT分析根除率为36.00%, PP分析根除率为36.00%。观察组中, 37例¹⁴C呼气试验结果呈阴性，即为成功根除, Hp的ITT分析根除率为74.00%, TT分析根除率为74.00%。2组根除率比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。2组依从性比较，差异无统计学意义(P>0.05), 均已超过85%。2组¹⁴C呼气试验检测值(DPM)均降低，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。

表 2 2组患者根除率及依从性指标观察

指标		对照组(n=50)	观察组(n=50)
ITT分析/%		36.00	74.00^*
PP分析/%		36.00	74.00^*
服药依从性/%		96.35	90.25
DPM	根除前	326	404
	根除后	158	155
DPM: ¹⁴C呼气试验检验测值。与对照组比较, *P < 0.05。

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2.2 2组临床症状及不良反应评估

腹痛根除前，对照组的平均评分是2.52分，根除后平均评分为1.06分; 观察组平均评分为2.67分，根除后平均评分为1.04分。2组根除前后腹痛症状改善情况比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。2组腹胀、反酸、便秘等症状比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。

表 3 2组临床症状评估及不良反应评估分

临床症状	时点	对照组(n=50)	观察组(n=50)	P
腹痛	根除前	2.52	2.67	< 0.05
	根除后	1.06	1.04
反酸	根除前	1.75	1.97	>0.05
	根除后	0.91	0.94
烧心	根除前	0.50	0.68	>0.05
	根除后	0.19	0.22
腹胀	根除前	1.34	1.47	>0.05
	根除后	0.89	0.81
便秘	根除前	2.95	2.89	>0.05
	根除后	1.79	1.84

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2组药品的不良反应情况比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 4。对照组与观察组各有10例根除成功患者同意复查胃镜，根除后内镜及病理下积分虽然降低，但差异无统计学意义(P>0.05), 见表 5。

表 4 2组不良反应评估[n(%)]

不良反应	对照组(n=50)	观察组(n=50)
腹痛	3(6.00)	2(4.00)
反酸	1(2.00)	3(6.00)
烧心	0	0
腹胀	5(10.00)	7(14.0)
恶心	1(2.00)	1(2.00)
便秘	3(6.00)	2(4.00)
皮疹	0	0

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表 5 2组内镜及病理学评分分

评分	时点	对照组	观察组
内镜评分	根除前	5.7	4.8
	根除后	3.1	3.3
病理学评分	根除前	4.7	4.2
	根除后	2.5	2.6

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3. 讨论

Hp感染常引起消化系统疾病，例如消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌，也可引起胃外器官疾病^[9]。根除Hp治疗可降低胃癌的发生风险，对于高危人群，尤其是还未患有进展性胃病(例如慢性萎缩性胃炎、肠化生、不典型增生)的人群进行Hp根除治疗是十分必要的。二线补救方案中，研究^[10]表明，在中国应用呋喃唑酮的耐药率极低。研究^[11-13]发现，呋喃唑酮治疗根除率可超过85%。因此，本研究选择阿莫西林联合呋喃唑酮作为根除方案药物。

链霉蛋白酶是有助于改善内镜下的视野观察效果，从而提高早期胃癌的检出率。实验^[3]表明，在大鼠胃腔内应用链霉蛋白酶后可以增加阿莫西林和甲硝唑在胃黏膜和血液中的浓度。黏液黏度降低，破坏黏蛋白与抗菌药物相结合，从而使药物可以到达Hp所定植的位置。本课题组前期通过链霉蛋白酶对体外Hp感染组织进行研究^[14], 链霉蛋白酶在降低胃黏液层、减少Hp数量方面具有独特优势。黏蛋白具有胃内防御屏障系统的保护作用。Hp感染可以下调黏蛋白MUC5AC的表达和抑制黏膜组织中黏蛋白MUC1的表达。本课题组利用免疫组化对体外组织黏蛋白测定证实^[15], 链霉蛋白酶可以降低Hp感染患者黏蛋白MUC1和黏蛋白MUC5AC的水平，从而使黏液层变薄; 还可以破坏Hp赖以生存的胃黏液凝胶层，使其充分暴露，细菌完全暴露的数目越多，其根除率才能越高; 此外，应用链霉蛋白酶组的MUC1/MUC5AC和MUC1/MUC1+ MUC5AC升高，由于黏蛋白MUC1具有抗Hp的作用，间接反映出经过链霉蛋白酶处理过的黏液抗Hp的能力可能会提高。这些结果为应用链霉蛋白酶根除提供理论依据。

研究^[5-8]结果表明，链霉蛋白酶能提高Hp的根除率。本研究严格按照《全国幽门螺杆菌共识报告》的根除标准，入组患者共100例, 2组疾病史、饮酒史、吸烟史、BMI等一般情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组(n=50)有18例成功根除, ITT分析和PP分析根除率均为36%。在观察组中, 50例患者中37例¹⁴C呼气试验结果呈阴性, Hp的ITT分析和PP分析根除率均为74%, 2组根除率比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 这与既往研究结果相似。2组患者服药依从性无显著差异，均已超过85%。2组主要不良反应是腹痛、腹胀和便秘等，其中对照组腹痛根除前后得分分别是2.52、1.06分，观察组患者根除前后评分为2.67、1.04分。2组根除前后腹痛症状改善情况比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 其原因可能与根除Hp成功后胃内炎症改善、细菌刺激减少有关，此外可能与胃酸减轻刺激胃黏膜相关。2组药品不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，与二线补救方案相比，链霉蛋白酶联合四联疗法的治疗方案提高了初次根除Hp失败补救治疗的根除率。链霉蛋白酶联合四联疗法依从性较高，可减轻服药前消化系统的症状，且不良反应少。

表 1 2组患者的一般临床资料(x±s)[n(%)]

临床资料	分类	对照组(n=50)	观察组(n=50)
性别	男	23(46.00)	25(50.00)
	女	27(54.00)	25(50.00)
年龄/岁		45.50±9.98	45.10±8.77
疾病	萎缩性胃炎	19(38.00)	22(44.00)
	慢性胃炎伴消化不良	10(20.00)	12(24.00)
	胃息肉	7(14.00)	7(14.00)
	其他	14(28.00)	9(18.00)
吸烟史		11(22.00)	9(18.00)
饮酒史		10(20.00)	8(16.00)

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表 2 2组患者根除率及依从性指标观察

指标		对照组(n=50)	观察组(n=50)
ITT分析/%		36.00	74.00^*
PP分析/%		36.00	74.00^*
服药依从性/%		96.35	90.25
DPM	根除前	326	404
	根除后	158	155
DPM: ¹⁴C呼气试验检验测值。与对照组比较, *P < 0.05。

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表 3 2组临床症状评估及不良反应评估分

临床症状	时点	对照组(n=50)	观察组(n=50)	P
腹痛	根除前	2.52	2.67	< 0.05
	根除后	1.06	1.04
反酸	根除前	1.75	1.97	>0.05
	根除后	0.91	0.94
烧心	根除前	0.50	0.68	>0.05
	根除后	0.19	0.22
腹胀	根除前	1.34	1.47	>0.05
	根除后	0.89	0.81
便秘	根除前	2.95	2.89	>0.05
	根除后	1.79	1.84

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表 4 2组不良反应评估[n(%)]

不良反应	对照组(n=50)	观察组(n=50)
腹痛	3(6.00)	2(4.00)
反酸	1(2.00)	3(6.00)
烧心	0	0
腹胀	5(10.00)	7(14.0)
恶心	1(2.00)	1(2.00)
便秘	3(6.00)	2(4.00)
皮疹	0	0

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表 5 2组内镜及病理学评分分

评分	时点	对照组	观察组
内镜评分	根除前	5.7	4.8
	根除后	3.1	3.3
病理学评分	根除前	4.7	4.2
	根除后	2.5	2.6

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参考文献(15)

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1. 资料与方法
1.1 一般资料
1.2 方法
1.3 观察指标
1.4 统计学分析
2. 结果
2.1 患者根除率及依从性指标观察
2.2 2组临床症状及不良反应评估
3. 讨论

链霉蛋白酶联合四联方案在根除幽门螺杆菌失败补救治疗中的应用效果

通讯作者: 丁晓蕊, E-mail: 274113853@qq.com

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