Expression of programmed death receptor ligand 1 in B cells and B cell subsets of patients with type 1 diabetes mellitus
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摘要:目的
探讨1型糖尿病(T1DM)患者循环B细胞中程序性死亡受体配体1(PD-L1)的表达情况。
方法采集健康对照者(n=25)和T1DM患者(n=25)的外周血标本。流式细胞术检测B细胞及其表面PD-L1的表达。
结果T1DM患者B细胞亚群频率与健康对照者比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。与健康对照者相比, T1DM患者CD19+细胞、CD19+CD27+细胞和CD19+CD27+细胞上PD-L1的表达降低, 差异有统计学意义(P＜0.05)。健康对照者与T1DM患者的PD-L1在B10细胞、边缘区B细胞(MZB)和滤泡B细胞(FoB)上的表达比较，差异无统计学意义(P>0.05)。T1DM患者的PD-L1在过渡性T2-边缘区前体B细胞(T2-MZP)上的表达低于健康对照者，差异有统计学意义(P＜0.05)。
结论PD-L1在T1DM发病中可能起保护作用。PD-L1高表达的B细胞可能为自身免疫性糖尿病患者的治疗提供新策略。
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关键词:
- 1型糖尿病 /
- 程序性死亡受体配体1 /
- B细胞 /
- 流式细胞术
Abstract:ObjectiveTo investigate the expression of programmed death receptor ligand 1 (PD-L1) in circulating B cells of patients with type 1 diabetes mellitus (T1DM).
MethodsPeripheral blood samples were collected from healthy controls (n=25) and T1DM patients (n=25). The expression of PD-L1 on B cells and their surfaces was detected by flow cytometry.
ResultsThere was no significant difference in the frequency of B cell subsets between the T1DM patients and healthy controls (P>0.05). Compared with healthy controls, the expression of PD-L1 on CD19+ cells, CD19+CD27+ cells and CD19+CD27+ cells in the T1DM patients was significantly decreased (P < 0.05). There was no significant difference in the expression of PD-L1 in B10 cells, marginal zone B cells (MZB) and follicular B cells (FoB) between healthy controls and T1DM patients (P>0.05). The expression of PD-L1 on transitional 2-marginal zone precursor B cells (T2-MZP) cells in the T1DM patients was lower than that in the healthy controls (P < 0.05).
ConclusionThe PD-L1 may play a protective role in the pathogenesis of T1DM. B cells with high expression of PD-L1 may provide a new strategy for the treatment of patients with autoimmune diabetes.
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岛素依赖[1]。研究[2]表明, B细胞在自身免疫性糖尿病中发挥着不可替代的作用。B细胞消耗性抗体利妥昔单抗可延迟近期发病患者的T1DM进展。程序性死亡受体配体1(PD-L1)被认为是调节性B细胞的重要特征，其可通过与程序性死亡受体-1(PD-1)的直接相互作用调节免疫应答[3]。研究[4]表明, PD-L1阻断加速了非肥胖糖尿病(NOD)小鼠的糖尿病发病，提示PD-L1在T1DM中具有关键的保护作用。本课题组既往研究[5]发现，T1DM患者血清中的可溶性PD-L1水平降低。虽然B细胞的自身抗原递呈被认为可以启动自身免疫，但目前尚不清楚B细胞上的PD-L1是否参与了T1DM的发生。相关研究[6]表明，自身免疫性糖尿病患者循环中B细胞的频率发生了改变。本研究深入探讨这些B细胞，以期能更好地了解T1DM患者循环B细胞中PD-L1的表达。
1. 资料与方法
1.1 样本收集
本研究收集了2023年在苏州大学附属第二医院内分泌科就诊的患者血样。T1DM的诊断标准参照参考文献[7]。患者来自T1DM的各个阶段(T1DM组, n=25)。选取年龄、性别与T1DM患者相匹配的健康人群(健康对照组, n=25)。此外，健康人群自述健康，并经口服葡萄糖耐量试验(OGTT)证实无糖尿病，所有糖尿病自身抗体阴性，同时除外炎症、传染病、癌症或任何其他自身免疫性疾病。参与者知情并同意本研究。本研究已获得苏州大学附属第二医院伦理审查委员会批准。
1.2 临床指标收集
记录受试者的年龄、性别和病程等信息。检测肌酐(Cr)、尿素(BUN)、尿酸(UA)、白蛋白/肌酐(ACR)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹c肽(FCP)。采用放射配体法检测胰岛自身抗体[谷氨酸脱羧酶自身抗体(GADA)、胰岛素瘤相关抗原2自身抗体(IA-2A)、锌转运蛋白8自身抗体(ZnT8A)]。
1.3 流式细胞术
通过静脉穿刺收集受试者4 mL外周血样本，采集的真空管中含有EDTA抗凝。在50 μL全血中加入异硫氰酸荧光素(FITC)、藻红蛋白(PE)、降钙素原(PCT)和藻蓝蛋白(APC)标记的抗人单抗，并以相应荧光标记的IgG1或IgG2作为同型对照。具体标色方案为: ① CD19-PE，PD-L1-FITC; ② CD19-PE，CD27-APC，PD-L1-FITC; ③ CD19-PE, CD5-APC, CD1d-PCT，PD-L1-FITC; ④ CD19-PE，CD21-APC, CD23-PCT, PD-L1-FITC。在室温避光孵育30 min后，用Beckman Coulter OptiLyse C裂解液进行红细胞溶解和细胞固定。磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤2次后，取细胞悬液(500 μL/次)，用COULTER Epics XL流式细胞仪(Beckman COULTER)检测。
1.4 统计学分析
流式细胞仪数据采用FlowJo软件进行分析。使用IBM SPSS 22.0和GraphPad Prism 6.0软件进行统计学分析。所有符合正态分布定量数据均以(x±s)表示。PD-L1在T1DM组和健康对照组之间的差异表达采用双侧t检验进行统计学分析。其他连续变量比较采用Mann-Whitney U检验。采用Pearson相关分析或Spearman非参数相关分析探讨PD-L1水平与其他指标的相关性。双侧P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组B细胞和B细胞亚群表达
采用流式细胞术检测外周血CD19+细胞(B细胞)。T1DM组和健康对照组的B细胞频数比较，差异无统计学意义(P=0.08)。流式细胞术在外周血样本中识别出6个主要的CD19+ B细胞亚群: 幼稚B细胞(CD19+CD27+)、记忆B细胞(CD19+CD27+)、B10 (CD19+CD5+CD1d+)、边缘区B细胞(MZB)(CD19+CD23-CD21+)、滤泡B细胞(FoB)(CD19+CD23+CD21-)和过渡性T2-边缘区前体B细胞(T2-MZP)(CD19+CD23+CD21+)。T1DM组和健康对照组的B细胞亚群频率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。在T1DM患者中，B细胞亚群的频率无系统性差异。见图 1。
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图 1 T1DM和健康对照组受试者的B细胞和B细胞亚群表达A: B细胞; B: 记忆B细胞; C: 幼稚B细胞; D: B10细胞; E: MZB细胞; F: FoB细胞; G: T2-MZP细胞。2.2 B细胞亚群上PD-L1的表达
与健康对照组的(14.06±5.72)相比, T1DM组CD19+细胞上PD-L1的表达频率为(6.51±3.92), 差异有统计学意义(P＜0.05)。T1DM组患者CD19+CD27+细胞上PD-L1表达为(13.43±10.45), CD19+CD27-细胞上PD-L1表达为(11.17±7.69); 健康对照组CD19+CD27+细胞上PD-L1表达为(23.57±9.81), CD19+CD27-细胞上PD-L1表达为(15.59±6.14)。T1DM组CD19+CD27+细胞、CD19+CD27-细胞上PD-L1的表达频率低于健康对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见图 2、图 3。2组PD-L1在B10[T1DM组为(18.15±8.48), 健康对照组为(23.44±17.75), P=0.19]、MZB[T1DM组为(19.71±12.89), 健康对照组为(21.22±8.04), P=0.62]和FoB[T1DM组为(41.50±24.15), 健康对照组为(41.77±23.08), P=0.97]细胞上的频率比较，差异无统计学意义。T1DM组PD-L1在T2-MZP细胞中表达频率(35.48±18.17)低于健康对照组(44.92±14.62), 差异有统计学意义(P=0.048 6), 见图 4、图 5。
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图 2 CD19+细胞表面PD-L1表达的流式细胞分析A: CD19+ B细胞的门控策略; B: CD19+细胞中PD-L1表达的门控策略; C: T1DM组与健康对照组CD19+ B细胞上PD-L1的表达比较。每个点代表个体PD-L1的百分比，水平线表示平均值。![]()
图 3 CD19+CD27+和CD19+CD27-细胞表面PD-L1表达的流式细胞术分析A: CD19+CD27+和CD19+CD27-细胞中PD-L1表达的门控策略; B: T1DM组与健康对照组CD19+ CD27+细胞上PD-L1的表达比较; C: T1DM组与健康对照组PD-L1在CD19+ CD27-细胞上的表达比较。![]()
图 4 CD19+CD5+CD1D+细胞表面PD-L1表达的流式细胞术分析A: CD19+CD5+CD1D+细胞中PD-L1表达的门控策略; B: T1DM组与健康对照组CD19+CD5+CD1D+细胞上PD-L1的表达比较。每个点代表个体PD-L1的比例。水平线表示平均值。![]()
图 5 MZB、FoB和T2-MZP B细胞上PD-L1表达的流式细胞分析A: FoB、T2-MZP和MZB细胞中PD-L1的门控策略; B、C、D: T1DM组与健康对照组FoB、T2-MZP和MZB细胞上PD-L1的表达比较。每个点代表个体的PD-L1比例，水平线表示平均值。2.3 临床特征与B细胞亚群PD-L1的相关性
T1DM患者的临床特征见表 1。MZB细胞表面PD-L1表达与BUN呈正相关(P＜0.01); FoB细胞表面PD-L1表达与LDL水平呈负相关(P=0.016), 与HDL水平无相关性(P=0.268), 见表 2。
表 1 T1DM患者临床特征(n=25)(x±s)[M(IQR)]临床特征 数值 女性例数 12 胰岛自身抗体阳性例数 18 病程*/年 4.00(6.00) 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.54±0.68 低密度脂蛋白/(mmol/L) 2.61±1.01 胆固醇/(mmol/L) 4.42±1.43 甘油三酯*/(mmol/L) 0.77(0.57) 丙氨酸氨基转移酶/(U/L) 18.28±15.03 天冬氨酸转移酶/(U/L) 17.84±8.15 肌酐/(μmol/L) 56.04±14.19 尿素/(mmol/L) 4.88±1.53 尿酸/(μmol/L) 254.00±97.49 空腹血糖/(mmol/L) 9.80±4.85 空腹c肽*/(ng/mL) 0.08(0.34) 糖化血红蛋白/% 8.28±2.59 尿微量白蛋白肌酐比*/(mg/g) 11.45(12.50) *数据以中位数(四分位数间距)表示。 表 2 B细胞亚群PD-L1水平与临床特征之间的相关性指标 CD19+CD27+ CD19+CD27- B10 MZB FoB T2-MZP 女性 0.061 0.178 0.308 -0.233 -0.033 -0.044 胰岛自身抗体 0.259 0.080 0.178 0.074 0.321 0.012 病程 -0.114 0.196 -0.080 0.078 -0.138 -0.12 高密度脂蛋白 -0.31 0.024 0.287 0.101 -0.23 0.033 4 低密度脂蛋白 -0.062 -0.007 -0.133 -0.124 -0.477 -0.384 胆固醇 -0.042 -0.047 0.021 -0.075 -0.316 -0.163 甘油三酯 -0.011 0.115 0.022 -0.192 -0.325 -0.227 丙氨酸氨基转移酶 -0.017 0.128 0.095 -0.138 -0.296 -0.311 天冬氨酸转移酶 -0.067 0.156 0.11 -0.211 -0.333 -0.317 肌酐 0.097 0.022 -0.17 0.339 0.145 0.019 尿素 0.166 0.129 -0.108 0.619 0.138 0.199 尿酸 0.161 -0.089 -0.045 0.122 0.055 -0.125 空腹血糖 -0.017 -0.068 0.225 -0.188 0.273 0.048 空腹c肽 -0.041 -0.214 -0.212 0.320 0.330 0.214 糖化血红蛋白 -0.093 -0.130 -0.326 -0.259 0.104 -0.149 尿微量白蛋白肌酐比 -0.219 -0.335 0.109 -0.218 -0.120 -0.229 MZB: 边缘区B细胞; FoB: 滤泡B细胞; T2-MZP: 过渡性T2-边缘区前体B细胞。 3. 讨论
B细胞通过体液免疫直接发挥作用，并作为关键抗原提呈细胞在T细胞介导的自身免疫性糖尿病的启动过程中发挥作用[8]。研究[9]发现, T1DM患者的胰岛功能和血糖水平与B细胞亚群相关。自身免疫性糖尿病与抗PD-1/PD-L1抗体治疗有关，研究[10-11]表明T1DM患者CD4+ T细胞中PD-1的表达显著降低，表明PD-1/PD-L1通路在T1DM中对破坏β细胞起关键作用。本研究旨在探讨T1DM患者外周血中不同B细胞亚群上PD-L1的表达情况。本研究的主要发现为T1DM患者外周血B细胞，尤其是T2-MZP B细胞和记忆B细胞上PD-L1的表达水平降低。
B细胞在T1DM发生发展中的重要性已经在NOD小鼠中得到证实，缺乏B细胞的NOD小鼠不会发生T1DM[12]。同样，通过抗CD20单克隆抗体选择性消耗B细胞，可防止糖尿病的发生[2]。提示B细胞在T1DM的发生发展中有重要作用。B细胞亚群在免疫调节方面也发挥了重要作用，调节性B细胞通过白细胞介素-10 (IL-10)依赖的方式调节T细胞应答，在炎症、感染和自身免疫性疾病中发挥调节功能[13]。MZB细胞和FoB细胞作为重要的抗原递呈细胞，尤其是抗原特异性抗原递呈细胞，能够有效激活并促进CD4+ T细胞增殖[14]。自身抗原通过Toll样受体(TLR)激活B细胞，通过FasL诱导致病性T细胞凋亡，并通过分泌TGF-β抑制抗原递呈细胞的功能来破坏免疫耐受。本研究发现, CD19+ B细胞频率在T1DM组和健康对照组中无显著差异，这与既往研究结果相一致。本研究中, B细胞亚群频率在T1DM组和健康对照组中无显著差异。有研究[9]表明，与健康对照组和2型糖尿病(T2DM)患者相比, T1DM或LADA患者MZB细胞百分比增加，FoB细胞百分比降低。研究人群数量不足可能是导致这种差异的原因。
本研究还关注了B细胞上PD-L1的表达。PD-1/PD-L1在T细胞上的研究较多，在B细胞上的研究较少，但已知PD-1及其配体PD-L1可参与调节B细胞功能[15]。一项研究[16]表明, Treg上PD-1上调需要B细胞上PD-L1的表达，即B细胞通过PD-L1向Treg提供激活信号，从而抑制免疫应答。同时, B细胞可通过上调PD-L1的表达，抑制自身免疫病中的炎症反应，高表达PD-L1的B细胞通过减弱T细胞的活化和抗体的产生[17]而显著抑制体液反应。相反，缺乏PD-L1可能向T细胞提供抑制信号，导致免疫应答的激活。本研究发现, T1DM患者CD19+ B细胞上PD-L1的表达低于健康对照组，提示PD-L1的表达减低，导致对免疫应答的抑制减弱，进而导致了T1DM的发生。除总B细胞(CD19+)外，本研究还评估了B细胞亚群上PD-L1的表达。研究发现，与健康对照组相比，初始B细胞上的PD-L1表达无差异，但记忆性B细胞上的PD-L1表达较低。已有研究[18]表明，记忆性B细胞比初始B细胞反应更快、更剧烈。首先，记忆性B细胞比初始B细胞被更早招募进入分裂，经历更多的分裂轮数；其次，记忆B细胞具有更多细胞表面受体，如CD21、CD27和TACI, 这使得记忆B细胞能够更快、更迅速地对共刺激信号做出反应[19-20]; 再次，记忆性B细胞表达高水平的CD80和CD86, 这有助于向辅助性T细胞寻求帮助。因此提出以下假设: 由于PD-L1的表达水平减低，使记忆B细胞在T1DM的发病机制中发挥了更强的作用。
研究[21]表明，产生IL-10的B细胞(Breg)在T1DM的启动中发挥着不可或缺的作用。相关研究[22-23]在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，发现分泌IL-10的B细胞表型为CD21+ CD23+。Breg细胞可以通过增加PD-L1的表达来抑制自身免疫病中的炎症反应[17]。因此, Breg细胞上PD-L1表达的降低可能促进自身免疫性糖尿病的炎症反应。本研究纳入的B细胞亚群中，只有T2-MZP上的PD-L1表达降低。这表明抑制T1DM中炎症的Breg可能是T2-MZP。探究B细胞亚群PD-L1水平与临床特征之间的相关性时，发现PD-L1在FoB细胞上的表达与LDL呈负相关，与既往研究[24]中血糖、血脂与免疫细胞相关的结果一致。
综上所述, T1DM患者B细胞表面PD-L1的表达频率较健康对照组低。PD-L1可能在T1DM的发病中起保护作用。PD-L1高表达的B细胞可能为自身免疫性糖尿病的治疗提供新的有效策略。但本研究存在一定局限，本研究未检测到IL-10和TGFb等炎性细胞因子，因此无法直接探讨PD-L1对B细胞功能的影响，还需进一步深入研究。
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图 1 T1DM和健康对照组受试者的B细胞和B细胞亚群表达
A: B细胞; B: 记忆B细胞; C: 幼稚B细胞; D: B10细胞; E: MZB细胞; F: FoB细胞; G: T2-MZP细胞。
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图 2 CD19+细胞表面PD-L1表达的流式细胞分析
A: CD19+ B细胞的门控策略; B: CD19+细胞中PD-L1表达的门控策略; C: T1DM组与健康对照组CD19+ B细胞上PD-L1的表达比较。每个点代表个体PD-L1的百分比，水平线表示平均值。
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图 3 CD19+CD27+和CD19+CD27-细胞表面PD-L1表达的流式细胞术分析
A: CD19+CD27+和CD19+CD27-细胞中PD-L1表达的门控策略; B: T1DM组与健康对照组CD19+ CD27+细胞上PD-L1的表达比较; C: T1DM组与健康对照组PD-L1在CD19+ CD27-细胞上的表达比较。
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图 4 CD19+CD5+CD1D+细胞表面PD-L1表达的流式细胞术分析
A: CD19+CD5+CD1D+细胞中PD-L1表达的门控策略; B: T1DM组与健康对照组CD19+CD5+CD1D+细胞上PD-L1的表达比较。每个点代表个体PD-L1的比例。水平线表示平均值。
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图 5 MZB、FoB和T2-MZP B细胞上PD-L1表达的流式细胞分析
A: FoB、T2-MZP和MZB细胞中PD-L1的门控策略; B、C、D: T1DM组与健康对照组FoB、T2-MZP和MZB细胞上PD-L1的表达比较。每个点代表个体的PD-L1比例，水平线表示平均值。
表 1 T1DM患者临床特征(n=25)(x±s)[M(IQR)]
临床特征 数值 女性例数 12 胰岛自身抗体阳性例数 18 病程*/年 4.00(6.00) 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.54±0.68 低密度脂蛋白/(mmol/L) 2.61±1.01 胆固醇/(mmol/L) 4.42±1.43 甘油三酯*/(mmol/L) 0.77(0.57) 丙氨酸氨基转移酶/(U/L) 18.28±15.03 天冬氨酸转移酶/(U/L) 17.84±8.15 肌酐/(μmol/L) 56.04±14.19 尿素/(mmol/L) 4.88±1.53 尿酸/(μmol/L) 254.00±97.49 空腹血糖/(mmol/L) 9.80±4.85 空腹c肽*/(ng/mL) 0.08(0.34) 糖化血红蛋白/% 8.28±2.59 尿微量白蛋白肌酐比*/(mg/g) 11.45(12.50) *数据以中位数(四分位数间距)表示。 
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表 2 B细胞亚群PD-L1水平与临床特征之间的相关性
指标 CD19+CD27+ CD19+CD27- B10 MZB FoB T2-MZP 女性 0.061 0.178 0.308 -0.233 -0.033 -0.044 胰岛自身抗体 0.259 0.080 0.178 0.074 0.321 0.012 病程 -0.114 0.196 -0.080 0.078 -0.138 -0.12 高密度脂蛋白 -0.31 0.024 0.287 0.101 -0.23 0.033 4 低密度脂蛋白 -0.062 -0.007 -0.133 -0.124 -0.477 -0.384 胆固醇 -0.042 -0.047 0.021 -0.075 -0.316 -0.163 甘油三酯 -0.011 0.115 0.022 -0.192 -0.325 -0.227 丙氨酸氨基转移酶 -0.017 0.128 0.095 -0.138 -0.296 -0.311 天冬氨酸转移酶 -0.067 0.156 0.11 -0.211 -0.333 -0.317 肌酐 0.097 0.022 -0.17 0.339 0.145 0.019 尿素 0.166 0.129 -0.108 0.619 0.138 0.199 尿酸 0.161 -0.089 -0.045 0.122 0.055 -0.125 空腹血糖 -0.017 -0.068 0.225 -0.188 0.273 0.048 空腹c肽 -0.041 -0.214 -0.212 0.320 0.330 0.214 糖化血红蛋白 -0.093 -0.130 -0.326 -0.259 0.104 -0.149 尿微量白蛋白肌酐比 -0.219 -0.335 0.109 -0.218 -0.120 -0.229 MZB: 边缘区B细胞; FoB: 滤泡B细胞; T2-MZP: 过渡性T2-边缘区前体B细胞。
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