Research progress of long non-coding RNA lung adenocarcinoma metastasis-associated transcript 1 in colorectal cancer
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摘要:
长链非编码RNA(lncRNA)是一种长度大于200个核苷酸，且不具备蛋白质编码能力的RNA，其在癌症的发生发展中起重要作用。lncRNAs涉及转录、转录后修饰、染色质修饰以及表观遗传学修饰等多种基因调控过程，其是细胞周期、细胞分化发育、细胞多能性等生物过程中最重要的参与者。肺腺癌转移相关转录本1(MALAT1)作为被广泛研究的lncRNAs之一，在结直肠癌中呈高表达。研究已表明, MALAT1及其单核苷酸多态性(SNPs)在结直肠癌的发生发展中起重要作用，可成为结直肠癌临床诊断、治疗与预后的靶标。本文就lncRNA MALAT1在结直肠癌中的相关研究现状进行综述。
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关键词:
- 长链非编码RNA /
- 肺腺癌转移相关转录本1 /
- 单核苷酸多态性 /
- 结直肠癌 /
- 治疗靶点
Abstract:Long non-coding RNA (lncRNA) is a kind of RNA with a length of more than 200 nucleotides, which does not have the ability to encode proteins, and plays an important role in the development of cancer. LncRNAs are involved in various gene regulatory processes such as transcription, post-transcriptional modification, chromatin modification and epigenetic modification, and are the most important participants in biological processes such as cell cycle, cell differentiation and development, and cell pluripotency. As one of the most widely studied lncRNAs, metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript-1 (MALAT1) is highly expressed in colorectal cancer. Studies have shown that MALAT1 and its single nucleotide polymorphisms (SNPs) play important roles in the occurrence and development of colorectal cancer, and can be used as targets for clinical diagnosis, treatment and prognosis of colorectal cancer. This article reviewed the current status of research on lncRNA MALAT1 in colorectal cancer.
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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与肥胖、2型糖尿病、高血脂及代谢综合征密切相关的慢性肝脏疾病[1], 疾病谱主要包括非酒精性单纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化，最终演变为肝硬化和肝细胞癌[2-3]。目前，NAFLD已成为严重的全球公共卫生问题[4]，而中国不仅是NAFLD患病率增长最快的国家，更是亚洲NAFLD患病率、发病率、病死率最高的国家[5]。NAFLD在增高心血管疾病病死率[6]的同时，也会给医疗系统造成沉重的经济负担和医疗资源浪费[7]。在NAFLD的相关研究中，其病理致病机制备受关注，但忽视了NAFLD患者的心理健康。研究[8-9]显示，焦虑、抑郁可以促进NAFLD的疾病进程，可能与肝脏炎症水平增高、胰岛素抵抗水平增高及肝脏脂质浸润增强有关，但是目前关于NAFLD患者焦虑、抑郁的研究较少，且未将主要照顾者因素纳入相关因素分析。本研究对NAFLD住院患者进行调查，了解该人群存在焦虑和抑郁的状况，并从患者及其主要照顾者2个方面分析其影响因素。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
采用便利抽样法选取2021年3—8月贵州省某三甲医院收治的NAFLD住院患者及主要照顾者各145例作为研究对象。纳入的主要照顾者是指在院期间主要承担照护任务，在院照护时间最长[10], 年龄≥18岁且不存在雇佣关系的亲属[11]。患者纳入标准: ①符合中华医学会分会《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》的诊断标准者[2]; ②沟通交流正常者。排除标准: ①患有其他全身性疾病或感染性疾病者; ②近6个月服用精神类药物者; ③近6个月遭受生活重大事件创伤者; ④拒绝参加本研究者。主要照顾者纳入标准: ① ≥18岁者[11]; ②在院照护时间最长者[10]; ③沟通交流无障碍者。排除标准: ①存在雇佣关系者; ②有精神疾病史者; ③拒绝参加本研究者。NAFLD住院患者的一般资料见表 1，主要照顾者的一般资料见表 2。
表 1 NAFLD住院患者一般资料情况一般资料 分类 n 构成比/% 性别 男 109 75.17 女 36 24.83 年龄 <35岁 28 19.31 35~50岁 67 46.21 >50岁 50 34.48 文化程度 小学 56 38.62 中学 60 41.38 大学 29 20.00 有无工作 有 42 28.97 无 103 71.03 婚姻状况 未婚 6 4.14 已婚 118 81.38 离婚 11 7.59 丧偶 10 6.89 医疗费用支付方式 自费 6 4.14 新型农村合作医疗 80 55.17 医保 59 40.69 病程 <3年 131 90.34 3~5年 8 5.52 >5年 6 4.14 是否合并慢性病 是 48 33.10 否 97 66.90 表 2 NAFLD住院患者主要照顾者的一般资料情况一般资料 分类 n 构成比/% 性别 男 60 41.38 女 85 58.62 年龄 <35岁 41 28.28 35~50岁 71 48.96 >50岁 33 22.76 文化程度 小学 41 28.28 中学 61 42.07 大学 43 29.66 与患者关系 父母 16 11.03 配偶 61 42.07 子女 51 35.17 其他 17 11.73 月经济收入 <1 000元人民币 46 31.72 1 000~3 000元人民币 46 31.72 >3 000~5 000元人民币 28 19.31 >5 000元人民币 25 17.25 是否与患者同住 是 93 64.14 否 52 35.86 是否单独照顾患者 是 69 47.59 否 76 52.41 是否全职照顾患者 是 85 58.62 否 60 41.38 是否有娱乐活动 是 37 25.52 否 108 74.48 1.2 方法
一般资料调查表由研究者自行编制，患者一般资料调查表包括年龄、性别、文化程度、婚姻状况、医疗费用支付方式、病程、有无工作、是否合并慢性病等条目; 主要照顾者一般资料调查表包括年龄、性别、文化程度、与患者关系、是否与患者同住、是否单独照顾患者、是否全职照顾患者、是否有娱乐活动、月经济收入等条目。
本研究使用汉化后的广泛性焦虑量表(GAD-7)进行评价，其由国外学者Spizer编制，由国内学者何筱衍等[12]进行信效度重测，结果显示该量表内部一致系数(Cronbach′α系数)为0.898, 重测信度系数为0.856, 信效度良好。该量表共7个条目，总分为0~21分, 0~4为无焦虑, >5~9为轻度焦虑, ≥10分为中度焦虑。参照以往同类研究[13], 本研究采用二分类法将患者分为无焦虑和焦虑患者，其中≤4分为无焦虑, ≥5分为焦虑。
本研究使用汉化后患者健康抑郁问卷量表(PHQ-9)进行评价，该量表采用国内学者徐勇等[14]译制的中文版本，译制后的量表Cronbach′α系数为0.832 5, 重测信度系数为0.934, 信效度良好。该量表共包括2个部分、9个条目，总分为0~27分, 0~4分为无抑郁, 5~9分为轻度抑郁, ≥10分为中度抑郁。参照以往同类研究[15], 本研究采用二分类将患者分为无抑郁和抑郁患者, ≤4分为无抑郁, ≥5分为抑郁。
照顾者负担量表(ZBI)由国外学者Zarit编制，由中国学者王烈等[16]于2006年翻译、修订，译制后的Zarit量表Cronbach′α系数为0.87, 本研究使用汉化后的量表。该量表共包括22个条目，采用Likert 5级计分法评分，总分0~88分, 0~19分为无负担或负担较轻, 20~39分为轻度负担, 40~59分为中度负担, ≥60分为重度负担。该量表由主要照顾者填写。参照以往同类研究[17], 本研究采用二分类将主要照顾者分为无照顾负担和有照顾负担, ≤19分为无照顾负担，≥20分为有照顾负担。
1.3 质量控制
严格按照纳入和排除标准选取研究对象，使用的调查量表均通过国内学者译制和信效度重测; 调查人员均为课题组具有医学背景的研究生，调查前统一培训，每次调查结束后均对问卷进行汇总、核对，发现缺项及时进行补充调查，确保资料完整。本研究共发放问卷290份(患者及主要照顾者各145份)，回收有效问卷290份，回收率为100.0%。
1.4 统计学分析
采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计数资料采用率或构成比表示，满足正态分布的计量资料采用(x±s)表示，单因素分析采用独立样本t检验和Mann-Whitney U检验，将差异有统计学意义的变量进行二分类Logistic回归分析。P<0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 NAFLD住院患者焦虑、抑郁及照顾者负担的现状
研究结果显示, NAFLD住院患者中，焦虑患者71例(48.97%), 抑郁患者94例(64.83%)。患者GAD-7评分为(6.08±5.68)分, PHQ-9评分为(7.37±5.65)分。照顾者有轻度及以上负担的91例(62.76%), ZBI评分为(24.85±13.07)分。
2.2 NAFLD住院患者焦虑的单因素分析
焦虑患者的文化程度、医疗费用支付方式与非焦虑患者比较，差异有统计学意义(P<0.05); 焦虑患者在主要照顾者有无照顾负担方面与非焦虑患者比较，差异有统计学意义(P<0.05), 见表 3、4。
表 3 NAFLD住院患者相关资料与患者焦虑的单因素分析[n(%)]患者资料 分类 患者焦虑情况 Z/t P 非焦虑(n=74) 焦虑(n=71) 性别 男 59(79.73) 50(70.42) -1.29 0.20 女 15(20.27) 21(29.58) 年龄 <35岁 16(21.62) 12(16.90) 0.64 0.53 35~60岁 28(37.84) 39(54.93) >60岁 30(40.54) 20(28.17) 文化程度 小学及以下 25(33.78) 31(43.66) -2.05 0.04 中学 30(40.54) 30(42.25) 大学 19(25.68) 10(14.08) 婚姻状况 未婚 4(5.41) 2(2.82) -0.49 0.62 已婚 60(81.08) 58(81.69) 离婚 3(4.05) 8(11.27) 丧偶 7(9.46) 3(4.22) 医疗费用支付方式 医保 40(54.05) 19(26.76) -3.32 0.01 新型农村合作医疗 31(41.89) 49(69.01) 自费 3(4.05) 3(4.22) 病程 <3年 68(91.89) 64(90.14) -0.41 0.68 3~5年 4(5.41) 3(4.23) >5年 2(2.70) 4(5.63) 工作 有 26(35.14) 17(23.94) -1.53 0.13 无 47(64.86) 55(76.06) 合并慢性病 是 21(28.38) 27(38.03) -1.23 0.44 否 53(71.62) 44(61.97) 表 4 NAFLD住院患者的主要照顾者相关资料与患者焦虑的单因素分析[n(%)]主要照顾者资料 分类 患者焦虑情况 Z/t P 非焦虑(n=74) 焦虑(n=71) 性别 男 32(43.24) 28(39.44) -0.46 0.64 女 42(56.76) 43(60.56) 年龄 <35岁 22(29.73) 19(26.76) -0.28 0.78 35~60岁 34(45.95) 37(52.11) >60岁 18(24.32) 15(21.13) 文化程度 小学及以下 21(28.38) 20(28.17) -1.86 0.06 中学 33(44.59) 28(39.44) 大学 20(27.03) 23(32.39) 与患者关系 父母 13(17.57) 3(4.23) -0.66 0.51 配偶 22(29.73) 29(40.85) 子女 29(39.19) 32(45.07) 其他 10(13.51) 7(9.86) 与患者同住 是 46(62.16) 47(66.20) -3.59 0.66 否 28(37.84) 24(33.80) 单独照顾患者 是 34(45.95) 35(49.30) -0.40 0.69 否 40(54.05) 36(50.70) 全职照顾患者 是 41(55.41) 44(61.97) -0.69 0.49 否 33(44.59) 27(38.03) 娱乐活动 有 24(32.43) 13(18.31) -1.48 0.14 无 50(67.57) 58(81.69) 月经济收入 <1 000元人民币 21(28.38) 25(35.21) -1.77 0.08 1 000~3 000元人民币 25(33.78) 21(29.58) >3 000~5 000元人民币 12(16.22) 16(22.54) >5 000元人民币 16(21.62) 9(12.68) 照顾者负担 有 37(50.00) 17(23.94) -0.97 <0.01 无 37(50.00) 54(76.06) 2.3 NAFLD住院患者抑郁的单因素分析
抑郁患者文化程度、医疗费用支付方式、有无工作与非抑郁患者比较，差异有统计学意义(P<0.05); 有抑郁患者的照顾者文化程度、是否有娱乐活动、有无照顾负担与非抑郁患者比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表 5、6。
表 5 NAFLD住院患者相关资料与患者抑郁的单因素分析[n(%)]患者资料 分类 患者抑郁情况 Z/t P 非抑郁(n=51) 抑郁(n=94) 性别 男 39(76.47) 70(74.47) -0.27 0.79 女 12(23.53) 24(25.53) 年龄 <35岁 12(23.53) 16(17.02) -0.61 0.54 35~60岁 22(43.14) 45(47.87) >60岁 17(33.33) 33(35.11) 文化程度 小学及以下 15(29.41) 42(44.68) -2.28 0.02 中学 21(41.18) 39(41.49) 大学 15(29.41) 13(13.83) 婚姻状况 未婚 37(72.55) 67(71.28) -0.79 0.43 已婚 7(13.73) 21(22.34) 离婚 3(5.88) 4(4.26) 丧偶 4(7.84) 2(2.12) 医疗费用支付方式 医保 31(60.78) 28(29.79) -4.31 <0.01 新型农村合作医疗 17(33.33) 63(67.02) 自费 3(5.89) 3(3.19) 病程 <3年 44(86.27) 88(93.62) -1.51 0.13 3~5年 3(5.89) 4(4.26) >5年 4(7.84) 2(2.12) 有无工作 有 21(41.18) 22(23.40) -2.19 0.03 无 30(58.82) 72(76.60) 是否合并慢性病 是 15(29.41) 33(35.11) -0.69 0.49 否 36(70.59) 61(64.89) 表 6 NAFLD住院患者的主要照顾者相关资料与患者抑郁的单因素分析[n(%)]主要照顾者资料 分类 患者抑郁情况 Z/t P 非抑郁(n=51) 抑郁(n=94) 性别 男 19(37.25) 41(43.62) -0.74 0.46 女 32(62.75) 53(56.38) 年龄 <35岁 15(29.41) 26(27.66) -0.52 0.60 35~60岁 26(50.98) 45(47.87) >60岁 10(19.61) 23(24.47) 文化程度 小学及以下 15(29.41) 42(44.68) -2.62 0.01 中学 21(41.18) 39(41.49) 大学 15(29.41) 13(13.83) 与患者关系 父母 8(15.69) 8(8.51) -1.71 0.09 配偶 19(37.25) 32(34.04) 子女 21(41.18) 40(42.55) 其他 3(5.89) 14(14.89) 与患者同住 是 37(72.55) 56(59.57) -1.58 0.11 否 14(27.45) 38(40.43) 单独照顾患者 是 25(49.02) 44(46.81) -0.26 0.80 否 26(50.98) 50(53.19) 全职照顾患者 是 29(56.86) 56(59.57) -0.18 0.86 否 22(43.14) 38(40.43) 娱乐活动 有 19(37.25) 18(19.15) -2.44 0.02 无 32(62.75) 76(80.85) 月经济收入 <1 000元 14(27.45) 32(34.04) -1.56 0.12 1 000~3 000 15(29.41) 31(32.98) >3 000~5 000 8(15.69) 20(21.28) >5000 14(27.45) 11(11.70) 照顾者负担 无 28(54.90) 26(27.66) -3.10 <0.01 有 23(45.10) 68(72.34) 2.4 NAFLD住院焦虑患者的Logistic回归分析
以有无焦虑作为因变量(赋值: 无焦虑=0，焦虑=1), 以单因素分析差异有统计学意义的变量作为自变量进行Logistic回归分析。以患者文化程度为大学、医疗费用支付方式为自费以及照顾者无负担为参照，结果显示，照顾者有负担是患者焦虑的危险因素，照顾者无负担是焦虑的保护因素(P<0.01), 见表 7。
表 7 NAFLD住院焦虑患者的Logistic回归分析自变量 分类 B SE Wald χ2 P OR 95%CI 患者文化程度 小学 0.13 0.43 0.09 0.76 1.14 0.50~2.66 中学 -0.12 0.60 0.04 0.89 0.09 0.27~2.89 医疗费用支付方式 医保 -0.89 0.98 0.83 0.36 0.41 0.61~2.77 新型农村合作医疗 0.20 0.91 0.05 0.83 1.22 0.21~7.20 照顾者负担 有 1.11 0.38 8.53 0.00* 3.04 1.44~6.42 2.5 NAFLD住院抑郁患者的Logistic回归分析
以患者抑郁作为因变量(赋值: 无抑郁=0, 抑郁=1), 以单因素分析有差异的变量作为自变量进行Logistic回归分析。以患者文化程度为大学、医疗费用支付方式为自费、主要照顾者文化程度为大学、照顾者有娱乐活动以及照顾者无负担为参照，结果显示，患者新型农村合作医疗支付医疗费用、无工作，照顾者文化程度低(小学及中学)、照顾者有照顾负担是NAFLD住院患者抑郁的危险因素; 患者有工作、照顾者文化程度高(大学)、照顾者无照顾负担是NAFLD住院患者抑郁的保护因素(P<0.05), 见表 8。
表 8 NAFLD住院抑郁患者影响因素的Logistic回归分析自变量 分类 B SE Wald χ2 P OR 95%CI 患者文化程度 小学 1.15 0.48 5.76 0.02 3.15 1.22~8.15 中学 0.76 0.47 2.62 0.10 2.14 0.86~5.34 患者医疗费用支付方式 医保 -2.87 1.06 7.31 0.24 3.50 0.44~28.07 新型农村合作医疗 -2.31 1.00 5.33 0.02 10.49 1.47~75.05 患者有无工作 无 -0.86 0.38 5.11 0.02 2.37 1.13~4.96 主要照顾者文化程度 小学 1.27 0.48 7.02 0.01 3.57 1.41~9.05 中学 1.01 0.42 5.76 0.02 2.75 1.22~6.20 照顾者娱乐活动 无 0.39 0.47 0.69 0.41 1.48 0.58~3.74 照顾者负担 有 1.16 0.35 10.96 <0.01 3.18 1.56~6.50 3. 讨论
陶叶婷等[18]对体检和住院患者的心理状况进行调查发现，与体检患者相比，住院患者病情更重，焦虑、抑郁患者占比更高。焦虑、抑郁不仅严重危害患者心理健康，更是NAFLD恶化的因素。研究[19]指出, NAFLD患者亚临床焦虑与临床焦虑的占比分别是45%和25%, 亚临床抑郁与临床抑郁的占比分别是53%和14%, 本研究结果高于该报道。研究[20]结果显示，临床上抑郁的患病率高于报道的数据，与本研究结果相符，产生结果差异的原因可能是亚洲人群NAFLD高发于40~50岁的男性[21], 该年龄段的人群是社会的中流砥柱，同时肩负着社会责任和家庭责任。患者确诊为单纯性肝脂肪变性时未引起足够重视，病情逐渐发展为NASH、肝硬化甚至肝癌，因此需住院治疗。此外，外环境的改变是心理应激的因素之一[22], 医院属于应激源，受医院陌生环境及担心疾病转归等因素的影响, NAFLD住院患者焦虑、抑郁发生率高于体检或社区人群。
单因素分析结果显示，患者文化程度、医疗费用支付方式、照顾者有无负担与患者焦虑有关; 患者文化程度、医疗费用支付方式、有无工作和照顾者文化程度、是否有娱乐活动、照顾者有无负担与患者抑郁有关。二分类Logistic回归分析结果提示，有照顾者负担是患者焦虑、抑郁的危险因素; 患者新型农村合作医疗支付医疗费用、无工作及照顾者文化程度低(小学及中学)、照顾者有负担是患者抑郁的危险因素; 照顾者有负担是患者焦虑、抑郁的共同危险因素。既往研究[23-24]显示，照顾者有负担与照顾者焦虑、抑郁水平呈正相关，且焦虑、抑郁与照顾者负担可以相互作用，照顾者负担越重，照顾者焦虑、抑郁的风险越高。本研究结果进一步表明，照顾者负担对患者的焦虑、抑郁也有显著影响。
患者新型农村合作医疗支付医疗费用、无工作及照顾者文化程度低、照顾者有负担是患者抑郁的危险因素。研究[25]表明，抑郁与医疗支付方式有关，与本研究结果一致。NAFLD住院患者治疗费用相对较高，家庭承受的经济压力大。家庭经济压力的主要影响因素是患者家庭原有的经济状况和医疗费用支付方式，因为新型农村合作医疗支付医疗费用者的经济负担高于医保支付者。此外，工作是经济收入的主要来源，有工作且经济状况良好的患者可获得较多的社会支持，而无工作及社会经济状况较差会使患者处于慢性心理应激状态[18], 本研究一半以上患者处于无工作状态，经济收入差会增大患者的抑郁风险，提示疾病造成的经济负担是患者抑郁的重要影响因素。照顾者的文化程度低是患者抑郁的影响因素之一，可能原因为: ①文化程度与新知识接受力有关，现代医院智能化水平高，文化程度高的照顾者解决问题的能力较强，反之照顾者文化程度低，则无法高效使用医疗服务资源; ②照顾者是住院患者获取疾病知识的主要途径之一，文化程度高的照顾者能更好的帮助患者认识疾病，照顾者文化程度越低，接受健康教育的能力越弱，获取知识的渠道越少，意味着能为患者传递的疾病相关知识越少，患者对于疾病的不确定感越强，从而增大患者的抑郁风险。
NAFLD住院患者焦虑、抑郁占比较高，情况不容乐观，应引起重视[19]。本研究结果表明，照顾者因素是NAFLD住院患者焦虑、抑郁的主要影响因素之一，因此应重视照顾者因素，对患者进行综合全面干预。
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