Differential expression and core genes mining of mitophagy-related genes in stomach adenocarcinoma
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摘要:目的
探讨线粒体自噬相关基因(MRGs)在胃腺癌(STAD)中的差异表达并挖掘核心基因。
方法从基因表达综合数据库(GEO)和癌症基因组图谱(TCGA)数据库获得STAD患者的临床样本信息, 基于基因集富集分析(GSEA)网站和基因卡片(GeneCards)数据库获取有统计学意义的MRGs共26个; 基于最小绝对值收缩与选择算子(LASSO)回归构建MRGs在STAD中的预后模型，筛选出线粒体自噬预后相关基因(MPRGs)。通过基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析，获得关键基因参与的生物学过程和通路; 利用STRING数据库构建MPRGs的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络，并应用Cytoscape软件进行可视化。
结果基于LASSO回归构建的预后模型中共筛选出15个MPRGs, 即ATG12、CSNK2A2、CSNK2B、FUNDC1、MAP1LC3A、MAP1LC3B、PGAM5、PINK1、SQSTM1、TOMM20、TOMM22、TOMM40、TOMM5、UBA52、UBC, 均为STAD的危险因素; 15个MPRGs中, UBC、UBA52基因对STAD的进展和预后影响更大, PGAM5表达与STAD的发生显著相关, ATG12基因与其他基因的功能相似性得分最高; PPI网络分析结果显示, PINK1蛋白与其他蛋白的相互作用最多。
结论15个MPRGs在STAD的发生与发展中起重要作用，或可作为STAD基因检测、治疗的靶点和STAD预后的独立预测工具。
Abstract:ObjectiveTo explore differential expression of mitophagy-related genes (MRGs) in stomach adenocarcinoma(STAD) and to investigate related core genes mining.
MethodsGene Expression Omnibus (GEO) and The Cancer Genome Atlas (TCGA) databases to obtain clinical sample information of patients with STAD. A total of 26 MRGs with statistical significance were obtained based on the Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) website and GeneCards database. A prognostic model of MRGs in STAD was constructed based on Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) regression, and mitochondrial autophagy prognostic genes (MPRGs) were screened out. Through gene Ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) enrichment analysis, key genes involved in biological processes and pathways were obtained. Protein-protein interaction(PPI) network was established by means of STRING database, and the Cytoscape software was utilized for visualization.
ResultsFifteen MRGs were selected in the LASSO regression model: ATG12, CSNK2A2, CSNK2B, FUNDC1, MAP1LC3A, MAP1LC3B, PGAM5, PINK1, SQSTM1, TOMM20, TOMM22, TOMM40, TOMM5, UBA52 and UBC, which were risk factors for STAD. Among 15 MPRGs, UBC and UBA52 genes had more impact on progression and prognosis of STAD, and the expression of PGAM5 was significantly correlated with the occurrence of STAD. ATG12 gene had the highest functional similarity score with other genes. PPI network analysis showed that PINK1 protein had the most interactions with other proteins.
ConclusionA total of 15 MPRGs play important roles in the occurrence and development of STAD, and may be used as targets for STAD gene detection, treatment and independent prognostic tools for STAD.
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卵巢癌为妇科常见的恶性肿瘤，其为妇科恶性肿瘤患者死亡的主要原因[1]。卵巢癌临床症状特异性较差，因此在早期难以被发现和诊断，而晚期卵巢癌因为复发率较高[2-3], 导致预后较差，因此寻找有效治疗方法降低卵巢癌复发概率及改善卵巢癌预后、延长患者生存期限为妇科肿瘤学者们关注的重点问题。肿瘤细胞减灭术(CRS)指比较大的肿瘤或是肿瘤产生一些显著的压迫症状，且无法完全切除肿瘤、通过切除部分肿瘤减轻症状，减轻肿瘤负荷的手术[4]。利用细胞减灭术治疗卵巢癌，可以使体内残留癌细胞得到杀灭或是抑制，可延长患者生存期。但是也有研究[5-6]发现，该种模式治疗下的卵巢癌患者1年内复发率较高，争议较多。1年内复发的原因主要与术前患者分期、手术结局、术后化疗等危险因素有关。基于此，本研究探讨术前新辅助化疗联合CRS治疗卵巢癌患者术后1年复发的独立危险因素。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年6月—2021年6月行CRS治疗的卵巢癌患者90例为研究对象。所有患者均在化疗结束后随访1年，以是否复发将90例卵巢癌患者分为复发组(54例)和无复发组(36例)。
1.2 方法
所有患者均采用CRS治疗，手术包含阑尾与转移灶、大网膜、全子宫双附件等，并联合采用TC方案进行术前新辅助化疗，术后1个月采用紫杉醇+卡铂(TC方案) 化疗: 第1天采用紫杉醇(北京协和药厂, LLC, 批准文号H10980068) 135~175 mg/m2, 卡铂(昆明贵研药业有限公司生产，国药准字H20053908); 第2天采用静脉滴注生理盐水, 1个疗程为3周，共治疗3个疗程。化疗结束后随访1年。
1.3 观察指标
比较2组的一般资料(年龄、分期等，其中分期按照国际妇产科联合会FIGO进行)、术式(开腹、腹腔镜等)等情况，然后利用多元回归分析来对上皮性卵巢癌患者CRS化疗结束后随访1年复发的独立危险因素进行分析，并以相关危险因素建立卵巢癌CRS治疗预后的预测模型。
本研究采用FIGO分期，按照肿瘤在盆腹腔的侵犯程度以及是否远处转移，分为Ⅰ~Ⅳ期。卵巢癌肿瘤局限在卵巢为Ⅰ期，当扩散到盆腔脏器时为Ⅱ期，侵犯腹腔内脏器时则为Ⅲ期，如出现远处转移，比如肺、胸腔、肝、骨转移时为Ⅳ期。
1.4 统计学分析
采用EXCEL2016数据汇总，资料分析使用SPSS23.0软件。研究资料中的计量数据先行正态性检验，正态计量资料描述采用(x±s)表示, 2组间比较行成组t检验或校正t′检验(统计量为t)，计数资料以[n(%)]描述, 2组比较行卡方检验或校正卡方检验(统计量为χ2)。此外，影响因素分析为单因素分析(t检验和卡方检验)+多因素分析(非条件Logistic回归)，并基于Logistic回归结果，建立多指标联合应用的回归风险预测评估模型(Log P模型)。采受试者工作特征用(ROC)曲线分析预测诊断评估价值。统计检验水准α=0.05, 均为双侧检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组一般资料比较
90例上皮性卵巢癌患者均采用术前新辅助化疗，术后紫杉醇加卡铂化疗，从化疗结束后开始随访，随访1年，复发54例，复发率为60.00%。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 2组患者的一般资料比较[n(%)]一般资料 分类 复发组
(n=54)无复发组
(n=36)χ2 P 年龄 < 30岁 8(14.81) 5(13.89) 1.179 0.758 30~50岁 15(27.78) 10(27.78) 51~70岁 18(33.33) 9(25.00) >70岁 13(24.07) 12(33.33) 地区 城镇 26(48.15) 17(47.22) 0.007 0.931 农村 28(51.85) 19(52.78) 职业 工人 10(18.52) 6(16.67) 0.382 0.984 农民 14(25.93) 10(27.78) 商业服务业 15(27.78) 9(25.00) 教师学生 12(22.22) 8(22.22) 其他 3(5.56) 3(8.33) 文化程度 小学及以下 6(11.11) 4(11.11) 0.491 0.974 初中 13(24.07) 9(25.00) 高中或中专 20(37.04) 14(38.89) 大专 8(14.81) 6(16.67) 本科及以上 7(12.96) 3(8.33) 2.2 2组术前分期比较
术前，复发组高分期患者占比高于未复发组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2组患者的术前分期比较[n(%)]术前分期 复发组(n=54) 无复发组(n=36) χ2 P Ⅰ期 3(5.56) 10(27.78) 24.444 < 0.001 Ⅱ期 5(9.26) 10(27.78) Ⅲ期 20(37.04) 14(38.89) Ⅳ期 26(48.15) 2(5.55) 2.3 术式和术中淋巴结的清扫
采用开腹或是腹腔镜CRS治疗，复发组和无复发组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。无复发组患者清扫淋巴结比例高于复发组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 2组患者的术式比较[n(%)]项目 复发组
(n=54)无复发组
(n=36)χ2 P 开腹 21(38.89) 13(36.11) 0.071 0.790 腹腔镜 33(61.11) 23(63.89) 清扫淋巴结 18(33.33) 28 (77.78) 17.075 < 0.001 未清扫淋巴结 36(66.67) 8(22.22) 2.4 2组的术前部分血清指标比较
复发组的血清CA125、HE4、CEA及AMH水平均高于无复发组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表 4 2组的术前部分指标的比较(x±s)指标 复发组(n=54) 无复发组(n=36) CA125/(U/mL) 31.9±8.4* 14.1±5.2 HE4/(pmol/L) 208.5±18.2* 38.5±3.6 CEA/(ng/mL) 31.9±6.4* 4.6±0.8 AMH/(μg/L) 29.8±7.1* 3.8±0.7 CA125: 糖类抗原125; HE4: 人附睾蛋白4;
CEA: 癌胚抗原; AMH: 抗缪勒氏管激素。
与无复发组比较, * P < 0.05。2.5 2组术前新辅助化疗次数
复发组的术前新辅助化疗次数为(3.23±1.21)次，无复发组为(3.14±1.03)次。2组术前新辅助化疗次数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
2.6 上皮性卵巢癌患者CRS术后1年复发的影响因素分析
回归设计: 为了对各个变量的综合效应加以正确估计，混杂因素干扰结果的情况得到有效控制，文章采用似然比检验分析前述单因素中P < 0.05的变量，采用多因素非条件Logistic回归分析，用逐步后退方法，以P < 0.05为保留条件拟合回归方程。此外，考虑到本研究样本量较小，故对纳入的自变量采取降维处理，即原为连续型数值变量的术前血清CA125、术前血清HE4、术前血清CEA、AMH等，均参考2组总均值或中位数转化为二分类变量，多分类变量也适当合并成二分类，以提高回归的稳健性。
分析结果，最终被纳入回归模型的因素有: 术前分期、清扫淋巴结及术前血清CA125、术前血清HE4、术前血清CEA、AMH等指标。年龄、术前分期、清扫淋巴结及术前血清CA125、HE4、CEA、AMH均为上皮性卵巢癌患者CRS术后1年复发的影响因素(因果关系)或关联影响因素(果因关系)(P < 0.05)。见表 5。
表 5 上皮性卵巢癌患者CRS术后1年复发的多因素非条件Logistic回归分析指标/因素 赋值 β Se Wald χ2 P OR 95%CI 常数 — -0.252 0.113 5.005 0.025 — — 术前分期 1=Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期, 0=Ⅰ、Ⅱ期 0.866 0.265 10.647 0.001 2.377 1.413~4.000 术中淋巴结清扫 1=未清扫, 0=清扫 1.100 0.336 10.712 0.001 3.005 1.555~5.805 术前血清CA125 1=≥25 U/mL, 0=否 0.608 0.208 8.547 0.003 1.836 1.222~2.761 术前血清HE4 1=≥100 pmol/L, 0=否 1.276 0.326 15.359 < 0.001 3.583 1.892~6.781 术前血清CEA 1=≥18 ng/mL, 0=否 0.979 0.281 12.147 < 0.001 2.663 1.535~4.616 AMH 1=≥18 μg/L, 0=否 0.840 0.235 12.782 < 0.001 2.317 1.462~3.671 CA125: 糖类抗原125; HE4: 人附睾蛋白4; CEA: 癌胚抗原; AMH: 抗缪勒氏管激素。 2.7 评估上皮性卵巢癌患者CRS术后1年内复发的预测价值
进一步探讨上述4个指标(术前血清CA125、HE4、CEA、AMH等)预测上皮性卵巢癌患者CRS术后1年复发中的应用价值: 以复发组54例为阳性样本，以未复发组36例为阴性样本，建立ROC预测分析模型。①单独应用: 上述4个指标均为临床和既往文献中所见，划分成若干个组段，然后用软件来拟合，得到ROC曲线后对约登指数最大值点加以读取，对各项参数和理论阈值(适当取整)进行测算，并根据实测样本对敏感度、准确度和特异度加以计算。②联合应用(Log P模式): 以前述Logistic回归结果，建立回归风险评估/预测模型，以其Log[P/(1-P)]=术前血清CA125+1.276×术前血清HE4+0.979×术前血清CEA+0.840×AMH为联合应用的虚拟概率量指标，再行ROC分析。联合应用虚拟指标的阈值系依据该Log[P/(1-P)]模型(无常数项)计算所得，其中各指标阳性阈值按二分类化后的变量形式读取，即均为1。③分析结果显示: 术前血清CA125、术前血清HE4、术前血清CEA、AMH等指标单独及联合预测的曲线下面积(AUC, 95%CI)分别为0.740(0.516~0.937)、0.730(0.467~0.990)、0.731(0.477~0.977)、0.743(0.515~0.967)和0.884(0.829~0.924)。见表 6、图 1。
表 6 上皮性卵巢癌患者CRS术后1年复发的预测因素/指标的预测评估价值分析指标 AUC(95%CI) 阈值 灵敏度 特异度 约登指数 准确度 术前血清CA125 0.740(0.516~0.937) 25 U/mL 0.741 0.694 0.435 0.722 术前血清HE4 0.730(0.467~0.990) 110 pmol/L 0.722 0.722 0.444 0.722 术前血清CEA 0.731(0.477~0.977) 20 ng/mL 0.704 0.750 0.454 0.722 AMH 0.743(0.515~0.967) 18 μg/L 0.741 0.750 0.491 0.744 联合应用 0.884(0.829~0.924) 3.45 0.870 0.861 0.731 0.867 3. 讨论
上皮卵巢癌在女性生殖系统恶性肿瘤中病死率居于首位，且可能会出现输卵管、大网膜、子宫等盆腹腔脏器的转移[7-8]。既往研究对卵巢癌的诊断价值成果比较集中，对其CRS术后1年内复发的危险因素的研究和预测模型研究较少。本研究探讨术前新辅助化疗联合CRS治疗卵巢癌术后1年复发的独立危险因素及部分血液检测指标对化疗结束后随访1年复发的预测评估价值。
卵巢癌属于高龄段多发者，即随着年龄的增高，卵巢癌的发病率和复发率均随之升高[9-11]。因此本研究将年龄作为配比因素，以控制年龄对术后复发的混杂作用[12-13]。社会经济地位(SES)作为一个综合指标，其数值的高低与多数肿瘤的发生密切相关。研究[14-16]发现, SES往往与其他一些因素相关，如地区分布、生活方式、发育情况、职业分布、营养状况、医疗保障水平、饮食习惯等，而这些因素均可能与卵巢癌的发生有关。因此，本研究将地区、职业与文化程度作为因素进行相关性分析，结果发现，这些因素与术后1年内复发情况无显著相关性。既往研究[17-19]认为，分期、术中未清扫淋巴结等均是术后1年内复发的主要原因。故本研究纳入了术前分期和清扫淋巴结等情况作为观察术后1年内复发因素的指标，结果发现，术前分期和清扫淋巴结均与上皮性卵巢癌患者CRS术后1年内复发有相关性。本研究发现, 2组间在开腹或是腹腔镜CRS治疗方面比较无显著差异(P>0.05), 说明上皮性卵巢癌患者CRS术后1年内复发与术式无关，分析原因可能与样本量和近年腹腔镜手术开展较多有关。本研究发现年龄、术前分期、清扫淋巴结及术前血清CA125、HE4、CEA、AMH均为上皮性卵巢癌患者CRS术后1年内复发的影响因素或关联影响因素(P < 0.05), 提示应在术前新辅助化时对术前血清CA125、HE4、CEA、AMH等指标进行监测。
研究认为AMH是CRS术后复发的独立危险因素，提示其与患者1年内后复发密切相关。AMH是直接表征卵巢功能之一的指标，故本研究将其纳入预测指标模型。AMH是由卵巢中小卵泡的颗粒细胞分泌的一种激素，其代表卵巢的储备功能，即检查AMH可了解卵巢的储备功能。当卵巢当中小卵泡比较多时，日后可以排卵的卵泡就会越多。AMH越高，提示储备功能越好; 反之，则卵巢的储备功能较差。通常大于35岁的女性卵巢功能开始逐渐衰退，储备功能下降。如果AMH特别低，容易发生卵巢早衰，怀孕的概率随之较小，需及时改善卵巢功能。
综上所述，血清CA125、HE4、CEA、AMH联合预测上皮性卵巢癌患者CRS术后1年内复发的AUC为0.884(0.95CI: 0.829~0.924)。血清CA125、HE4、CEA、AMH联合预测的诊断效能高，其AUC及灵敏度、特异度、准确度均高于上述指标单独预测。
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图 2 线粒体自噬预后相关基因的GO功能和KEGG通路富集分析结果
A: GO富集分析结果柱状图; B: KEGG富集分析结果气泡图(红色气泡表示激活，蓝色气泡表示抑制); C: GO富集分析结果环状网络图(红色点代表基因，蓝色圆圈代表通路); D: KEGG富集分析结果发散网络图(红色点代表基因，蓝色圆圈代表通路); E: 联合log2FC的GO富集分析结果弦图; F: 联合log2FC的KEGG富集分析结果圈图。
表 1 26个线粒体自噬相关基因列表
基因名称 基因中文译名 基因名称 基因中文译名 ATG5 自噬相关5同源物 SQSTM1 死骨片1 FUNDC1 含FUN14域1 UBB 泛素B CSNK2A2 酪蛋白激2 α2原肽 MFN1 丝裂融蛋白1 TOMM22 线粒体外膜转位酶22 TOMM20 线粒体外膜转位酶20 CSNK2A1 酪蛋白激酶2α1肽 TOMM5 线粒体外膜转位酶5 MAP1LC3A 微管关联蛋白1轻链3α ULK1 unc-51样激酶1 MFN2 丝裂融蛋白2 TOMM7 线粒体外膜转位酶7 TOMM40 线粒体外膜转位酶40 SRC 肉瘤病毒癌基因同源物 MAP1LC3B 微管关联蛋白1轻链3β CSNK2B 酪蛋白激酶2β肽 RPS27A 核糖体蛋白S27a VDAC1 电压依赖阴离子通道1 ATG12 自噬相关12同源物 TOMM6 线粒体外膜转位酶6 UBC 泛素C UBA52 泛素A-52 PINK1 PTEN引导预测激酶1 PGAM5 磷酸甘油酸变旋酶家族成员5 
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表 2 线粒体自噬预后相关基因的差异表达情况分析
基因名称 中文译名 log2FC P P.adj ATG12 自噬相关12同源物 -0.025 0.510 0.626 CSNK2A2 酪蛋白激酶2 α1肽 0.080 0.024 0.054 CSNK2B 酪蛋白激酶2 β肽 0.115 0.055 0.107 FUNDC1 含FUN14域1 0.011 0.867 0.915 MAP1LC3A 微管关联蛋白1轻链3α -0.100 0.273 0.391 MAP1LC3B 微管关联蛋白1轻链3β -0.151 0.001 0.005 PGAM5 磷酸甘油酸变旋酶家族成员5 0.430 < 0.001 < 0.001 PINK1 PTEN引导预测激酶1 -0.632 < 0.001 < 0.001 SQSTM1 死骨片1 0.115 0.073 0.136 TOMM20 线粒体外膜转位酶20 0.265 < 0.001 < 0.001 TOMM22 线粒体外膜转位酶22 -0.023 0.635 0.735 TOMM40 线粒体外膜转位酶40 0.328 < 0.001 < 0.001 TOMM5 线粒体外膜转位酶5 0.195 < 0.001 0.001 UBA52 泛素A-52 -0.039 0.435 0.554 UBC 泛素C -0.046 0.330 0.450
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表 3 线粒体自噬预后相关基因的GO富集分析结果
类别 基因编码 描述 基因比值 背景比值 P P.adj q 生物学过程 GO: 0016236 大分子自噬 13/15 295/18 670 < 0.001 < 0.001 < 0.001 生物学过程 GO: 0000422 线粒体自噬 7/15 76/18 670 < 0.001 < 0.001 < 0.001 生物学过程 GO: 0006605 蛋白质定位 8/15 432/18 670 < 0.001 < 0.001 < 0.001 细胞成分 GO: 0005741 线粒体外膜 9/15 178/19 717 < 0.001 < 0.001 < 0.001 细胞成分 GO: 0098799 线粒体外膜蛋白复合体 4/15 16/19 717 < 0.001 < 0.001 < 0.001 细胞成分 GO: 0044455 线粒体膜部分 6/15 229/19 717 < 0.001 < 0.001 < 0.001 分子功能 GO: 0031625 泛素蛋白连接酶结合 6/14 290/17 697 < 0.001 < 0.001 < 0.001 分子功能 GO: 0008320 蛋白跨膜转运活性 3/14 20/17 697 < 0.001 < 0.001 < 0.001 分子功能 GO: 0004674 蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶活性 4/14 439/17 697 < 0.001 0.002 0.001 GO: 基因本体论; 基因比值: 目标基因富集到目的通路的基因个数占目标基因总数(包含基因集总基因)的比值; 背景比值: 参与该代谢通路的基因数与整个基因组中相关基因数的比值; q: 检测阳性个体中，假阳性个体所占比值。
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表 4 线粒体自噬预后相关基因的KEGG通路富集分析结果
编码 描述 基因比值 背景比值 P P.adj q hsa04137 线粒体自噬-动物 8/12 68/8 076 < 0.001 < 0.001 < 0.001 hsa05022 神经退行性疾病-多种疾病的通路 7/12 475/8 076 < 0.001 < 0.001 < 0.001 hsa05131 志贺菌病 4/12 246/8 076 < 0.001 0.003 0.001 hsa04216 铁凋亡 2/12 41/8 076 0.002 0.011 0.005 hsa04520 黏着连接 2/12 71/8 076 0.005 0.024 0.010 hsa05012 帕金森病 3/12 249/8 076 0.005 0.024 0.010 hsa05014 肌萎缩侧索硬化症 3/12 364/8 076 0.015 0.038 0.016 hsa04140 自噬-动物 2/12 137/8 076 0.017 0.038 0.016 KEGG: 京都基因与基因组百科全书。
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