氢吗啡酮与吗啡对晚期恶性肿瘤患者呼吸困难的临床疗效比较

姬骁亮; 郭艳汝; 崔红伟; 王丽晖; 任晓娟; 刘志静; 袁媛; 马婧

doi:10.7619/jcmp.20231711

氢吗啡酮与吗啡对晚期恶性肿瘤患者呼吸困难的临床疗效比较

1.
河北省沧州市人民医院安宁疗护科, 河北沧州, 061000
2.
河北省沧州市人民医院重症医学科, 河北沧州, 061000

基金项目:

河北省医学科学研究课题计划基金资助项目 20220326

详细信息

中图分类号: R48; R730.5
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出版历程
- 收稿日期: 2023-05-27
- 修回日期: 2023-07-05
- 网络出版日期: 2023-09-18
- 刊出日期: 2023-09-14

Clinical effect of hydromorphone versus morphine in treatment of dyspnea in patients with advanced malignant tumors

1.
Department of Hospice Care, Cangzhou People's Hospital of Hebei Province, Cangzhou, Hebei, 061000
2.
Department of Intensive Care Unit, Cangzhou People's Hospital of Hebei Province, Cangzhou, Hebei, 061000

摘要

摘要:
目的
比较氢吗啡酮与吗啡对晚期恶性肿瘤患者呼吸困难的临床疗效。
方法
回顾性选取75例存在呼吸困难的晚期恶性肿瘤患者作为研究对象, 根据不同呼吸困难治疗方案分为A组、B组和C组, 每组25例。A组应用盐酸氢吗啡酮注射液皮下注射联合多索茶碱静脉滴注, B组应用吗啡注射液皮下注射联合多索茶碱静脉滴注, C组单纯应用多索茶碱静脉滴注。观察3组患者治疗前和治疗30、60 min时的呼吸困难程度[采用视觉模拟评分法(VAS)评估]、呼吸频率(RR)、心率(HR)、平均动脉压(MAP)、脉搏血氧饱和度(SpO₂), 并比较3组患者不良反应发生情况。
结果
治疗前, 3组呼吸困难程度(VAS评分)、RR、HR、MAP、SpO₂比较, 差异均无统计学意义(P>0.05); 3组治疗30、60 min时的VAS评分、RR均低于治疗前, 且治疗60 min时的VAS评分、RR均低于治疗30 min时, 差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗30、60 min时, A组、B组VAS评分、RR均低于C组, 且A组VAS评分、RR均低于B组, 差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗30、60 min时, 3组HR、MAP、SpO₂比较, 差异均无统计学意义(P>0.05)。3组患者不良反应差异无统计学意义(P>0.05), 且均未发生严重不良反应。
结论
与单独应用多索茶碱方案和吗啡联合应用多索茶碱方案相比, 氢吗啡酮联合多索茶碱方案能够更加有效且快速地缓解晚期恶性肿瘤患者的呼吸困难, 且不良反应可耐受。
- 呼吸困难 /
- 恶性肿瘤 /
- 氢吗啡酮 /
- 吗啡 /
- 多索茶碱
Abstract:
Objective
To compare the clinical efficacy of hydromorphone and morphine in the treatment of dyspnea in patients with advanced malignant tumors.
Methods
A total of 75 dyspnea patients with advanced malignant tumors were selected as study objects. According to the treatment therapies for dyspnea, they were divided into three groups. Group A (n=25) received subcutaneous injection of hydromorphone hydrochloride combined with intravenous infusion of doxofylline, group B (n=25) received subcutaneous injection of morphine injection combined with intravenous infusion of doxofylline, while group C (n=25)was treated with intravenous infusion of doxofylline alone. Visual Analog Scale (VAS) was used to compare the dyspnea of three groups after 30 and 60 min of medication. Respiratory rate (RR), heart rate (HR), mean arterial pressure (MAP) and blood oxygen saturation (SpO₂) were compared, and the occurrence of adverse reactions among the three groups were compared.
Results
Before treatment, there were no significant differences in dyspnea degree (VAS score), RR, HR, MAP and SpO₂ among three groups (P>0.05). VAS score and RR at 30 min and 60 min of treatment were lower than before treatment, and VAS score and RR at 60 min of treatment were lower than 30 min of treatment (P < 0.05). VAS score and RR in the group A and group B were lower than those in group C, and VAS score and RR in the group A were lower than those in group B (P < 0.05). After 30 and 60 min of treatment, there were no significant differences in HR, MAP and SpO₂ among three groups (P>0.05). There was no significant difference in adverse reactions among the three groups (P>0.05), and no serious adverse reactions occurred.
Conclusion
Compared with doxofylline regimen alone and morphine combined with doxofylline regimen, hydromorphone combined with doxofylline regimen is more effective and rapid in alleviating dyspnea in patients with advanced malignant tumors, and the adverse reactions are tolerable.
- dyspnea /
- advanced cancers /
- hydromorphone /
- morphine /
- doxofylline

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呼吸困难是晚期恶性肿瘤患者的常见症状，发生率超过50%, 且往往得不到良好控制^[1], 严重影响患者的生活质量。呼吸困难是一种主观的呼吸不适感，患者主诉是诊断的金标准。研究^[2]显示，阿片类药物可缓解晚期恶性肿瘤患者的呼吸困难，且不会对患者生存期产生影响。氢吗啡酮是一种通过激动中枢神经系统μ阿片类受体发挥镇痛作用的纯阿片类受体激动剂，属于吗啡类衍生物，可用于癌痛治疗^[3-4]。对于存在肾功能损害的患者而言，氢吗啡酮比吗啡安全性更高^[5]。既往研究^[6]显示，氢吗啡酮能够改善晚期恶性肿瘤患者的呼吸困难症状。另有研究^[7]显示，对于吗啡不耐受的呼吸困难患者而言，氢吗啡酮雾化治疗既安全又有效。本研究比较晚期恶性肿瘤患者呼吸困难发作时应用氢吗啡酮联合多索茶碱方案、吗啡联合多索茶碱方案、单独多索茶碱方案治疗的效果，以期明确氢吗啡酮与吗啡对晚期恶性肿瘤患者呼吸困难的疗效差异。

1. 对象与方法

1.1 研究对象

选取2021年3月—2022年8月沧州市人民医院安宁疗护科收治的75例晚期恶性肿瘤合并呼吸困难患者作为研究对象，采用视觉模拟评分法(VAS)^[8]进行呼吸困难量化评分。纳入标准: ①年龄>18岁者; ②经病理组织学、细胞学或影像学检查确诊恶性肿瘤者; ③存在呼吸困难症状者; ④无意识、精神障碍，可通过VAS评估呼吸困难程度，且于呼吸困难发作时和用药治疗30、60 min时进行VAS评估者; ⑤无严重肺部感染、气道梗阻、排痰障碍者; ⑥无阿片类药物、茶碱类药物过敏史者。排除标准: ①不愿意接受姑息对症治疗者; ②缺乏沟通评估能力或存在表达功能障碍者; ③有意识障碍及精神异常者; ④对阿片类药物和多索茶碱过敏者; ⑤严重肝肾功能不全者。根据不同呼吸困难治疗方案将患者分为A组、B组和C组，每组25例。本研究经沧州市人民医院医学伦理委员会审核批准(K2021-批件-027), 患者或家属已签署研究知情同意书，且A组、B组的患者或家属均签署麻醉药品、第一类精神药品使用知情同意书。

1.2 方法

A组应用盐酸氢吗啡酮注射液(国药准字H20120100, 宜昌人福药业有限责任公司)联合注射用多索茶碱(国药准字H20080410，武汉人福药业有限公司)治疗, B组应用盐酸吗啡注射液(国药准字H21022436, 东北制药集团第一制药有限公司)联合注射用多索茶碱治疗, C组单独应用注射用多索茶碱治疗。3组中，多索茶碱用法相同，即200 mg多索茶碱溶于5%葡萄糖注射液100 mL中静脉滴注(患者呼吸困难发作时，单次使用)。A组: 首次使用氢吗啡酮的患者，按照皮下用吗啡与口服吗啡换算比例1∶ 3, 氢吗啡酮转换吗啡比例1∶ 5^[9], 换算出盐酸氢吗啡酮注射液的皮下注射单次剂量为1 mg; 非首次使用氢吗啡酮的患者按照滴定剂量使用，皮下注射单次剂量为2 mg以内。B组: 首次使用盐酸吗啡注射液的患者，皮下注射单次剂量为5 mg; 非首次使用盐酸吗啡注射液的患者按照滴定剂量使用，皮下注射单次剂量为10 mg以内。

1.3 观察指标

观察3组患者卡氏功能状态(KPS)评分，KPS评分采用百分制，评分越高表示健康状况越好。观察3组患者治疗前和治疗30、60 min时的呼吸困难程度[采用VAS评估]和呼吸频率(RR)、心率(HR)、平均动脉压(MAP)、脉搏血氧饱和度(SpO₂)水平。治疗期间观察3组患者不良反应，若出现呼吸抑制、瞳孔缩小、昏迷等严重情况，需立即停药，并给予纳洛酮拮抗呼吸抑制。具体用法: 纳洛酮0.4 mg溶于0.9%生理盐水20 mL中，配成20 μg/mL浓度的溶液，首次给药1 mL(静脉注射)，此后每间隔2~3 min给药1次，直至呼吸抑制情况改善。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示, 2组比较采用独立样本t检验, 3组比较采用单因素方差分析，计数资料采用[n(%)]表示，比较采用χ²检验, P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 一般资料比较

75例患者中，男43例，女32例; 年龄29~93岁，平均(65.60±11.94)岁; 肺癌21例，胰腺癌10例，泌尿系统肿瘤8例，肝癌8例，胃癌6例，妇科肿瘤5例，结肠癌4例，乳腺癌4例，食管癌3例，直肠癌3例，头颈部恶性肿瘤3例。3组患者年龄、性别、KPS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。

表 1 3组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]

组别	年龄/岁	性别		KPS评分/分
组别	年龄/岁	男	女	KPS评分/分
A组(n=25)	64.80±14.45	15(60.00)	10(40.00)	51.20±8.33
B组(n=25)	64.24±11.13	12(48.00)	13(52.00)	50.00±15.00
C组(n=25)	67.76±10.28	16(64.00)	9(36.00)	56.00±10.80
KPS: 卡氏功能状态。

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2.2 治疗前后临床指标比较

治疗前, 3组呼吸困难程度(VAS评分)、RR、HR、MAP、SpO₂比较，差异均无统计学意义(P>0.05); 3组治疗30、60 min时的VAS评分、RR均低于治疗前，且治疗60 min时的VAS评分、RR均低于治疗30 min时，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗30、60 min时, A组、B组VAS评分、RR均低于C组，且A组VAS评分、RR均低于B组，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗30、60 min时, 3组HR、MAP、SpO₂比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表 2。

表 2 3组患者治疗前后呼吸困难程度(VAS评分)、RR、HR、MAP、SpO₂比较(x±s)

组别	时点	VAS评分/分	RR/(次/min)	HR/(次/min)	MAP/mmHg	SpO₂/%
A组(n=25)	治疗前	66.96±6.11	28.20±1.66	92.60±15.63	83.72±13.59	96.08±0.76
	治疗30 min	42.20±6.54^*△▲	20.04±1.31^*△▲	92.84±13.81	83.08±11.82	95.68±0.75
	治疗60 min	23.48±6.16^*#△▲	15.36±2.56^*#△▲	93.32±11.73	83.60±9.35	95.72±0.68
B组(n=25)	治疗前	67.44±4.76	28.92±2.22	90.84±12.19	83.08±14.71	95.76±0.97
	治疗30 min	46.40±5.07^*△	23.76±1.56^*△	90.48±8.34	83.84±7.70	95.28±0.84
	治疗60 min	27.84±5.51^*#△	17.84±0.69^*#△	90.56±8.63	83.64±6.32	95.40±0.65
C组(n=25)	治疗前	66.64±5.69	28.88±1.51	90.76±18.57	83.68±17.83	95.68±1.11
	治疗30 min	54.56±9.22^*	25.12±1.48^*	90.16±17.09	83.48±16.18	95.76±1.09
	治疗60 min	43.20±7.40^*#	20.08±1.95^*#	90.72±17.14	83.08±15.59	95.68±0.90
VAS: 视觉模拟评分法; RR: 呼吸频率; HR: 心率; MAP: 平均动脉压; SpO₂: 脉搏血氧饱和度。与治疗前比较, * P < 0.05; 与治疗30 min时比较, #P < 0.05; 与C组比较, △P < 0.05; 与B组比较, ▲P < 0.05。

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2.3 不良反应比较

3组患者均未发生严重不良反应，如呼吸抑制、昏迷、瞳孔缩小等。3组患者主要不良反应为便秘、恶心、呕吐、嗜睡、排尿困难、心悸等，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 3。

表 3 3组患者不良反应发生情况比较[n(%)]

组别	便秘	恶心	呕吐	嗜睡	排尿困难	心悸	失眠	合计
A组(n=25)	1(4.00)	1(4.00)	0	1(4.00)	0	0	0	3(12.00)
B组(n=25)	1(4.00)	1(4.00)	0	0	1(4.00)	0	1(4.00)	4(16.00)
C组(n=25)	0	1(4.00)	1(4.00)	0	0	1(4.00)	0	3(12.00)

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3. 讨论

呼吸困难是晚期恶性肿瘤患者常见的主观感受之一，尤其多见于临终阶段。晚期恶性肿瘤患者合并症多，多种因素共同参与呼吸困难的发生，包括肿瘤侵犯呼吸系统、肺部感染、放射性肺炎、胸腔和/或心包积液、双侧膈神经麻痹、贫血、心理因素等^[10]。在疾病初期，针对病因的治疗往往可以显著改善患者呼吸困难症状^[11]。但随着疾病的进展，脏器功能衰竭和机体内环境紊乱会引发难治性呼吸困难^[12], 严重降低患者生活质量，甚至威胁生命安全。此时，针对病因的治疗往往效果很差，患者会发生焦虑、抑郁、失眠和出现濒死感，负面情绪与呼吸困难形成恶性循环，使晚期恶性肿瘤患者临终前极其痛苦^[13]。

晚期肿瘤患者呼吸困难症状的主要治疗目标是减轻不适感，提高舒适度。目前，阿片类药物是临床治疗晚期肿瘤伴呼吸困难患者的首选药物。阿片类药物(以吗啡为例)减轻呼吸困难的机制主要包括: ①吗啡在中枢系统的作用位点与呼吸困难的感知部位相同，应用吗啡可以降低中枢系统感知呼吸困难的敏感程度; ②吗啡能够作用于脑干呼吸中枢，降低RR, 改善患者通气情况; ③吗啡可降低延髓呼吸中枢和外周化学感受器对低氧、高碳酸的敏感性，进而提高患者耐受缺氧的能力^[14]; ④吗啡通过激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体，发挥镇静作用，减少耗氧量，进而有效减轻晚期肿瘤患者焦虑程度，达到提升舒适感的目的^[15]。

氢吗啡酮是一种被广泛应用于癌痛、急慢性疼痛治疗的纯阿片类受体激动剂，属于吗啡类衍生物，其发挥镇痛作用的主要机制为激动中枢神经系统μ阿片类受体^[16]。氢吗啡酮镇痛效价高，可达到吗啡的5~10倍，且起效迅速，起效后药物浓度稳定，安全性高。本研究结果显示，对于呼吸困难的晚期恶性肿瘤患者而言，氢吗啡酮联合多索茶碱能够有效减轻呼吸困难症状，且效果显著优于吗啡联用多索茶碱和单用多索茶碱。氢吗啡酮减轻呼吸困难的可能原因包括^[17]: ①氢吗啡酮通过对脑干呼吸中枢的直接作用发挥抑制呼吸驱动的作用，且这种作用与用药剂量呈正相关; ②人体感知呼吸困难受到右后脑回的调节，而氢吗啡酮能够作用于该部位发挥镇痛作用，故推测氢吗啡酮可能通过与右后脑回上的阿片类受体相互作用而减轻呼吸困难; ③氢吗啡酮通过减少耗氧量，降低机体新陈代谢水平，从而提高机体耐受性。

既往研究^[18]显示，姑息治疗阶段的呼吸困难患者初次应用氢吗啡酮后，动脉血氧饱和度并无显著变化。本研究结果亦显示, 3组患者治疗后脉搏血氧饱和度无显著变化，分析原因可能是氢吗啡酮和吗啡仅降低右后脑回阿片类受体的敏感性，但并未改变通气驱动情况和通气效果。氢吗啡酮是吗啡的半合成衍生物，通过激动中枢神经系统的μ受体而发挥镇痛作用，临床应用广泛，但使用过程中可能引发腹泻等不良反应，故用药过程中应密切监测。呼吸抑制是氢吗啡酮最严重的不良反应，使用不当可加重患者病情，甚至致死。相关研究^[19]显示，在专科医师的规范性指导下，稳步增加氢吗啡酮的用药剂量，患者并未出现明显的剂量依赖型不良反应。本研究严格执行规范化的药物治疗方案，3组患者用药过程中均未发生严重不良反应。

综上所述，与单独应用多索茶碱方案和吗啡联合应用多索茶碱方案相比，氢吗啡酮联合多索茶碱方案能够更加有效且快速地缓解晚期恶性肿瘤患者的呼吸困难，且不良反应可耐受。但本研究为回顾性分析，且未能持续性监测患者的呼吸困难改善情况，无法明确药物对患者生存期的影响，未来还需完善研究方案进一步深入探讨。

表 1 3组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]

组别	年龄/岁	性别		KPS评分/分
组别	年龄/岁	男	女	KPS评分/分
A组(n=25)	64.80±14.45	15(60.00)	10(40.00)	51.20±8.33
B组(n=25)	64.24±11.13	12(48.00)	13(52.00)	50.00±15.00
C组(n=25)	67.76±10.28	16(64.00)	9(36.00)	56.00±10.80
KPS: 卡氏功能状态。

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表 2 3组患者治疗前后呼吸困难程度(VAS评分)、RR、HR、MAP、SpO₂比较(x±s)

组别	时点	VAS评分/分	RR/(次/min)	HR/(次/min)	MAP/mmHg	SpO₂/%
A组(n=25)	治疗前	66.96±6.11	28.20±1.66	92.60±15.63	83.72±13.59	96.08±0.76
	治疗30 min	42.20±6.54^*△▲	20.04±1.31^*△▲	92.84±13.81	83.08±11.82	95.68±0.75
	治疗60 min	23.48±6.16^*#△▲	15.36±2.56^*#△▲	93.32±11.73	83.60±9.35	95.72±0.68
B组(n=25)	治疗前	67.44±4.76	28.92±2.22	90.84±12.19	83.08±14.71	95.76±0.97
	治疗30 min	46.40±5.07^*△	23.76±1.56^*△	90.48±8.34	83.84±7.70	95.28±0.84
	治疗60 min	27.84±5.51^*#△	17.84±0.69^*#△	90.56±8.63	83.64±6.32	95.40±0.65
C组(n=25)	治疗前	66.64±5.69	28.88±1.51	90.76±18.57	83.68±17.83	95.68±1.11
	治疗30 min	54.56±9.22^*	25.12±1.48^*	90.16±17.09	83.48±16.18	95.76±1.09
	治疗60 min	43.20±7.40^*#	20.08±1.95^*#	90.72±17.14	83.08±15.59	95.68±0.90
VAS: 视觉模拟评分法; RR: 呼吸频率; HR: 心率; MAP: 平均动脉压; SpO₂: 脉搏血氧饱和度。与治疗前比较, * P < 0.05; 与治疗30 min时比较, #P < 0.05; 与C组比较, △P < 0.05; 与B组比较, ▲P < 0.05。

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表 3 3组患者不良反应发生情况比较[n(%)]

组别	便秘	恶心	呕吐	嗜睡	排尿困难	心悸	失眠	合计
A组(n=25)	1(4.00)	1(4.00)	0	1(4.00)	0	0	0	3(12.00)
B组(n=25)	1(4.00)	1(4.00)	0	0	1(4.00)	0	1(4.00)	4(16.00)
C组(n=25)	0	1(4.00)	1(4.00)	0	0	1(4.00)	0	3(12.00)

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施引文献(1)

期刊类型引用(1)

沈青松，叶济世，孙苗苗，夏中元，陈璟莉. 基于文献计量学氢吗啡酮研究现状与热点可视化分析. 药物评价研究. 2025(01): 208-220 .

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1. 对象与方法
1.1 研究对象
1.2 方法
1.3 观察指标
1.4 统计学分析
2. 结果
2.1 一般资料比较
2.2 治疗前后临床指标比较
2.3 不良反应比较
3. 讨论

氢吗啡酮与吗啡对晚期恶性肿瘤患者呼吸困难的临床疗效比较

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