凝血和纤溶功能与卵圆孔未闭合并隐源性卒中的关系

伊斯拉木江·吐尔逊; 李元明; 叶力波·居努斯汗; 刘文娟; 邹安庆; 马衣日木·赛买提; 陈家骅

doi:10.7619/jcmp.20231661

凝血和纤溶功能与卵圆孔未闭合并隐源性卒中的关系

新疆医科大学第二附属医院, 新疆乌鲁木齐, 830028

基金项目:

新疆神经系统疾病研究重点实验室开放课题 XJDX1711-2236

详细信息

中图分类号: R541.1;R446.11
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出版历程
- 收稿日期: 2023-05-23
- 修回日期: 2023-07-09
- 网络出版日期: 2023-11-23

Relationships of coagulation and fibrinolytic functions with patent foramen ovale complicated with cryptogenic stroke

the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi, Xinjiang, 830028

摘要

摘要:
目的
分析凝血和纤溶功能与卵圆孔未闭合并隐源性卒中的相关性。
方法
选取2020年1月—2022年12月收治的100例卵圆孔未闭合并隐源性卒中患者作为观察组，另选取同期100例单纯卵圆孔未闭患者作为对照组。检测2组常规止凝血检测指标、凝血纤溶分子标志物水平；采用多因素Logistic回归模型分析凝血和纤溶功能指标与卵圆孔未闭合并隐源性卒中的相关性; 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析凝血和纤溶功能指标对卵圆孔未闭患者发生隐源性卒中的预测效能。
结果
观察组血浆D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原溶解产物(FDP)、血栓调节蛋白(TM)、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(TAT)、纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合物(PIC)、组织型纤溶酶原激活剂-抑制剂1复合物(t-PAIC)水平均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 经多因素Logistic回归分析显示, D-D、FDP、TM、TAT、PIC和t-PAIC均是卵圆孔未闭患者发生隐源性卒中的独立预测因素(P < 0.05); ROC曲线显示, D-D、FDP、TM、TAT、PIC和t-PAIC预测卵圆孔未闭患者发生隐源性卒中的曲线下面积(AUC)分别0.665、0.680、0.835、0.710、0.680、0.752。
结论
卵圆孔未闭合并隐源性卒中患者机体凝血和纤溶功能均增强，早期监测凝血和纤溶功能有助于预测隐源性卒中。
- 卵圆孔未闭 /
- 隐源性卒中 /
- 凝血 /
- 纤溶功能 /
- 预测价值
Abstract:
Objective
To analyze the correlations of coagulation and fibrinolytic functions with patent foramen ovale complicated with cryptogenic stroke.
Methods
A total of 100 patients with patent foramen ovale and cryptogenic stroke from January 2020 to December 2022 were selected as observation group, and 100 patients with simple patent foramen ovale were selected as control group. Routine anticoagulant indicators and molecular markers of coagulation and fibrinolysis were detected in both groups; the multivariate Logistic regression model was used to analyze the correlations of coagulation and fibrinolytic function indicators with patent foramen ovale complicated with cryptogenic stroke; receiver operating characteristic (ROC) curve was used to analyze the efficiency of coagulation and fibrinolytic function indicators in predicting cryptogenic stroke inpatients with patent foramen ovale.
Results
Levels of plasma D-dimer (D-D), fibrinogen lysate (FDP), thrombomodulin (TM), thrombin-antithrombin Ⅲ complex (TAT), plasminase-α2 plasminase inhibitor complex (PIC) and tissue plasminogen activator inhibitor-1 complex (t-PAIC) in the observation group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05); the Multiple Logistic regressionanalysis showed that D-D, FDP, TM, TAT, PIC and t-PAIC were the independent predictors for cryptogenic stroke in patients with patent foramen ovale (P < 0.05); the ROC curve analysis showed the values of area under the curve (AUC) of D-D, FDP, TM, TAT, PIC and t-PAIC in predicting the onset of cryptogenic stroke in patients with patent foramen ovale were 0.665, 0.680, 0.835, 0.710, 0.680 and 0.752 respectively.
Conclusion
Patients with patent foramen ovale and cryptogenic stroke have enhanced coagulation and fibrinolytic functions, and early monitoring of coagulation and fibrinolytic functions can help predict cryptogenic stroke.
- patent foramen ovale /
- cryptogenic stroke /
- coagulation /
- fibrinolytic function /
- predictive value

HTML全文

卵圆孔未闭是一种先天性心脏结构畸形，发病率高达25%, 大多数无明显症状^[1]。近年来研究^[2-3]表明，卵圆孔未闭是隐源性卒中的主要原因之一。临床上，卵圆孔未闭合并隐源性卒中是封堵卵圆孔手术的重要指征，但卵圆孔未闭造成隐源性卒中的机制尚未明确。隐源性卒中病因往往不明确，难以开展针对性强的二级预防干预，且罹患隐源性卒中的中青年患者存在卵圆孔未闭比率高达45%^[4]。因此，正确识别卵圆孔未闭与隐源性卒中的关系，准确地识别卵圆孔未闭合并隐源性卒中，有助于指导临床实践。血液高凝状态导致卵圆孔未闭患者静脉系统及右心房形成栓子，很可能通过反常性栓塞机制，介导隐源性卒中的发生、发展，故推测卵圆孔未闭合并隐源性卒中患者机体凝血和纤溶功能明显异常。本研究分析凝血和纤溶功能与卵圆孔未闭合并隐源性卒中的相关性，现将结果报告如下。

1. 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年1月—2022年12月收治的100例卵圆孔未闭合并隐源性卒中患者作为观察组，另选取同期100例单纯卵圆孔未闭患者作为对照组。纳入标准: ①年龄18~70岁者; ②经食管超声心动图检出卵圆孔未闭，心脏内血液存在异常分流者; ③观察组合并急性缺血性脑卒中者，经心脏、血管超声及磁共振成像(MRI)等检查未确定病因; ④对照组性别、年龄与观察组相匹配者; ⑤知悉研究内容，签署知情同意书者。排除标准: ①患有明确病因的脑卒中者; ②有短暂性脑缺血发作史者; ③合并恶性肿瘤、栓塞性疾病者; ④存在房间隔及室间隔缺损者; ⑤近期服用可能影响凝血功能的药物者。

1.2 检查方法

所有患者在入组48 h内采集清晨空腹8 h状态下静脉血8 mL, 放置在枸橼酸盐抗凝管中，以2 000转/min离心处理10 min, 收集血浆，储存在-20 ℃冰箱中以用于检测常规止凝血检测指标、凝血纤溶分子标志物。采用希森美康CS-5100全自动凝血分析仪及其配套检测试剂检测常规止凝血检测指标[凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)、D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原溶解产物(FDP)], 其中PT、APTT、TT、FIB、ATⅢ的检测原理为凝固法, D-D、FDP的检测原理为免疫比浊法; 采用希森美康HISCL-5000全自动化学发光免疫分析仪及其配套检测试剂检测凝血纤溶分子标志物[血栓调节蛋白(TM)、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(TAT)、纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合物(PIC)、组织型纤溶酶原激活剂-抑制剂1复合物(t-PAIC)], 检测原理均为化学发光法。

1.3 观察指标

记录2组患者的各项资料，包括性别、年龄、体质量指数、基础性疾病(高血压病、糖尿病、冠心病)、吸烟史、饮酒史以及甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平, 比较对照组与观察组常规止凝血检测指标水平、凝血纤溶分子标志物水平。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计分析，符合正态分布且方差齐性的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验; 计数资料以[n(%)]表示，组间比较使用χ²检验; 采用多因素Logistic回归模型分析凝血和纤溶功能指标与卵圆孔未闭合并隐源性卒中的关系，采用受试者工作特征(ROC)曲线分析凝血和纤溶功能指标对卵圆孔未闭患者发生隐源性卒中的预测效能。P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 2组临床基线资料比较

2组性别、年龄、体质量指数、高血压、糖尿病、冠心病、吸烟史、饮酒史、TG、TC、HDL、LDL比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表 1。

表 1 2组临床基线资料比较(x±s)[n(%)]

指标	对照组(n=100)	观察组(n=100)
男	65(65.00)	66(66.00)
年龄/岁	52.74±5.63	53.17±5.81
体质量指数/(kg/m²)	22.61±1.12	22.58±1.07
高血压病	52(52.00)	54(54.00)
糖尿病	50(50.00)	55(55.00)
冠心病	10(10.00)	12(12.00)
吸烟史	60(60.00)	62(62.00)
饮酒史	39(39.00)	41(41.00)
TG/(mmol/L)	1.39±0.52	1.58±0.56
TC/(mmol/L)	2.71±0.47	2.86±0.49
HDL/(mmol/L)	0.43±0.11	0.47±0.13
LDL/(mmol/L)	1.21±0.35	1.30±0.38
TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇; HDL: 高密度脂蛋白; LDL: 低密度脂蛋白。

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2.2 2组常规止凝血检测指标比较

观察组血浆D-D、FDP水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。

表 2 2组常规止凝血检测指标比较(x±s)

指标	对照组(n=100)	观察组(n=100)
PT/s	11.62±1.42	11.72±1.39
APTT/s	28.87±4.61	29.10±4.53
TT/s	18.35±2.56	18.42±2.48
FIB/(g/L)	3.91±0.84	3.89±0.76
ATⅢ/%	76.81±6.05	75.84±5.89
D-D/(mg/L)	0.85±0.23	3.26±0.71^*
FDP/(mg/L)	2.36±0.48	7.59±1.46^*
PT: 凝血酶原时间; APTT: 活化部分凝血活酶时间; TT: 凝血酶时间; FIB: 纤维蛋白原; ATⅢ: 抗凝血酶Ⅲ; D-D: D-二聚体; FDP: 纤维蛋白原溶解产物。与对照组比较, * P < 0.05。

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2.3 2组凝血纤溶分子标志物比较

观察组TM、TAT、PIC、t-PAIC水平均高于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。

表 3 2组凝血纤溶分子标志物比较(x±s)

指标	对照组(n=100)	观察组(n=100)
TM/(TU/mL)	8.16±1.42	10.89±2.57^*
TAT/(ng/mL)	1.83±0.56	4.26±1.70^*
PIC/(μg/mL)	0.71±0.13	0.93±0.24^*
t-PAIC/(ng/mL)	5.16±1.08	7.43±1.52^*
TM: 血栓调节蛋白; TAT: 凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物; PIC: 纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合物; t-PAIC: 组织型纤溶酶原激活剂-抑制剂1复合物。与对照组比较, * P < 0.05。

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2.4 凝血和纤溶功能指标与隐源性卒中关系的多因素Logistic回归分析

以隐源性卒中(1=是, 0=否)为因变量，以D-D、FDP、TM、TAT、PIC和t-PAIC为自变量，以上述自变量≥中位数赋值为1, 反之赋值为0; 经多因素Logistic回归分析发现, D-D、FDP、TM、TAT、PIC和t-PAIC均是卵圆孔未闭患者发生隐源性卒中的独立预测因素(P < 0.05), 见表 4。

表 4 凝血和纤溶功能指标与隐源性卒中关系的多因素Logistic回归分析

变量	B	SE	Wald	P	OR	95%CI
D-D	0.061	0.028	6.134	0.019	1.052	0.451~2.369
FDP	0.126	0.041	9.852	0.005	1.189	0.646~3.552
TM	0.301	0.148	5.554	0.016	4.342	1.763~7.840
TAT	1.881	0.605	9.125	0.008	5.336	2.047~9.745
PIC	0.789	2.571	10.012	0.039	3.141	1.423~5.652
t-PAIC	0.358	0.236	4.892	0.023	3.412	2.785~9.862

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2.5 凝血和纤溶功能指标预测隐源性卒中的ROC曲线

ROC曲线显示, D-D、FDP、TM、TAT、PIC和t-PAIC预测卵圆孔未闭患者发生隐源性卒中的曲线下面积(AUC)分别0.665、0.680、0.835、0.710、0.680、0.752, 见表 5、图 1。

表 5 凝血和纤溶功能指标预测隐源性卒中的ROC曲线

指标	AUC	敏感度/%	特异度/%	P	SE	95%CI
D-D	0.665	61.23	65.82	0.212	0.125	0.419~0.911
FDP	0.680	67.81	60.49	0.174	0.122	0.441~0.919
TM	0.835	72.12	63.28	0.011	0.092	0.634~1.000
TAT	0.710	65.46	68.11	0.112	0.119	0.477~0.943
PIC	0.680	67.58	59.07	0.174	0.129	0.427~0.933
t-PAIC	0.752	64.17	69.53	0.059	0.118	0.518~0.982

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图 1 凝血和纤溶功能指标预测隐源性卒中的ROC曲线

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3. 讨论

卵圆孔未闭患者发生隐源性卒中的风险较大，可能与其造成反常性栓塞有关。研究^[5-6]显示，反常性栓塞致使栓子栓塞脑部血管是卵圆孔未闭患者发生隐源性卒中的重要机制之一，然而栓子的形成被证实与体内凝血和纤溶功能密切相关。明确凝血和纤溶功能与卵圆孔未闭合并隐源性卒中的关系，将更加有利于指导治疗。研究^[7-9]证实，在卵圆孔未闭患者中，凝血和纤溶功能在病情发生、发展过程中发生了偏移，呈现高凝状态，发生隐源性卒中的风险增大。本研究结果显示，观察组血浆D-D、FDP水平均高于对照组，与HVIID C V B等^[10]研究结果相符，提示卵圆孔未闭合并隐源性卒中患者血液处于高凝状态。考虑原因为卵圆孔未闭患者存在血管内皮细胞损伤、长期卧床、高血糖等危险因素，激活了机体凝血途径，提高凝血酶水平，增大栓子反常性栓塞脑血管的可能性; 隐源性卒中启动了机体应激反应，直接激活凝血因子，释放促凝物质，加剧了机体凝血状态。

在卵圆孔未闭合并隐源性卒中患者体内凝血途径激活的同时，其纤溶功能也相对增强，目的是稳定机体的凝血和纤溶功能平衡^[11]。TM是血管内皮损伤的病理标志物，其在外周循环中含量增加是各种病理因素对血管内皮细胞影响的综合反映。TAT是评价机体凝血功能的关键指标^[12-13]。本研究结果显示，卵圆孔未闭合并隐源性卒中患者血浆TM和TAT表达水平明显升高，提示血浆TM和TAT的表达水平与患者栓子栓塞脑血管密切相关。由此推测，在卵圆孔未闭患者存在血管内皮损伤后，大量TM释放进入血液循环，凝血功能增强，导致TAT表达水平升高，同时通过代偿机制激活纤溶系统，以防止凝血和纤溶功能平衡的继续偏移。卵圆孔未闭患者存在反常性栓塞，进而导致隐源性卒中^[14-15], 表明患者体内凝血途径活跃，大量的凝血酶激活纤溶系统，继发交联的纤维蛋白水解，形成PIC和t-PAIC, 进而导致栓子形成。本研究结果发现，卵圆孔未闭合并隐源性卒中患者血浆PIC、t-PAIC的表达水平均显著高于未合并隐源性卒中患者，也印证了上述过程。因此，卵圆孔未闭合并隐源性卒中患者体内纤维蛋白溶解同时，其纤溶活性随之降低，凝血和纤溶功能之间平衡向血栓形成方向偏移，证实了血栓标志物表达升高与卵圆孔未闭患者发生隐源性卒中关系密切。

凝血和纤溶功能指标对评价凝血和纤溶间平衡改变具有重要的意义^[16-17], 凝血和纤溶功能变化反映了卵圆孔未闭患者发生隐源性卒中的风险，而及时给予预防抗凝措施，可降低血栓形成及栓塞事件的发生概率。本研究结果显示，D-D、FDP、TM、TAT、PIC和t-PAIC均是卵圆孔未闭患者发生隐源性卒中的独立预测因素，与ZHU Y等^[18]研究结果相似，提示早期监测凝血和纤溶标志物有助于评估隐源性卒中的发生风险。本研究还发现D-D、FDP、TM、TAT、PIC和t-PAIC均对卵圆孔未闭患者发生隐源性卒中具有一定的预测价值，其中TM的AUC更大，优于其他几项凝血和纤溶功能指标，而D-D、FDP、PIC和t-PAIC也对预测卵圆孔未闭患者发生隐源性卒中具有较好的效能。当卵圆孔未闭患者体内多项血栓生物标志物水平显著升高时，提示凝血和纤溶功能增强，其变化水平与隐源性卒中的发生密切相关。在临床实践中，若卵圆孔未闭患者发生隐源性卒中，有必要密切关注患者凝血和纤溶功能，实施多点监测，开展抗凝治疗，以减少血栓栓塞发生，改善患者预后。

本研究的不足在于入选病例均来源于单一中心，样本量偏小，代表性欠佳，缺乏健康人群对照，后续应开展多中心、大样本量的研究，连续监测凝血和纤溶功能与卵圆孔未闭合并隐源性卒中病情演变的关系，进一步验证上述研究结论。

综上所述，卵圆孔未闭合并隐源性卒中患者机体凝血和纤溶功能均增强，早期监测凝血和纤溶功能有助于预测隐源性卒中。

图 1 凝血和纤溶功能指标预测隐源性卒中的ROC曲线

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表 1 2组临床基线资料比较(x±s)[n(%)]

指标	对照组(n=100)	观察组(n=100)
男	65(65.00)	66(66.00)
年龄/岁	52.74±5.63	53.17±5.81
体质量指数/(kg/m²)	22.61±1.12	22.58±1.07
高血压病	52(52.00)	54(54.00)
糖尿病	50(50.00)	55(55.00)
冠心病	10(10.00)	12(12.00)
吸烟史	60(60.00)	62(62.00)
饮酒史	39(39.00)	41(41.00)
TG/(mmol/L)	1.39±0.52	1.58±0.56
TC/(mmol/L)	2.71±0.47	2.86±0.49
HDL/(mmol/L)	0.43±0.11	0.47±0.13
LDL/(mmol/L)	1.21±0.35	1.30±0.38
TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇; HDL: 高密度脂蛋白; LDL: 低密度脂蛋白。

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表 2 2组常规止凝血检测指标比较(x±s)

指标	对照组(n=100)	观察组(n=100)
PT/s	11.62±1.42	11.72±1.39
APTT/s	28.87±4.61	29.10±4.53
TT/s	18.35±2.56	18.42±2.48
FIB/(g/L)	3.91±0.84	3.89±0.76
ATⅢ/%	76.81±6.05	75.84±5.89
D-D/(mg/L)	0.85±0.23	3.26±0.71^*
FDP/(mg/L)	2.36±0.48	7.59±1.46^*
PT: 凝血酶原时间; APTT: 活化部分凝血活酶时间; TT: 凝血酶时间; FIB: 纤维蛋白原; ATⅢ: 抗凝血酶Ⅲ; D-D: D-二聚体; FDP: 纤维蛋白原溶解产物。与对照组比较, * P < 0.05。

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表 3 2组凝血纤溶分子标志物比较(x±s)

指标	对照组(n=100)	观察组(n=100)
TM/(TU/mL)	8.16±1.42	10.89±2.57^*
TAT/(ng/mL)	1.83±0.56	4.26±1.70^*
PIC/(μg/mL)	0.71±0.13	0.93±0.24^*
t-PAIC/(ng/mL)	5.16±1.08	7.43±1.52^*
TM: 血栓调节蛋白; TAT: 凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物; PIC: 纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合物; t-PAIC: 组织型纤溶酶原激活剂-抑制剂1复合物。与对照组比较, * P < 0.05。

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表 4 凝血和纤溶功能指标与隐源性卒中关系的多因素Logistic回归分析

变量	B	SE	Wald	P	OR	95%CI
D-D	0.061	0.028	6.134	0.019	1.052	0.451~2.369
FDP	0.126	0.041	9.852	0.005	1.189	0.646~3.552
TM	0.301	0.148	5.554	0.016	4.342	1.763~7.840
TAT	1.881	0.605	9.125	0.008	5.336	2.047~9.745
PIC	0.789	2.571	10.012	0.039	3.141	1.423~5.652
t-PAIC	0.358	0.236	4.892	0.023	3.412	2.785~9.862

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表 5 凝血和纤溶功能指标预测隐源性卒中的ROC曲线

指标	AUC	敏感度/%	特异度/%	P	SE	95%CI
D-D	0.665	61.23	65.82	0.212	0.125	0.419~0.911
FDP	0.680	67.81	60.49	0.174	0.122	0.441~0.919
TM	0.835	72.12	63.28	0.011	0.092	0.634~1.000
TAT	0.710	65.46	68.11	0.112	0.119	0.477~0.943
PIC	0.680	67.58	59.07	0.174	0.129	0.427~0.933
t-PAIC	0.752	64.17	69.53	0.059	0.118	0.518~0.982

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