Clinical study of NLRP3 inflammasome signaling pathway in patients with gestational diabetes mellitus
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摘要:目的
探讨妊娠期糖尿病(GDM)与细胞焦亡相关的NLRP3-ASC-Caspase-1-IL-1β/IL-18-TGF-β信号通路的临床相关性。
方法选取产检的GDM患者80例为研究对象，分为孕期未予胰岛素治疗GDM 60例(未予胰岛素治疗GDM组)和胰岛素治疗20例(胰岛素治疗GDM组)。同期纳入健康孕妇30例作为对照组。比较各组年龄、孕周、体质量指数(BMI)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等指标。采用实时荧光定量聚合酶链反应和蛋白质免疫印迹法分别检测各组孕妇外周单个核细胞(PBMCs)中核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)、半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶-1(Caspase-1) mRNA的表达水平及其蛋白表达水平。采用酶联免疫吸附试验测定各组患者血清中白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-18(IL-18)、转化生长因子-β(TGF-β)的表达水平。采用Spearman法分析GDM发生的相关影响因素。
结果GDM患者(未予胰岛素治疗GDM组、胰岛素治疗GDM组) PBMCs中NLRP3、ASC、Caspase-1 mRNA表达水平与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05); 胰岛素治疗GDM组PBMCs中NLRP3、ASC、Caspase-1 mRNA表达水平与未予胰岛素治疗GDM组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。NLRP3 mRNA在胰岛素治疗GDM组与FPG呈正相关(P＜0.05); ASC mRNA在未予胰岛素治疗GDM组与HbA1c呈正相关，在胰岛素治疗GDM组与HbA1c、TG呈正相关(P＜0.05); Caspase-1 mRNA在对照组与FPG呈正相关，在未予胰岛素治疗GDM组与BMI呈正相关，在胰岛素治疗GDM组与BMI、TC呈正相关(P＜0.05)。3组PBMCs中NLRP3、ASC、Caspase-1蛋白表达水平及血清中IL-1β、IL-18、TGF-β水平比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。ASC在未予胰岛素治疗GDM组与FPG、HbA1c呈正相关，在胰岛素治疗GDM组与FPG、TC、IL-1β、IL-18呈正相关(P＜0.05)。Caspase-1在对照组与FPG呈正相关，在未予胰岛素治疗GDM组与FPG、HbA1c、LDL-C、IL-1β呈正相关(P＜0.05)。Caspase-1在胰岛素治疗GDM组与FPG、HbA1c、LDL-C、IL-1β呈正相关(P＜0.05)。
结论以NLRP3炎性小体为中心的细胞焦亡相关NLRP3-ASC-Caspase-1-IL-1β/IL-18-TGF-β信号通路可能在GDM的发生发展中发挥重要作用。
Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical correlation between gestational diabetes mellitus (GDM) and the NLRP3-ASC-Caspase-1-IL-1β/IL-18-TGF-β signaling pathway of cell pyroptosis.
MethodsA total of 80 GDM undergoing gestational examination patients were selected as the study subjects, including 60 GDM patients who were not treated with insulin during pregnancy (GDM group without insulin treatment) and 20 GDM patients who were treated with insulin (GDM group with insulin treatment). In the same period, 30 healthy pregnant women were included as control group. Age, gestational age, body mass index (BMI), fasting blood glucose (FPG), glycated hemoglobin (HbA1c), triglyceride (TG), total cholesterol (TC), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) were compared in all groups. Real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction was used to detect the expression levels of nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3), apoptosis-associated speck-like protein (ASC) and Caspase-1 mRNA in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of pregnant women in each group, and protein expression levels were detected by Western blot. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to determine the expression levels of interleukin-1β (IL-1β), interleukin-18 (IL-18) and transforming growth factor-β (TGF-β) in the serum of patients in eachgroup. Spearman's correlation analysis was used to analyze the related factors affecting GDM occurrence.
ResultsThe mRNA expression levels of NLRP3, ASC and Caspase-1 in PBMCs of the GDM patients (GDM group without insulin treatment and GDM group with insulin treatment) showed significant difference compared with those of control group (P < 0.05); the mRNA expression levels of NLRP3, ASC and Caspase-1 in PBMCs of the GDM group treated with insulin showed no significant difference compared with those of the GDM group treated without insulin (P > 0.05). NLRP3 mRNA was positively correlated with FPG in the GDM group treated with insulin(P < 0.05); the ASC mRNA was positively correlated with HbA1c in the GDM group without insulin treatment, and positively correlated with HbA1c and TG in the GDM group with insulin treatment (P < 0.05). Caspase-1 mRNA was positively correlated with FPG in the control group, positively correlated with BMI in the GDM group without insulin treatment, and positively correlated with BMI and TC in the GDM group with insulin treatment (P < 0.05). The expression levels of NLRP3, ASC and Caspase-1 protein in PBMCs and serum levels of IL-1β, IL-18 and TGF-β among the three groups showed significant differences (P < 0.05). ASC was positively correlated with FPG and HbA1c in the GDM group without insulin treatment, and positively correlated with FPG, TC, IL-1β and IL-18 in the GDM group with insulin treatment (P < 0.05). Caspase-1 was positively correlated with FPG in control group, and positively correlated with FPG, HbA1c, LDL-C and IL-1β in the GDM group without insulin treatment (P < 0.05). Caspase-1 was positively correlated with FPG, HbA1c, LDL-C and IL-1β in the GDM group with insulin treatment (P < 0.05).
ConclusionThe pyroptosis associated NLRP3-ASC-Caspase-1-IL-1β/IL-18-TGF-β signaling pathway centered on the NLRP3 inflammasome may play an important role in the occurrence and development of GDM.
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俯卧位通气最早由Bryan提出，目前研究[1-2]证实，俯卧位通气能够改善约70%的急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的氧合。因此，俯卧位通气已成为ARDS的重要诊疗措施之一，但由于缺乏相关规范、人力资源不足及相关并发症等原因，中国重症ARDS患者俯卧位通气治疗占比仍较小，约8.7%[3]。为了进一步了解国内俯卧位通气领域的发展状况，本研究对近10年中国知网(CNKI)中关于俯卧位通气的文献，借助CiteSpace软件进行可视化分析，梳理研究热点，挖掘研究前沿，为今后的俯卧位通气研究提供方向。
1. 资料与方法
1.1 数据采集
数据来源于CNKI和万方数据库，以“俯卧位通气”为主题进行检索，检索时间为2010年1月1日—2020年12月31日，数据库文献来源于中文社会科学引文索引(CSSCI)、北大核心期刊、中国科学引文数据库(CSCD), 排除与俯卧位通气无关的文献、征稿启事、期刊通知、会议论文等。
1.2 文献分析
由2名研究者进行文献检索和筛查，有争议时进行商讨并请第3作者协助判断，达成一致意见后请专家审核。本研究初检索出643条期刊文献，导入NoteExpress去除重复文献、不相关文献、期刊通知等，最后剩余424篇有效文献。检索到的文献以Refworks的格式导出，保存文件名称改为download_**。导出的文献记录中包括作者、研究机构、题目、发表年份、关键词、摘要、期刊、卷次和起止页码等信息。选择CiteSpace内置的CNKI数据转换器将导出的文献记录转化为软件可识别的数据格式[4]。
1.3 CiteSpace参数设置
时间分区(time slicing): 将2010—2020年每年设置为一个分区; 点类型(node type): 选择作者、机构、关键词(keyword); 阈值(top N per slice): TopN选择50; 剪切方式(pruning): 选择Pathfinder，即关键路径法，突出显示重要节点的连线图，提高网络清晰度[5]。
2. 结果
2.1 国内俯卧位相关研究的发文量
将检索到的文献按年度进行统计分析后，绘制近10年国内俯卧位通气的文献发表趋势图，见图 1。
2.2 作者、机构共现分析
对纳入的文献进行作者共现分析和机构共现分析，俯卧位通气研究排名和共现分析情况见表 1、表 2、图 2、图 3。
表 1 俯卧位通气研究排名前5位的作者排序 作者 频次/次 1 邱海波 15 2 张志刚 10 3 黄英姿 8 4 岳伟岗 8 5 张彩云 7 表 2 俯卧位通气研究前5位机构排序 机构 频次/次 1 东南大学附属中大医院重症医学科 12 2 兰州大学第一医院重症医学科 6 3 中国医科大学附属第一医院重症医学科 4 4 中南大学湘雅医院 4 5 哈尔滨医科大学附属第二医院 4 2.3 关键词共现分析
对关键词进行共现分析，结合关键词的频次及中心性可以分析领域研究方向及热点[6]。关键词的中介中心性越高，围绕其开展的研究越多，其在该领域的影响力就越大，一般认为中心性>0.1有意义。运用CiteSpace生成关键词共现图谱，见图 4和表 3，俯卧位通气前10位高频关键词为“俯卧位通气、俯卧位、机械通气、急性呼吸窘迫综合征、肺复张、呼吸末正压、氧合指数、血流动力学、肺顺应性、护理”。
表 3 俯卧位通气高频关键词及中心性排名 中心性 关键词 频次/次 1 0.42 俯卧位通气 64 2 0.39 俯卧位 32 3 0.35 机械通气 31 4 0.25 急性呼吸窘迫综合征 95 5 0.20 肺复张 27 6 0.19 呼吸末正压 13 7 0.16 氧合指数 11 8 0.14 血流动力学 12 9 0.12 肺顺应性 6 10 0.12 护理 15 2.4 关键词时间线图
时间线视图主要侧重于勾画聚类之间的关系和某个聚类中文献的历史跨度[7](见图 5)。通过timeline view共生成8个聚类，分别为“呼吸末正压、俯卧位通气、俯卧位、呼吸窘迫综合征、体位、机械通气治疗、呼吸末正压通气、护理”。
2.5 研究前沿分析
某个关键词在某段时间出现频次和速度突然显著增高，这些词称为突现词，一般代表某段时间的热点和趋势，可预测此领域的研究前沿[6]。本研究探测出近10年突现词16个，其中“呼吸系统顺应性”和“低氧血症”为最近年限的突现词，目前为俯卧位通气的两个研究前沿。见图 6。
3. 讨论
2010—2019年，中国国内俯卧位通气研究发文量为每年22~45篇, 2020年增至76篇, 2020年发文量的增多可能与2019年末新冠疫情爆发俯卧位通气在临床广泛应用有关。作者及机构分析表明，俯卧位通气相关发文量最高者为邱海波(15篇)，张志刚发文量为10篇，其他作者发文量较少。综合分析发现，邱海波国内发文主要集中于2011—2015年，研究领域主要集中在ARDS的诊疗规范方面[8-10]。发文机构以东南大学附属中大医院重症医学科发文量最多(12篇)，之后为兰州大学第一医院重症医学科、中国医科大学附属第一医院重症医学科，但发文量较少，且各机构间合作较少。
根据生成的高频关键词、科学知识图谱及时间线视图，俯卧位通气的研究热点为俯卧位通气的机制和俯卧位通气。俯卧位通气机制: 通气时，仰卧位向俯卧位改变时气体在组织间分布更均匀，通气/灌注匹配度较好，能够明显改善动脉血气[11-12], 被认为是治疗严重ARDS患者最有效的策略之一[13]。国内俯卧位通气研究主要集中在改善患者肺顺应性及通气/血流比例等方面。孙延娟等[14]研究发现，俯卧位肺复张的治疗效果及安全性均较高。Meta分析[15-16]发现，俯卧位通气可以有效改善ARDS患者的氧合指数，降低病死率。另外，机械通气是救治ARDS患者的重要医疗措施，合理的机械通气治疗策略能够降低病死率[17]。已有相关指南[18]推出机械通气联合俯卧位通气治疗ARDS, 但必须设置个体化参数才能达到最佳肺保护作用。李晓东等[19]发现，基于肺动脉压力导向的最佳呼吸末正压，能够提高ARDS患者的氧合指数，且不影响患者血流动力学指标。郭俊等[20]研究发现，俯卧位通气联合较高呼吸末正压水平有利于重度ARDS患者的肺复张效果。因而，机械通气参数设置可作为俯卧位通气的研究方向。俯卧位通气护理: 俯卧位通气常会带来各种并发症，包括非计划拔管、管道阻塞、缺氧、低血压和压力性损伤等[21]。国内俯卧位通气护理相关研究以个案护理居多，2010—2020年共发表72篇，主要为ARDS、重症肺炎、禽流感以及新冠肺炎等患者护理经验的总结[22-24]。针对俯卧位通气的临床护理研究也在增多，宋蕾等[25]指出在俯卧位开展前可以预见性地选择合适敷料进行保护预防压力性损伤。周润奭等[26]发现，改良俯卧位通气的压力性损伤发生率更低。医务人员按照规范化流程实施俯卧位技术，在实现治疗目的的同时可以有效预防压力性损伤[27]。研究[28]指出，行俯卧位通气不增加胃食管反流风险，不需降低肠内营养速度。李豪等[29]研究发现，俯卧位头高足低30°可改善氧合，提高喂养耐受性。李琳等[30]将肠内营养耐受性评估表用于指导行俯卧位通气治疗患者早期肠内营养的护理，取得了较好的效果。郎子佳等[31]构建基于Donabedian模型的ICU患者俯卧位通气护理敏感性指标体系为ICU俯卧位通气护理质量的评价提供理论依据。未来俯卧位通气的护理可集中在俯卧位的通气并发症、规范及质量评价体系等方面，以提高俯卧位通气的护理质量。
俯卧位通气的研究前沿为“呼吸系统顺应性”和“低氧血症”。呼吸系统顺应性的研究在研究热点已有相关阐述(如肺复张、呼吸机参数调整等)，目前仍是该领域的研究前沿。专家共识[32]指出，严重急性低氧性呼吸衰竭时在机械通气基础上联合俯卧位通气、体外膜肺氧合等可改善顽固性缺氧; 张伟等[33]在新冠肺炎肺损伤治疗过程中发现尽早进行俯卧位体位引流可改善患者低氧症状; 研究[34-35]发现，俯卧位通气治疗可以改善主动脉夹层术后引起的低氧症状，缩短机械通气时间。综上所述，各种低氧血症可作为未来的研究方向。
近10年国内俯卧位通气研究持续发展，但各机构间合作较少，研究较分散。根据研究热点及前沿，结合俯卧位通气的机制，加深对俯卧位通气的适应证、俯卧位通气时机及策略的研究，规范医护人员的医疗及护理行为，以提高俯卧位通气质量。后续可开展各种多中心、大样本的高质量临床试验，为进一步规范俯卧位通气提供更好的循证依据。
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图 1 QRT-PCR法检测3组PBMCs中NLRP3、ASC、Caspase-1 mRNA表达水平
NLRP3: 核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3; ASC: 凋亡相关斑点样蛋白; Caspase-1: 半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶-1。
两者比较, *P＜0.05, **P＜0.01。![]()
图 2 Western Blot法检测3组PBMCs的NLRP3、ASC、Caspase-1蛋白表达水平比较
A: 各组NLRP3、ASC、Caspase-1蛋白表达代表性Western Blot条带; B: 每组各对20个样本进行Western Blot检测后，通过Image J软件，以对照组(Ctrl)为标准，进行定量分析。两者比较, *P＜0.05, **P＜0.01。
表 1 3组基本情况及血脂、血糖水平变化比较(x±s)
指标 对照组 胰岛素治疗GDM组 未予胰岛素治疗GDM组 年龄/岁 28.73±5.42 30.01±4.86 29.13±5.28 孕周/周 24.22±1.59 24.50±1.15 24.45±2.70 BMI/(kg/m2) 24.78±2.90 29.06±2.55 * 28.17±2.22 * FPG/(mmol/L) 4.48±0.31 6.98±1.64 *# 5.35±1.24 * HbA1c/% 4.93±1.05 6.13±1.17*# 5.20±0.86* TG/(mmol/L) 1.46±0.59 2.75±1.43* 1.84±1.08* TC/(mmol/L) 3.24±0.82 5.16±1.58* 4.87±1.21* HDL-C/(mmol/L) 1.47±0.30 1.30±0.55* 1.24±0.23* LDL-C/(mmol/L) 2.75±0.83 2.68±0.77 2.57±0.86 BMI: 体质量指数; FPG: 空腹血糖; HbA1c: 糖化血红蛋白; TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇。与对照组比较, * P＜0.05; 与未予胰岛素治疗GDM组比较, #P＜0.05。 
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表 2 3组血清IL-1β、IL-18、TGF-β水平变化比较(x±s)
ng/L 指标 对照组 胰岛素治疗GDM组 未予胰岛素治疗GDM组 IL-1β 10.14±1.98 29.36±2.51*# 24.82±1.64* IL-18 42.29±8.35 180.58±20.32*# 138.37±15.93* TGF-β 1 308.57±186.92 2 831.82±264.55 *# 2 218.23±241.81* IL-1β: 白细胞介素-1β; IL-18: 白细胞介素-18; TGF-β: 转化生长因子-β。
与对照组比较, * P＜0.05; 与未予胰岛素治疗GDM组比较, #P＜0.05。
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表 3 3组ASC、Caspase-1蛋白水平与各变量的相关性分析
指标 组别 分类 BMI FPG HbA1c TG TC HDL-C LDL-C IL-1β IL-18 TGF-β ASC 对照组 rs 0.015 0.132 0.219 0.221 0.168 0.267 0.289 0.245 0.156 0.247 P 0.213 0.103 0.127 0.109 0.203 0.192 0.163 0.205 0.174 0.108 未予胰岛素治疗GDM组 rs 0.235 0.384 0.463 0.206 0.249 0.132 0.165 0.214 0.198 0.173 P 0.103 0.031 0.027 0.108 0.237 0.129 0.207 0.134 0.198 0.207 胰岛素治疗GDM组 rs 0.219 0.414 0.267 0.189 0.472 0.213 0.274 0.493 0.512 0.261 P 0.105 0.023 0.137 0.209 0.031 0.164 0.193 0.029 0.019 0.204 Caspase-1 对照组 rs 0.201 0.537 0.217 0.163 0.174 0.193 0.209 0.183 0.237 0.217 P 0.103 0.025 0.157 0.231 0.109 0.174 0.206 0.217 0.163 0.181 未予胰岛素治疗GDM组 rs 0.293 0.439 0.452 0.214 0.167 0.182 0.517 0.602 0.251 0.197 P 0.127 0.013 0.021 0.098 0.104 0.109 0.018 0.009 0.204 0.213 胰岛素治疗GDM组 rs 0.184 0.578 0.502 0.273 0.194 0.172 0.491 0.584 0.281 0.293 P 0.109 0.021 0.021 0.213 0.107 0.152 0.017 0.023 0.168 0.172 BMI: 体质量指数; FPG: 空腹血糖; HbA1c: 糖化血红蛋白; TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇;
LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇。IL-1β: 白细胞介素-1β; IL-18: 白细胞介素-18; TGF-β: 转化生长因子-β。
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表 4 3组血清IL-1β、IL-18、TGF-β之间的相关性分析
变量 对照组 未予胰岛素治疗GDM组 胰岛素治疗GDM组 rs P rs P rs P IL-1β与IL-18 0.163 0.102 0.213 0.128 0.284 0.105 IL-1β与TGF-β 0.215 0.124 0.613 0.014 0.729 0.009 IL-18与TGF-β 0.241 0.135 0.259 0.102 0.189 0.213 IL-1β: 白细胞介素-1β; IL-18: 白细胞介素-18; TGF-β: 转化生长因子-β。
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