Impact of ABO blood group on the effect of dabigatran etexilate in the treatment of non-valvular atrial fibrillation
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摘要:目的
分析ABO血型不同的非瓣膜性房颤患者应用新型口服抗凝药物达比加群酯治疗前后的凝血功能指标变化情况。
方法选取100例非瓣膜性房颤患者作为研究对象，根据血型分为O型组（n=50）和非O型组（n=50），2组均给予达比加群酯胶囊治疗。比较2组患者3个月后凝血功能指标。
结果治疗前，2组房颤患者血管性血友病因子（vWF）及蛋白C活性比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，2组房颤患者vWF及蛋白C活性比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前，2组活化部分凝血活酶时间（APTT）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但治疗后2组APTT差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前及治疗后，2组间血浆凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、国际标准化比值（INR）、凝血因子Ⅷ比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。2组治疗后所有凝血相关指标与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。
结论O型血患者应用达比加群酯治疗时更应警惕出血事件的发生，并一定程度上可通过APTT和蛋白C活性进行预测。
Abstract:ObjectiveTo analyze the changes of coagulation indexes in patients of non-valvular atrial fibrillation with different ABO blood types before and after treatment with the new oral anticoagulant dabigatran etexilate.
MethodsA total of 100 patients with non-valvular atrial fibrillation were selected as research subjects, and they were divided into type O group (n=50) and non-type O group (n=50) according to blood types, and dabigatran etexilate capsules were given to both groups. The coagulation function indexes of the two groups after 3 months were compared.
ResultsBefore treatment, there were significant differences in Von Willebrand factor (vWF) and protein C activities between two groups (P < 0.05). After treatment, the activities of vWF and protein C showed significant differences between two groups (P < 0.05). Before treatment, there was no significant difference in activated partial thromboplastin time (APTT) between the two groups (P > 0.05), but there was a significant difference in APTT between the two groups after treatment (P < 0.05). There were no significant between-group differences in plasma prothrombin time (PT), thrombin time (TT), international normalized ratio (INR) and coagulation factor Ⅷ before and after treatment (P > 0.05). There were significant differences in all coagulation related indexes between the two groups after treatment compared with treatment before (P < 0.05).
ConclusionPatients with type O blood are more likely to alert to occurrence of bleeding events when treated with dabigatran etexilate, and can be predicted by APTT and protein C activity to some extent.
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肺结节是指影像学表现为局灶性、类圆形、密度增大、直径≤3 cm且周围被含气肺组织包绕的实性或亚实性肺部阴影，而肺癌在早期常表现为肺结节。尽早鉴别诊断肺结节良恶性，对于改善治疗效果和预后具有重要意义[1-2]。目前，组织病理学检查依然是诊断非小细胞肺癌(NSCLC)的金标准，但其具有创伤性，且对较小肿瘤组织的操作难度较大，影像学检查则可了解肺癌的部位及大小，但对小结节的敏感度有限。循环游离DNA(cfDNA)是指循环血中游离于细胞外的高度片段化DNA, 源于正常细胞或肿瘤细胞，在卵巢癌、甲状腺癌等多种肿瘤中水平升高，可用于肿瘤的筛查和诊断[3-4]。癌胚抗原(CEA)和细胞角蛋白19片段抗原21-1(Cyfra21-1)是肿瘤标志物，在肺癌患者血清中水平明显升高，常被用于肿瘤诊断[5-6]。既往已有研究[7]将cfDNA浓度和cfDNA完整性用于区分恶性肿瘤患者和健康人群，但其辅助诊断肺结节良恶性的价值尚有待进一步研究。本研究以病理结果为金标准，探讨血浆cfDNA、CEA、Cyfra21-1检测对肺结节良恶性的诊断价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年7月—2020年10月在南通市肿瘤医院就诊的110例良恶性肺结节患者作为研究对象，其中男68例，女42例，年龄22~78岁，平均(48.30±8.10)岁，良性肺结节60例，恶性肺结节50例(肺腺癌31例、鳞癌19例)。纳入标准: ①经CT诊断为肺结节，且经病理学确诊者; ②血液采集前未接受手术、放化疗等抗肿瘤治疗者; ③临床资料完整者。排除标准: ①严重心、肝、肾功能不全者; ②伴有其他类型恶性肿瘤或肿瘤转移和复发者。另选取同期健康体检人员30例设为对照组，其中男21例，女9例，年龄22~75岁，平均(47.80±8.30)岁。各组研究对象性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经南通市肿瘤医院伦理委员会审核批准(批准文号2018-039), 且患者签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 样品采集及保存
采集所有研究对象清晨空腹静脉血5 mL, 装入抗凝管中，于室温条件下静置30 min, 以3 000转/min离心10 min后收集血浆，置于无菌EP冻存管中, -80 ℃冰箱保存备用。
1.2.2 实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测cfDNA水平
使用cfDNA快速提取试剂盒(QIAamp DNA Blood Mini Kit)提取血浆中总cfDNA, 试剂盒购自德国Qiagen公司，使用核酸定量仪测定波长260 nm与280 nm处的光密度比值(OD260 nm/OD 280 nm), 将OD260 nm/OD 280 nm为1.6~1.8的样本于-20 ℃保存备用。采用qRT-PCR检测各研究对象血浆cfDNA水平，以ALU115基因(115 bp)表示cfDNA浓度，以ALU247基因/ALU115基因表示cfDNA的完整性。ALU115引物扩增的基因包含所有的cfDNA片段(细胞凋亡途径与非凋亡途径), ALU247引物扩增的基因为非凋亡途径释放的cfDNA片段, cfDNA完整性接近1, 表示cfDNA来自于非细胞凋亡途径。ALU115及ALU247引物序列见表 1, 引物由上海吉玛制药技术有限公司合成。qRT-PCR总体系为20 μL, 循环参数为95 ℃预变性30 s, 95 ℃变性15 s, 65 ℃退火30 s, 72 ℃延伸10 s, 共38个循环，扩增后检测光密度值。以人类基因组DNA为标准品(美国Promega公司)绘制扩增曲线，其中标准曲线回归方程为Y=-3.186logX+39.87, 线性关系良好(R2=1), 根据标准曲线对cfDNA含量及熔解曲线进行分析。
表 1 qRT-PCR引物序列基因 上游引物5′-3′ 下游引物5′-3′ ALU115 CCTGAGGTCAGGAGTTCGAG CCCGAGTAGCTGGGATTACA ALU247 GTGGCTCACGCCTGTAATC CAGGCTGGAGTGCAGTGG 1.2.3 检测血浆CEA、Cyfra21-1水平
采用化学发光法检测血浆CEA、Cyfra21-1水平, CEA、CYFRA21-1酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒购自罗氏公司，具体操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。
1.3 统计学分析
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，不符合正态分布的计量资料采用[M(P25, P75)]描述，组间比较采用非参数检验，绘制受试者工作特征(ROC)曲线，分析血浆cfDNA水平及完整性、CEA、Cyfra21-1对恶性肺结节的诊断价值, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 血浆cfDNA水平、cfDNA完整性比较
恶性肺结节组患者血浆cfDNA水平、cfDNA完整性均高于良性肺结节组、对照组，差异有统计学意义(P < 0.001); 良性肺结节组血浆cfDNA水平、cfDNA完整性与对照组比较，差异无统计学意义(P=0.113、0.067)。见表 2。
表 2 3组血浆cfDNA水平、cfDNA完整性比较[M(P25, P75)]组别 n cfDNA/(ng/mL) cfDNA完整性 对照组 30 265.23(80.52, 475.34)*** 0.23(0.15, 0.32)*** 良性肺结节组 60 385.43(176.45, 704.55)*** 0.37(0.26, 0.59)*** 恶性肺结节组 50 1 154.83(452.85, 1 642.31) 0.68(0.47, 0.91) 与恶性肺结节组比较, ***P < 0.001。 2.2 血浆cfDNA水平、cfDNA完整性与恶性肺结节患者临床病理特征的相关性
血浆cfDNA水平、cfDNA完整性与恶性肺结节患者性别、年龄、是否吸烟、肿瘤直径、病理类型、TNM分期、肿瘤分化程度和淋巴结转移均无相关性(P>0.05), 见表 3。
表 3 血浆cfDNA水平、cfDNA完整性与恶性肺结节患者临床病理特征的相关性[M(P25, P75)]特征 分类 n cfDNA/(ng/mL) Z P cfDNA完整性 Z P 性别 男 30 1 054.62(405.38, 1 621.22) 1.054 0.310 0.61(0.43, 0.89) 1.198 0.274 女 20 1 108.45(434.21, 1 637.26) 0.71(0.45, 0.93) 年龄 < 50岁 28 1 035.54(396.85, 1 630.51) 2.134 0.135 0.65(0.43, 0.92) 2.025 0.183 ≥50岁 22 1 115.33(426.32, 1 658.45) 0.70(0.41, 0.90) 吸烟 是 18 1 149.55(401.21, 1 639.76) 2.987 0.072 0.67(0.39, 0.87) 1.268 0.260 否 32 1 018.53(453.66, 1 641.72) 0.63(0.42, 0.95) 肿瘤直径 < 4 cm 26 1 035.82(401.52, 1 602.42) 0.373 0.564 0.66(0.38, 0.87) 3.344 0.067 ≥4 cm 24 1 094.47(442.53, 1 640.65) 0.69(0.41, 0.95) 病理类型 腺癌 31 956.42(395.33, 1 583.22) 1.825 0.177 0.65(0.40, 0.91) 1.035 0.323 鳞癌 19 1 168.32(456.44, 1 655.78) 0.72(0.39, 0.90) TNM分期 Ⅰ~Ⅱ期 23 987.42(401.26, 1 609.58) 0.767 0.305 0.61(0.35, 0.89) 0.451 0.507 Ⅲ~Ⅳ期 27 1 165.28(441.53, 1 654.67) 0.73(0.45, 0.94) 肿瘤分化程度 低、中分化 35 1 092.41(413.46, 1 624.43) 3.153 0.069 0.70(0.44, 0.95) 0.361 0.548 高分化 15 1 123.45(398.56, 1 641.55) 0.64(0.38, 0.89) 淋巴结转移 有 29 1 110.24(473.46, 1 655.31) 1.564 0.201 0.62(0.38, 0.86) 2.856 0.091 无 21 985.36(402.21, 1 593.34) 0.74(0.47, 0.95) 2.3 血浆CEA、Cyfra21-1表达水平比较
恶性肺结节组血浆CEA、Cyfra21-1表达水平均高于良性肺结节组、对照组，差异有统计学意义(P < 0.001); 良性肺结节组血浆CEA、Cyfra21-1水平与对照组比较，差异无统计学意义(P=0.073、0.095)。见表 4。
表 4 3组血浆CEA、Cyfra21-1水平比较[M(P25, P75)]ng/mL 组别 n CEA Cyfra21-1 对照组 30 1.78(0.52, 3.45)*** 1.69(0.22, 2.35)*** 良性肺结节组 60 2.67(1.36, 5.45)*** 2.74(1.43, 3.96)*** 恶性肺结节组 50 7.93(3.21, 10.31) 5.75(2.85, 8.12) CEA: 癌胚抗原; Cyfra21-1: 细胞角蛋白19片段抗原21-1。
与恶性肺结节组比较, ***P < 0.001。2.4 血浆cfDNA、CEA、Cyfra21-1水平和cfDNA完整性对恶性肺结节的诊断效能
ROC曲线分析结果显示，血浆cfDNA、CEA、Cyfra21-1水平和cfDNA完整性对恶性肺结节均具有一定的诊断价值，但敏感度与特异度较低; 血浆cfDNA水平、cfDNA完整性诊断恶性肺结节的曲线下面积、敏感度、特异度均大于或高于CEA、Cyfra21-1; 血浆cfDNA、CEA、Cyfra21-1水平和cfDNA完整性四者联合诊断恶性肺结节的敏感度、特异度均高于四者单独检测，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 5、图 1。
表 5 血浆cfDNA、CEA、Cyfra21-1水平和cfDNA完整性对恶性肺结节的诊断效能指标 曲线下面积 95%CI 临界值 敏感度/% 特异度/% cfDNA 0.839 0.765~0.872 687.23 ng/mL 85.92* 74.21* cfDNA完整性 0.842 0.787~0.897 0.69 81.82* 72.34* CEA 0.783 0.715~0.851 7.65 ng/mL 79.12* 70.45* Cyfra21-1 0.795 0.724~0.843 6.93 ng/mL 76.92* 71.61* 联合诊断 0.942 0.906~0.975 — 92.34 95.56 与联合诊断比较, *P < 0.05。 3. 讨论
NSCLC约占肺癌的80%, 早期症状不明显或缺乏特异症状，多数患者确诊时已处于疾病中晚期, 5年生存率仅16%~18%, 是癌症相关死亡的首要原因。因此，寻找稳定可靠的早期诊断生物标志物对早期诊治NSCLC和提高患者生存率具有重要意义[8-9]。
cfDNA是一种游离DNA, 可来源于人体凋亡或坏死的正常细胞，也可来源于凋亡或坏死的肿瘤细胞。研究[10-11]表明，肿瘤患者血浆中cfDNA水平显著高于健康人，且cfDNA在肿瘤良恶性的鉴别诊断中具有重要意义。另有研究[12]发现，与健康者相比, NSCLC患者的血浆游离DNA水平显著升高，提示该指标水平在NSCLC早期诊断中具有一定的临床价值。王宇轩等[13]发现, cfDNA在NSCLC患者血浆中的表达水平显著高于肺部良性结节患者，对肺结节良恶性具有一定的诊断价值。本研究结果亦显示，与良性肺结节组比较，恶性肺结节组患者血浆cfDNA水平、cfDNA完整性均显著升高，其原因可能是在肺结节恶性进展过程中，局部组织供血不足，引起细胞坏死或凋亡, DNA释放，造成血浆cfDNA水平升高。SOLIMAN S E S等[14]研究表明, NSCLC患者血清cfDNA水平与NSCLC分期和转移有关，且血浆血清cfDNA水平和完整性指数在NSCLC早期诊断和预后预测方面具有一定价值。与此不同的是，本研究结果显示, cfDNA水平和cfDNA完整性与临床病理特征无相关性，这可能与本研究样本量较少有关。本研究ROC曲线分析结果显示，血浆cfDNA水平、cfDNA完整性诊断恶性肺结节的曲线下面积、敏感度、特异度均大于或高于CEA、Cyfra21-1, 提示cfDNA水平和cfDNA完整性对恶性肺结节具有一定的诊断价值，但特异度与敏感度均不高。研究[15]显示，血浆cfDNA联合血清标志物可提高对早期胃癌的诊断灵敏度。
CEA为临床常见的肿瘤标志物，在乳腺癌、结肠癌、宫颈癌等多种肿瘤患者中表达水平升高，可用于良恶性肿瘤的诊断；此外, CEA在恶性肺结节患者血清中表达水平升高，为孤立性肺结节的鉴别标志物[16-17]。Cyfra21-1是一种上皮来源性质的新肿瘤标志物，主要表达于肺组织，肺部发生癌变时，其被释放至血液中，故肺癌患者血清Cyfra21-1水平较高[18]。Cyfra21-1是肺癌的肿瘤标志物之一，且对肺结节良恶性具有一定诊断价值，但需要与其他血清标志物联合应用以提高诊断效率[19]。范伟等[20]研究表明, NSCLC患者血清CEA、Cyfra21-1水平显著升高，两者联合检测对NSCLC具有较高的诊断效能。本研究结果显示，恶性肺结节组患者血浆CEA、Cyfra21-1水平显著高于对照组与良性肺结节组，良性肺结节组血浆CEA、Cyfra21-1水平与对照组无显著差异，其可能原因是CEA为糖蛋白，是细胞膜的结构蛋白, Cyfra21-1为上皮细胞结构蛋白亚单位，在恶性上皮细胞中，激活的蛋白酶加速了细胞降解，使大量蛋白被释放至血液中, Cyfra21-1水平升高。本研究进一步分析CEA、Cyfra21-1对恶性肺结节的诊断价值，结果显示两者的敏感度、特异度均不高，但血浆cfDNA、CEA、Cyfra21-1水平和cfDNA完整性四者联合诊断恶性肺结节的敏感度、特异度显著高于四者单独检测，提示四者联合检测对恶性肺结节具有较高的诊断效能，在肺结节良恶性的鉴别诊断中具有一定临床价值。但本研究样本量较少，未来还需扩大样本量进一步研究cfDNA对肺结节良恶性的鉴别诊断价值。
综上所述，恶性肺结节患者血浆cfDNA、CEA、Cyfra21-1水平和cfDNA完整性均高于良性肺结节患者，血浆cfDNA水平和cfDNA完整性对恶性肺结节具有一定的诊断价值，可作为肺结节良恶性辅助诊断的分子生物学指标。
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表 1 2组房颤患者一般资料比较[n(%)][M(P25, P75)]
因素 O型组(n=50) 非O型组(n=50) P 女性 27(54.00) 26(52.00) 0.841 年龄≥75岁 25(50.00) 23(46.00) 0.689 吸烟 6(12.00) 5(10.00) 0.749 高血压 30(60.00) 31(62.00) 0.838 糖尿病 14(28.00) 12(24.00) 0.648 LVEF/% 0.61(0.55, 0.69) 0.61(0.56, 0.66) 0.702 TG/(mmol/L) 1.08(0.86, 1.68) 1.09(0.76, 1.57) 0.624 TC/(mmol/L) 4.08±1.02 3.93±0.99 0.466 LDL-C/(mmol/L) 2.2(1.84, 2.81) 2.10(1.83, 2.87) 0.632 HDL-C/(mmol/L) 1.08±0.29 1.00±0.21 0.149 UA/(μmol/L) 354.26(303.92, 473.84) 379.51(332.59, 450.46) 0.679 Cr/(μmol/L) 78.52(64.97, 102.17) 76.09(65.70, 88.56) 0.654 FBS/(mmol/L) 5.34(4.84, 6.59) 5.41(4.63, 6.72) 0.788 CHADS2评分 2分 13(26.00) 12(24.00) 0.702 3分 6(12.00) 9(18.00) ＞3分 31(62.00) 29(58.00) β受体阻滞剂 20(40.00) 27(54.00) 0.161 他汀类药物 31(62.00) 32(64.00) 0.836 血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 22(44.00) 23(46.00) 0.841 钙离子拮抗剂 13(26.00) 12(24.00) 0.817 LVEF: 左心室射血分数; TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇;
UA: 尿酸; Cr: 肌酐; FBS: 空腹血糖; CHADS2: 非瓣膜病性心房颤动脑卒中危险度(CHADS2)。
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表 2 治疗前后2组患者凝血指标水平变化情况比较[M(P25, P75)]
指标 治疗前 治疗后 O型组 非O型组 O型组 非O型组 PT/s 12.95(11.84, 15.14) 13.13(11.53, 14.66) 15.27(13.17, 16.41)* 14.95(12.67, 16.98)* INR 1.08(0.86, 1.24) 1.03(0.91, 1.21) 1.19(1.07, 1.34)* 1.14(1.03, 1.34)* APTT/s 39.46(33.26, 41.21) 37.61(31.73, 40.29) 53.33(46.60, 57.21)* 47.38(42.74, 55.09)*# TT/s 17.34±2.69 16.62±2.96 59.68±12.02* 59.32±11.56* vWF/% 213.86(194.36, 264.59) 260.04(221.65, 304.20)△ 119.63±21.28* 132.86±32.25*# 凝血因子Ⅷ/% 150.48(119.58, 180.33) 162.32(118.70, 191.52) 78.74±18.37* 79.13±16.48* 蛋白C/% 160.06(146.03, 174.98) 144.43(131.34, 171.64)△ 92.74(79.40, 101.51)* 77.02(68.42, 99.11)*# PT: 血浆凝血酶原时间; INR: 国际标准化比值; APTT: 活化部分凝血活酶时间; TT: 凝血酶时间; vWF: 血管性血友病因子。
与治疗前比较, * P＜0.05; 与治疗后O型组比较, #P＜0.05; 与治疗前O型组比较, △P＜0.05。
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1. 洪环得，钟琳，孙百臣，王惠. 低剂量能谱CT结合ASIR诊断良恶性肺结节价值分析. 深圳中西医结合杂志. 2023(19): 65-67 . 
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