咽喉反流(LPR)与胃食管反流病(GERD)在病因和发病机制上有相似之处，既往部分研究^[1-2]将LPR定义为食管外症状或是胃食管喉气管综合征(GELTS)。但随着LPR病因和发病机制的研究不断进展，部分学者发现, LPR在症状和机制上与GERD不同。GERD以食管下括约肌障碍为主，而LPR患者往往合并食管上括约肌(UES)功能障碍; GERD主要在仰卧位时发作，饭后及夜间加重，而LPR通常发生于直立位，与非吞咽相关松弛相关; GERD患者或同时合并GERD的LPR患者往往具有典型的反酸烧心表现，而单纯的LPR患者缺乏此类表现，同时具有咽喉部异物感、持续清嗓、咳嗽等症状^[3]。因此, LPR与GERD相区别的观念被广泛接受。但现阶段研究^[4-5]表明, GERD的部分诊断方法在LPR中表现出较好的敏感性和特异性，而GERD的治疗方法亦对LPR具有一定的指导意义。因此，本文综述近年来LPR和GERD相关的诊断和治疗进展，旨在为未来诊断和治疗LPR提供参考。

1.   诊断

1.1   反流症状指数(RSI)和反流体征评分(RFS)量表

RSI和RFS量表因其无创、迅速、低成本且信效度较好的特点被广泛用于LPR的初步筛查与诊断^[6]。临床上，RSI>13分或RFS>7分可诊断疑似LPR。然而, RSI和RFS量表具有较强的主观性，易受年龄和性别影响，因此在面对不同性别和老年患者时应适当调整评分标准。同时, RSI量表与胃蛋白酶测试和pH值监测方面诊断LPR的一致性较差，也未评估LPR在消化道方面的症状^[7], 因此单纯的RSI和RFS评分在LPR的初步诊断上仍有较大的改进空间。鉴于GERD、LPR与一些呼吸系统疾病(支气管反应性)之间的关系，国际耳鼻咽喉学会联盟(YO-IFOS)青年耳鼻咽喉科医师研究组开发了一种新的临床评分来衡量LPR、GERD和肺相关疾病的症状^[8]。该评分被称为反流症状评分(RSS)，问卷根据症状细分为3个板块，耳鼻喉症状、消化道症状、呼吸系统症状。每个症状的频率和严重程度以5分制进行评分，频率测量的每个点都被精确定义。每个项目的评分由严重程度评分乘以频率评分计算，得到症状评分范围为0~25分。计算这些症状得分的总和，得到RSS最终得分。LECHIEN J R等^[9]研究认为，RSS>13分可提示LPR, 且RSS比RSI有更高的区分度。RSS还评估了症状对生活质量的影响，生活质量总分由各项目得分相加计算。但该评分相对繁琐，且目前RSS在中国的应用尚存在疑虑。总体来说, RSI和RFS在临床实际应用中应注意询问患者GERD方面相关症状以避免漏诊，因此RSI和RFS在LPR的初步诊断上还有待进一步研究。

1.2   多通道阻抗-pH监测(HEMII-pH)

HEMII-pH是目前诊断LPR最可靠的方法，其不仅可以监测食管内容物的运动方向，还可区分酸反流、非酸性反流与混合反流。LPR的诊断特异性受探针置入位置的影响，临床上有7%~17%假阳性患者由探针位置不当造成，虽然关于探针置入的位置目前还存在争议，但总体而言，近端探头通常置于上食管括约肌下方1 cm或上方1~3 cm, 远端传感器置于下食管括约肌上方5 cm^[10]。而LECHIEN J R研究认为, HEMII-pH识别所有类型的LPR(酸性、非酸性和混合)的研究数量有限。事实上，临床上应有50%以上的患者被认为是非酸性反流和混合反流，而这两种反流在GERD的治疗中疗效较差，且与难治性胃食管反流病(rGERD)相关联。最近指南建议在评估LPR症状时对胃酸抑制情况进行动态反流监测，并对有LPR症状而无反酸烧心症状患者进行经验性药物治疗之前先行HEMII-pH^[11]。因此，HEMII-pH的结果在LPR治疗方案制订中具有一定的指导意义，同时也可用于评估抗反流的治疗效果。对于酸反流所致的LPR患者而言，经验性给予抑酸药可能取得较好的疗效; 而对于非酸性反流与混合反流所致的LPR患者而言，抑酸药治疗则可能难以取得较好的疗效，近期研究^[12]表明HEMII-pH在LPR诊断上敏感性和特异性分别为76.0%和81.5%, 目前HEMII-pH在LPR诊断上仍是“金标准”，但HEMII-pH往往因为侵入性检查，价格昂贵且达到诊断标准需要监测24 h等缺点，在临床中的应用受限，而HEMII-pH结果是否具有其他临床意义，还有待进一步研究。

1.3   快速胃蛋白酶测试

胃蛋白酶是反流液中的一种常见成分，一般只存在于胃分泌物中，因此当气道和唾液分泌物中存在胃蛋白酶则可能提示LPR的发生，同时胃蛋白酶导致的黏膜炎症也是LPR的病理生理机制之一^[13]。胃蛋白酶测试更加快捷、方便、经济，同时更易接受，且胃蛋白酶是反流物中的一部分，因而也比RSI和RFS量表更可信。然而，唾液胃蛋白酶检测在LPR诊断中存在许多尚未解决的问题，主要包括最佳检测方法、检测阈值、唾液采集时间等尚未达成共识^[14-15]。一项含743例患者的Meta分析表明，唾液胃蛋白酶测试合并敏感性和特异性分别为64%(95%CI: 43%~80%)和68% (95%CI: 55%~78%)^[16], 同时这项研究认为，设置更高的阈值(16 ng/mL)可能会提高特异性。实际上健康中国人唾液中胃蛋白酶浓度为(24.22±6.94) ng/mL, 因此快速胃蛋白酶测试的阈值在中国和其他东亚地区可能会更高。JUNG A R等^[17]对50例由HEMII-pH诊断为LPR的患者早起空腹唾液中的胃蛋白酶进行检测的研究表明，胃蛋白浓度与RSI和RFS评分之间无显著统计学意义。胃蛋白酶水平与LPR症状可能没有关联，但这并不能证明胃蛋白酶在LPR中的病理生理作用。ZHANG J H等^[18]通过将行HEMII-pH的时长调整至12 h, 并联合胃蛋白酶测试后患者对比仅行24 h HEMII-pH患者发现，联合诊断组阳性率(90.74%)与24 h HEMII-pH组阳性率(83.33%)相当，且当监测时间延长至晚上8点及睡前时，联合诊断的敏感性、特异性均为100%。HEMII-pH联合胃蛋白酶测试降低了患者检查成本，并显著提升了检查的耐受性，同时具有良好的敏感性和特异性，未来有望成为诊断LPR的新策略。目前，胃蛋白酶浓度和LPR生理病理的相关性还有待进一步研究。

2.   治疗

2.1   饮食结构和生活习惯调整

饮食结构和生活习惯是LPR治疗的第一步，但其对LPR的治疗作用往往被忽视。事实上，饮食结构和生活习惯的调整足以治疗轻度LPR, 对于中重度LPR，充分结合质子泵抑制剂(PPI)治疗则可有效改善LPR症状，对于经验性药物治疗无效的患者，严格控制饮食可能是治疗的关键。也有研究^[19]认为，良好的饮食习惯可直接影响抗反流手术的疗效。因此，饮食结构和生活习惯的调整是LPR治疗的基石，内容包括少食多餐、细嚼慢咽，忌高盐、高脂饮食，忌暴饮暴食，戒烟限酒，忌浓茶、咖啡、辛辣和酸性食物，避免穿紧身衣和积极减重。

2.2   抑酸药

抑酸药作为药物经验性治疗的首选用药，其标准治疗方案是早餐及午餐前服用PPI类药物，其代表药物包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑。然而，由于随机试验较少, LPR诊断标准尚未明确，同时未考虑非酸性反流及混合反流患者^[20-21], 而LPR的治疗需维持2~3个月，且部分研究表明非酸性反流占LPR的30%~40%, 同时要进行LPR和其他疾病的鉴别诊断，这极大地增加了患者的负担以及服用PPI类药物可能带来的副作用风险。LIU C等^[22]一项含有370例患者的Meta分析表明, PPI和安慰剂治疗在成年LPR患者症状总体改善方面的差异的汇总效应无统计学意义, 仅LECHIEN J R等^[23]一项Meta分析(包括10项随机对照试验)支持PPI在治疗LPR方面略优于安慰剂，但也提示联合PPI和饮食习惯改变可获得较高的缓解率。因此PPI对LPR的疗效并不显著，也缺少随机对照实验证明PPI对LPR有显著疗效，但目前研究表明，不推荐在LPR的治疗过程中仅单独使用PPI。H2受体拮抗剂代表药物包括雷尼替丁、奥美替丁、法莫替丁，在控制LPR症状方面的效果不如PPI, 但对PPI仅有部分治疗应答且不能耐受的患者，推荐将其作为二线治疗方案^[24]。总之，关于抑酸药对LPR的具体疗效尚不明确，这可能与LPR诊断不明相关，因此关于PPI对LPR的疗效有待进一步研究。

2.3   藻酸盐

藻酸盐是一种通过在胃内容物的顶部形成一种黏性的胶状中性层，以产生一种机械屏障以取代餐后胃袋，从而减少或防止胃内容物及十二指肠内容物与食管或咽喉黏膜接触的一种药物^[25]。在国外，藻酸盐曾作为非糜烂性反流病或非典型胃食管反流症状及部分PPI治疗无效时的替代治疗药物，但基于其特殊的机制，藻酸盐可能对LPR中的非酸性反流和混合反流有额外疗效，同时LPR症状缓解较好。但在单独治疗GERD方面与PPI或H2受体抑制剂相比，藻酸盐的疗效较差^[26]。研究^[27-28]表明，在液态藻酸盐混悬液和其他使用高剂量PPI的研究在相同治疗期后未能发现咽喉镜检查结果的显著改善，但联合服用可以减少PPI的用量，进而减少PPI长期服用的副作用。同时，藻酸盐具有更好的药物耐受性，在酸反流或混合反流中，餐后添加海藻酸盐可减少气体回流^[29]。PIZZORNI N等^[30]研究表明，单独使用藻酸盐的疗效与PPI相似，这意味在抑酸治疗疗效较差的患者中，藻酸盐可能替代PPI作为LPR的一线治疗药物，但对于抑酸治疗效果不佳的患者是否继续服用抑酸药或是藻酸盐联合其他治疗，目前尚无定论。因此，藻酸盐在LPR的治疗中可能用于症状缓解和减少PPI用量，而藻酸盐对LPR所致的慢性炎症改变是否有效还有待进一步研究。

2.4   抗反流手术治疗

对于药物治疗效果不佳，出现长期咳嗽、喉痉挛、误吸等严重影响生活和危及生命的症状，患者主诉和术前诊断明确与GERD相关的LPR，抗反流手术治疗被认为可以取得较好的疗效^[31]。HESSLER L K等^[32]研究表明，对于GERD症状典型或术前诊断明确的患者，腹腔镜下胃底折叠术(Nissen术和Toupet术)可使LPR症状术后显著改善，保持正常(RSI≤13分)可达1年，术后2周、8周和1年RSI评分分别为7.8分(162例)、6.1分(132例)和10.9分(24例)。同时，此手术对胃灼热、声音嘶哑和窒息发作的改善效果比其他近端气道症状(如鼻后滴液和清喉)更为显著。MORICE D等^[33]研究发现，行不同类型的胃底折叠术(Nissen术和Toupet术)后，患者的RSI评分平均改善了6.8~16.7分，同时不同术式之间未见显著差异。WELTZ A S等^[19]一项平均随访时间(18.9±16.6)个月的研究表明，大部分患者在接受抗反流手术后呼吸困难(85.8%)、慢性咳嗽(80.8%)、发声困难(66.2%)和咽喉炎(68.4%)完全缓解，且术后能否遵循少食多餐原则和避免反流因素是决定手术疗效的关键因素。另外，磁力括约肌增强术也是一种对LPR有较好疗效的方法，研究^[34]表明，接受磁力括约肌增强术术后停用PPI的患者占比大于胃底折叠术。但目前并不推荐将抗反流手术作为LPR的一线治疗方法，同时抗反流手术缺乏长期随访和不同术式之间有效的对比研究。因此，关于抗反流手术治疗LPR的疗效和适应证需要进一步探索和研究。

2.5   其他

临床上部分LPR可为含胆汁成分的混合反流，酸性条件下(pH值4~5.5)的胆汁可显著提高咽喉鳞癌细胞中活化的NF-κB及其相关致癌通路的水平，而NF-κB的关键作用在癌症(包括头颈部恶性肿瘤)进展中的作用已被广泛支持^[35], 熊去氧胆酸可调节胆汁成分，使胆汁的主要成分变为高亲水性而潜在毒性较小的熊去氧胆酸，胆汁酸螯合剂与胆盐结合减少了胆汁中带负电荷胆盐的成分，进而阻止胆汁酸肠肝循环再吸收并增加其粪便排泄，这两种药物可能会减少胆汁酸在LPR中的损伤，但目前尚缺乏临床研究。对于合并抑郁症的LPR患者而言，在PPI治疗的基础上加用抗抑郁药物可以取得较好的疗效^[36]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)作为一种具有代表性的黏液溶解剂，其对组织具有一定的抗氧化作用，长期与PPI类药物联合使用可能会获得一些额外收益^[37]。

3.   总结与展望

综上所述, LPR目前缺乏诊断标准和合理的治疗流程，即便是HEMII-pH, 在诊断LPR的标准上也存在一定争议，且不标准的使用往往影响LPR诊断的准确性; 而单独使用RSI和RFS胃蛋白酶测试的敏感性和特异性较差。HEMII-pH联合胃蛋白酶测试表现出良好的敏感性和特异性，同时降低了HEMII-pH探头的放置时间，这降低了患者的经济负担并提高了患者对该项检查的耐受性，有望成为未来的检查新策略。而经验性的PPI治疗普遍疗效较差，需要维持药物时间也较长。结合现阶段研究，本文列出诊疗流程图，见图 1。

图  1  LPR诊疗流程图

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饮食和生活习惯调整应贯穿整个LPR的治疗流程，而当经验性治疗效果不佳时应当考虑反流类型和rGERD。对于药物治疗疗效不佳，不能耐受长期服药和有明确抗反流手术适应证的患者可行外科手术治疗。而经验性PPI治疗往往需要维持2~3个月, CHUGH R^[38]研究发现, LPR患者在使用4周PPI后PPI应答者和无应答者的比例分别为60%和40%, 而这个比例在8周后变为76%和24%, 这意味部分LPR患者的PPI药物疗效会延迟出现。因此在诊疗流程上，应该先行HEMII-pH, 还是经验性PPI治疗有待于进一步研究。LECHIEN J R等^[39]提出一种基于HEMII-pH识别反流类型后给予适当治疗的替代治疗方案。对于发生于直立位、白天、仰卧位或是夜间的近端反流事件的酸性LPR患者，每日1~2次PPI可获益。同时该研究表明，非酸性和混合LPR本质上对药物治疗疗效较差，因此需要添加其他药物，如海藻酸盐和/或铝碳酸镁。海藻酸盐和/或铝碳酸镁剂量和服用最佳时间可以根据结果进行调整。而基于LPR独特的机制，上食管括约肌加压装置也有望用于将来的辅助治疗^[40]。临床上，耳鼻喉科医生往往因缺乏对GERD的认识而对部分LPR患者漏诊，而消化和胃肠外科医生如不注意食管外症状病史也会导致部分LPR患者漏诊。无论是耳鼻喉科医生或是消化和胃肠外科医生在临床诊治上都应结合考虑两种疾病的特点和联系。未来关于LPR的诊疗可能需要结合咽喉镜、问卷评分、内镜、HEMII-pH、经验性治疗疗效等方面综合评估患者情况以制订个体化治疗方案。