Effectiveness and external validation of a prognostic prediction model for diffuse large B-cell lymphoma
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摘要:目的
分析影响弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者预后的相关因素, 并建立列线图预测DLBCL患者的预后。
方法利用美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果数据库(SEER数据库)提取9 486例DLBCL患者的基线资料, 将SEER数据按照7:3比例随机分为SEER训练集6 681例和SEER验证集2 805例。采用单因素、多因素Cox回归分析确定影响DLBCL患者预后的危险因素, 并在此基础上建立列线图; 采用一致性指数(C-index)、受试者工作特征(ROC)曲线的曲线下面积(AUC)以及校准曲线评价模型的区分度及其预测效能。选取2013年1月-2017年12月本院血液内科及肿瘤科的120例DLBCL患者作为外部验证集, 对列线图进行外部验证并分析其影响因素。
结果多因素Cox回归分析结果显示, 年龄≥ 60岁、男性、Ann Arbor分期高、有B症状、未接受放疗、未接受化疗是影响DLBCL预后的危险因素(P < 0.05), 同时将上述因素纳入列线图模型。SEER训练集、验证集以及外部验证集的C-index分别为0.681、0.669、0.817, SEER训练集、验证集以及外部验证集ROC曲线预测DLBCL患者5年生存率的AUC分别为0.699、0.678、0.869。校准曲线显示列线图预测模型结果与实际结果具有良好的一致性。计算患者的风险评分并将其分为低风险组(< 170分)和高风险组(≥ 170分), 低风险组的5年生存率在SEER训练集、SEER验证集以及外部验证集中均为最高。
结论男性、年龄≥ 60岁、Ann Arbor分期高、未接受放疗、未接受化疗、存在B症状是影响DLBCL患者预后的独立危险因素。基于上述因素建立的列线图预测模型具有良好的预测效能, 可对DLBCL患者预后进行个体化风险评估和预测。
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关键词:
- 弥漫性大B细胞淋巴瘤 /
- 校准曲线 /
- 美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果数据库 /
- 列线图 /
- 放疗 /
- 化疗
Abstract:ObjectiveTo analyze the related factors affecting the prognosis of patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), and to establish a Nomogram for prediction of the prognosis of patients with DLBCL.
MethodsThe baseline data of 9 486 patients with DLBCL were extracted from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program of the National Cancer Institute, and the SEER data were randomly divided into SEER training set (n=6 681) and SEER validation set (n=2 805) according to the ratio of 7 to 3. Univariate and multivariate Cox regression analyses were used to determine the risk factors affecting the prognosis of patients with DLBCL, and on this basis, a Nomogram was established; the discrimination and prediction efficiency of the model were evaluated by consistency index (C-index), area under the curve (AUC) of receiver operating characteristic (ROC) curve and calibration curve. A total of 120 patients with DLBCL in the Department of Hematology and Department of Oncology in authors' hospital from January 2013 to December 2017 were selected as external validation set, and the external validation was performed to verify the Nomogram and analyze its influencing factors.
ResultsMultivariate Cox regression analysis showed that age ≥ 60 years old, male, high stages of Ann Arbor staging, presence of B symptoms, lack of radiotherapy and lack of chemotherapy were the risk factors affecting the prognosis of DLBCL (P < 0.05), and the above factors were included in the Nomogram model. The C-index values of SEER training set, validation set and external validation set were 0.681, 0.669 and 0.817 respectively, and the AUC values of ROC curves of SEER training set, validation set and external validation set for predicting 5-year survival rate of DLBCL patients were 0.699, 0.678 and 0.869 respectively. The calibration curve showed that the result of the Nomogram prediction model was in good consistency with the actual result. Patients were divided into low-risk group (< 170 points) and high-risk group (≥ 170 points) according to the calculated risk scores, and the 5-year survival rate of the low-risk group was the highest in the SEER training set, validation set and external validation set.
ConclusionMale, age ≥ 60 years old, high stages of Ann Arbor staging, lack of radiotherapy, lack of chemotherapy and presence of B symptoms are the independent risk factors affecting the prognosis of patients with DLBCL. The Nomogram prediction model established based on the above factors has good predictive performance, and can be used for personalized risk assessment and prediction of the prognosis of patients with DLBCL.
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弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种侵袭性恶性肿瘤,约占全世界所有淋巴瘤病例的1/3[1-2]。目前该疾病主要采取以化疗、免疫治疗、靶向药物治疗等为主的联合性治疗方法,以提高患者的生存率,但不同个体间存在差异,临床表现也各不相同,且治疗期间会出现不同的治疗反应[3], 导致患者预后差异较大。自1993年以来,国际预后指数(IPI)长期被用于DLBCL患者的危险分层、预后预测及治疗指导[4]。随着靶向药物利妥昔单抗的广泛应用, IPI对DLBCL的预测效率有所降低。因此,识别高危患者对于个体化监测和优化治疗是必要的。相较于病理类型及临床分期,个体化监测的预后模型准确性更高,其中列线图已被广泛用于大多数癌症类型的预后预测[5]。本研究通过构建预测DLBCL患者1、3、5年生存期的列线图模型,为制订个体化监测和治疗提供参考依据,现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究通过SEER*Stat(8.4.1版本)软件收集美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果数据库(SEER数据库)2010—2015年的DLBCL病例数据进行回顾性分析。纳入标准: ①《国际疾病分类肿瘤学专辑第3版(ICD-O-3)》形态学分型为DLBCL(9680/3); ②患者临床就诊资料、随访资料等信息完整。排除标准: ①合并多种恶性肿瘤者; ②总生存期为0个月或信息不完整者。最终纳入9 486例DLBCL患者为研究对象,并按7∶3的比例分为SEER训练集和验证集。同时选取2013年1月—2017年12月本院血液内科和肿瘤科的120例DLBCL患者作为外部验证集,纳入和排除标准与SEER验证集相同,随访截止时间是2022年12月31日。病例筛选流程见图 1。
1.2 临床数据收集
从SEER数据库以及外部验证集中提取了8个临床变量数据,包括年龄、性别、放疗、化疗、B症状、Ann Arbor分期、生存时间及生存状态。总生存期(OS)为诊断日期开始到任何原因死亡或到末次随访的时间。
1.3 统计学分析
采用SPSS统计软件进行数据分析,训练集和验证集的计数资料采用[n(%)]表示,组间比较采用卡方检验。以死亡为研究终点,采用Cox比例回归风险模型对SEER训练集进行影响因素分析,筛选出影响DLBCL预后的因素。将影响因素引入R软件,通过“rms”、“survival”等进行数据处理及图表绘制,采用受试者工作特征(ROC)曲线的曲线下面积(AUC)以及一致性指数(C-index)评价模型区分度。采用Bootstrap法进行重复抽样,绘制校准曲线用于评估实际概率与列线图概率的一致性。采用X-tile软件评估肿瘤风险分层的最佳截断值,采用Kaplan-Meier曲线比较风险差异。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 基线资料
最终从SEER数据库提取了9 486例患者的基线资料,其中年龄≥60岁者占比68.64%, 男性占比56.54%; Ann Arbor分期占比最多的为Ⅳ期患者(34.67%), 其次为Ⅰ期患者(24.24%), 均高于Ⅱ期患者(21.40%)、Ⅲ期患者(19.69%); 26.81%的患者出现B症状, 23.22%的患者接受了放射治疗,86.22%的患者接受过化疗。
外部验证集为本院血液内科及肿瘤科的120例患者,其中年龄≥60岁者占比73.33%,男性占比56.67%; Ann Arbor分期占比最多的为Ⅰ期患者(32.50%), 其次为Ⅱ期患者(25.83%),均高于Ⅲ期(21.67%)、Ⅳ期(20.00%); 15.00%的患者出现B症状, 20.00%的患者接受了放射治疗, 76.67%的患者接受过化疗。
2.2 SEER训练集单因素及多因素分析
在SEER训练集中, Cox回归分析结果显示,年龄≥60岁、男性、Ann Arbor分期高、有B症状、未接受放疗、未接受化疗是影响DLBCL预后的危险因素(P < 0.05), 见表 1。
表 1 SEER训练集DLBCL患者预后的Cox回归分析因素 单因素分析 多因素分析 HR(95%CI) P HR(95%CI) P 年龄 < 0.001 < 0.001 < 60岁 1 1 ≥60岁 2.789(2.536~3.066) < 0.001 2.720(2.473~2.992) < 0.001 性别 < 0.001 < 0.001 女 1 1 男 1.259(1.169~1.356) < 0.001 1.336(1.240~1.440) < 0.001 Ann Arbor分期 < 0.001 < 0.001 Ⅰ期 1 1 Ⅱ期 1.107(0.985~1.245) 0.089 1.272(1.129~1.433) < 0.001 Ⅲ期 1.586(1.418~1.775) < 0.001 1.777(1.578~2.000) < 0.001 Ⅳ期 1.850(1.676~2.043) < 0.001 2.036(1.835~2.259) < 0.001 放疗 < 0.001 0.028 是 1 1 否 1.451(1.324~1.590) < 0.001 1.113(1.012~1.223) 0.028 化疗 < 0.001 < 0.001 是 1 1 否 2.519(2.308~2.748) < 0.001 2.677(2.446~2.929) < 0.001 B症状 < 0.001 < 0.001 无 1 1 有 1.182(1.093~1.279) < 0.001 1.171(1.080~1.270) < 0.001 2.3 外部验证集影响因素分析
在外部验证集中, Cox回归分析结果显示, Ann Arbor分期高、未接受化疗是影响DLBCL预后的危险因素(P < 0.05), 见表 2。
表 2 外部验证集DLBCL患者预后的Cox回归分析因素 单因素分析 多因素分析 HR(95%CI) P HR(95%CI) P 年龄 0.141 < 60岁 1 — — ≥60岁 1.777(0.827~3.817) 0.141 — — 性别 0.962 女 1 — — 男 1.015(0.561~1.834) 0.962 — — Ann Arbor分期 < 0.001 < 0.001 Ⅰ期 1 1 Ⅱ期 3.03(1.036~8.869) 0.043 2.578(0.876~7.585) 0.085 Ⅲ期 3.806(1.321~10.964) 0.013 3.627(1.259~10.450) 0.017 Ⅳ期 8.285(3.079~22.290) < 0.001 7.216(2.678~19.442) < 0.001 放疗 0.101 是 1 — — 否 2.055(0.869~4.863) 0.101 — — 化疗 < 0.001 < 0.001 是 1 1 否 4.221(2.328~7.653) < 0.001 3.784(2.085~6.868) < 0.001 B症状 0.887 无 1 — — 有 0.940(0.398~2.220) 0.887 — — 2.4 列线图的构建
根据SEER训练集的多因素回归分析结果,应用年龄、性别、Ann Arbor分期、化疗情况、放疗情况、B症状等因素构建预测1、3、5年生存率的列线图模型。每个风险因素分别对应特定的分数,将各个风险因素对应的得分相加得到总分值,根据总分值投射到生存期轴的数值即可得知1、3、5年的生存率,见图 2。
2.5 列线图模型预测效能评价
对列线图进行内部验证及外部验证, ROC曲线显示列线图预测模型具有良好的预测准确性。SEER训练集的C-index为0.681, ROC曲线预测DLBCL患者1、3、5年生存率的AUC分别为0.714、0.698、0.699; SEER验证集的C-index为0.669, ROC曲线预测DLBCL患者1、3、5年生存率的AUC分别为0.700、0.678、0.678; 外部验证集的C-index为0.817, ROC曲线预测DLBCL患者1、3、5年生存率的AUC分别为0.794、0.861、0.869,见图 3。校准曲线显示列线图预测模型结果与实际结果具有良好的一致性,见图 4。
2.6 风险分层分析
通过列线图计算每例患者的风险总分值,采用X-tile软件计算对OS影响最大的风险评分的截断值为170分,根据截断值将患者分为低风险组(< 170分)和高风险组(≥170分)。在SEER训练集、验证集以及外部验证集中,低风险组患者的5年生存率高于高风险组,差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 5。
3. 讨论
DLBCL是一种具有高度侵袭性的淋巴瘤,目前关于DLBCL预后的指标中应用较多的是IPI, 其是由年龄、Ann Arbor分期等多种指标相结合[6], 无法准确评估部分患者的预后。本研究利用SEER数据库获取了9 486例DLBCL患者的临床信息,采用了Cox比例风险回归分析,结果显示年龄、性别、Ann Arbor分期、放疗情况、化疗情况、B症状与DLBCL患者预后相关。本研究中,年龄是DLBCL患者预后的主要影响因素, ≥60岁患者的预后较差,此结果与CHIAPPELLA A等[7]研究指出的DLBCL高发于60岁以上患者基本一致。≥60岁患者的预后较差可能与其免疫力低下、对放化疗等治疗方法的耐受性差有关。男性患者的预后较女性更差,与SHAH B K等[8]提出的女性有更好的生存率一致,符合DLBCL的临床特点。
Ann Arbor分期是国内外公认的淋巴瘤分类标准,相关研究[9]表明,分期越高则预后越差。本研究结果显示, Ann Arbor分期与DLBCL患者的预后相关, Ⅳ期患者的预后更差,与翟淑丹等[10]研究一致。本研究通过列线图风险分层模型,将患者分为低风险组和高风险组,结果表明低风险组具有更长的生存期,通过风险分层对个体生存率进行预测效果更显著。研究[11-13]显示,多种临床特征如基线资料、治疗方案等在评估DLBCL患者预后时同样起着至关重要的作用。本研究构建的列线图预测模型综合了年龄、性别、Ann Arbor分期、治疗方案等多个预后因素,可以更为个性化地预测DLBCL患者预后。
本研究中,化疗及放疗情况是影响预后的独立危险因素,化疗或放疗均可有效改善患者的预后。LIU P P等[14]通过对SEER数据库的386例乳腺DLBCL进行研究,结果表明接受放疗的患者5年的OS显著优于未接受放疗的患者。WU J Q等[15]研究指出,接受基于利妥昔单抗的化疗的DLBCL患者的总缓解率为94.2%。LIN J Y等[16]通过对94例DLBCL患者进行预后因素分析,指出治疗方式对患者的预后影响较大,化疗、放疗等可显著改善患者的预后。本研究以大样本临床数据进行分析,结果显示放疗、化疗对DLBCL患者预后有积极作用,可增加患者的生存获益,提示对符合放疗、化疗条件的DLBCL患者,可以考虑进行放疗、化疗以改善预后。陈雅姝等[17]指出存在B症状是影响DLBCL患者预后的独立危险因素。汪玉芳等[18]研究指出存在B症状的患者生存率低于不存在B症状的患者。本研究结果与上述研究基本一致,提示存在B症状对DLBCL患者预后有影响。
列线图是将回归方程转变为可视化的图形,使预测模型的结果具有可读性,目前在临床实践中广泛应用[19]。HAN Y等[20]对1 070例DLBCL患者进行相关研究,构建了基于Cox比例风险模型的列线图,提供了DLBCL患者存活率的准确估计。WANG J等[21]通过对SEER数据库中的7 121例原发性胃肠道DLBCL进行分析,通过列线图预测模型验证了其准确性。然而,部分研究仅进行了内部验证,并未进行外部验证。外部验证是将另外一组研究对象的数据(即外部数据)去验证模型的预测准确性[22], 本研究选取本院120例DLBCL患者进行外部验证,来验证列线图的准确性,结果证实了列线图的准确性与可靠性。
C-index指标是基于受试者的生存时间排序结果计算得出的,其值代表了在排除随机因素的情况下,预测模型正确预测受试者生存时间的能力。本研究结果显示, SEER训练集的C-index为0.681, 验证集的C-index为0.669, 外部验证集的C-index为0.817, 该结果说明列线图预后预测模型在预测DLBCL患者预后方面具有较高的准确性。列线图是一种绘制分类器性能曲线的工具,能够展现出预测值与实际值之间差异的大小和方向。本研究SEER训练集的ROC曲线预测DLBCL患者1、3、5年生存率的AUC分别为0.714、0.698、0.699; SEER验证集的ROC曲线预测DLBCL患者1、3、5年生存率的AUC分别为0.700、0.678、0.678; 外部验证集ROC曲线预测DLBCL患者1、3、5年生存率的AUC分别为0.794、0.861、0.869。该结果表明列线图预测模型具有较好的预测精度。
本研究构建列线图并进行了内部验证以及外部验证,显示出良好的预测效能,但仍存在一定的局限性: ①本研究为回顾性分析,需进一步进行前瞻性的临床研究进行验证。② SEER数据库中未提供如吸烟、遗传因素、放疗计划、化疗方案等因素,这可能会降低列线图的预测准确性。③外部验证集在进行多因素分析时,其性别、年龄、放疗、B症状等因素显示无统计学意义,其可能原因是研究所选取的样本量较小,且选取的外部验证数据与SEER数据库的人口数据可能存在一定差异,后续应进行多中心研究进一步验证。
综上所述,男性、年龄≥60岁、Ann Arbor分期高、未接受放疗、未接受化疗、存在B症状是影响DLBCL患者预后的独立危险因素。基于上述因素建立的列线图预测模型具有良好的预测效能,可对DLBCL患者预后进行个体化风险评估和预测。
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表 1 SEER训练集DLBCL患者预后的Cox回归分析
因素 单因素分析 多因素分析 HR(95%CI) P HR(95%CI) P 年龄 < 0.001 < 0.001 < 60岁 1 1 ≥60岁 2.789(2.536~3.066) < 0.001 2.720(2.473~2.992) < 0.001 性别 < 0.001 < 0.001 女 1 1 男 1.259(1.169~1.356) < 0.001 1.336(1.240~1.440) < 0.001 Ann Arbor分期 < 0.001 < 0.001 Ⅰ期 1 1 Ⅱ期 1.107(0.985~1.245) 0.089 1.272(1.129~1.433) < 0.001 Ⅲ期 1.586(1.418~1.775) < 0.001 1.777(1.578~2.000) < 0.001 Ⅳ期 1.850(1.676~2.043) < 0.001 2.036(1.835~2.259) < 0.001 放疗 < 0.001 0.028 是 1 1 否 1.451(1.324~1.590) < 0.001 1.113(1.012~1.223) 0.028 化疗 < 0.001 < 0.001 是 1 1 否 2.519(2.308~2.748) < 0.001 2.677(2.446~2.929) < 0.001 B症状 < 0.001 < 0.001 无 1 1 有 1.182(1.093~1.279) < 0.001 1.171(1.080~1.270) < 0.001 表 2 外部验证集DLBCL患者预后的Cox回归分析
因素 单因素分析 多因素分析 HR(95%CI) P HR(95%CI) P 年龄 0.141 < 60岁 1 — — ≥60岁 1.777(0.827~3.817) 0.141 — — 性别 0.962 女 1 — — 男 1.015(0.561~1.834) 0.962 — — Ann Arbor分期 < 0.001 < 0.001 Ⅰ期 1 1 Ⅱ期 3.03(1.036~8.869) 0.043 2.578(0.876~7.585) 0.085 Ⅲ期 3.806(1.321~10.964) 0.013 3.627(1.259~10.450) 0.017 Ⅳ期 8.285(3.079~22.290) < 0.001 7.216(2.678~19.442) < 0.001 放疗 0.101 是 1 — — 否 2.055(0.869~4.863) 0.101 — — 化疗 < 0.001 < 0.001 是 1 1 否 4.221(2.328~7.653) < 0.001 3.784(2.085~6.868) < 0.001 B症状 0.887 无 1 — — 有 0.940(0.398~2.220) 0.887 — — -
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