Expression of DnaJ heat shock protein family member C9 in lung adenocarcinoma and its value in prognosis
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摘要:目的
探讨DnaJ热休克蛋白家族成员C9(DNAJC9)在肺腺癌(LUAD)组织中的表达、预后、甲基化情况及与肿瘤免疫浸润的关系。
方法利用肿瘤基因组计划(TCGA)中LUAD的表达及临床数据分析DNAJC9的差异表达及预后价值。采用免疫组化法检测40例LUAD患者的癌组织及配对正常组织DNAJC9的蛋白表达; 利用UALCAN数据库及TCGA Wanderer数据库对DNAJC9启动子区域甲基化位点进行分析; 利用TIMER数据库和单样本基因集富集分析(ssGSEA)对DNAJC9表达与LUAD免疫浸润水平的关系进行分析; 根据String数据库分析与DNAJC9相互作用的蛋白，利用FUNRICH富集分析工具对这些基因进行功能富集分析。
结果DNAJC9在LUAD组织中的表达水平高于正常组织，差异有统计学意义(P < 0.01)。免疫组化法显示, DNAJC9蛋白在LUAD组织中的表达率为80.0%(32/40), 高于癌旁组织的45.0%(18/40), 差异有统计学意义(P < 0.05)。高表达患者的总生存率、无疾病生存率和无进展生存率均低于低表达者，差异有统计学意义(P < 0.05)。DNAJC9的表达与是否存在TP53突变显著相关(P < 0.05)。DNAJC9基因启动子区域甲基化水平在肿瘤组织中低于正常组织，且和该基因序列表达相关的甲基化位点与其表达水平呈负相关(P < 0.05)。DNAJC9表达与LUAD免疫细胞浸润水平相关。蛋白相互作用网络分析发现，微小染色体维持复合物成分6(MCM6)、核糖核苷酸还原酶催化亚基M1(RRM1)、核自身抗原精子蛋白(NASP)、皮瓣结构特异性内切酶(FEN1)、脱氧尿苷三磷酸酶(DUT)、复制因子C亚基4(RFC4)、序列相似的家族149成员B1 (FAM149B1)、MutS同源2(MSH2)、染色体的结构维持2(SMC2)、小染色体维持复合体成分2 (MCM2)等蛋白与DNAJC9密切相关。富集分析显示，这些基因参与DNA合成、G2/M检查点等信号通路及多种致癌过程。
结论DNAJC9的低甲基化水平使DNAJC9在LUAD组织中呈高表达，其高表达提示预后不良，与免疫细胞的浸润相关。
Abstract:ObjectiveTo investigate the expression of DnaJ heat shock protein family member C9(DNAJC9), methylation, prognosis in lung adenocarcinoma (LUAD) and its relation with immune invasion.
MethodsThe expression and clinical data of LUAD in Cancer Genome Atlas (TCGA) were used to analyze the differential expression of DNAJC9 and its prognostic value. Immunohistochemical method was used to detect the expression of DNAJC9 protein in cancer tissues and adjacent normal tissues of 40 LUAD patients. The methylation sites of DNAJC9 promoter region were analyzed using UALCAN and TCGA Wanderer databases. The correlation between DNAJC9 expression and the level of LUAD immune cell infiltration was analyzed by TIMER database and single sample Gene Set Enrichment Analysis (ssGSEA). The proteins interacting with DNAJC9 were analyzed by String database. Finally, FUNRICH enrichment analysis tool was used for functional enrichment analysis of these genes.
ResultsThe expression of DNAJC9 in LUAD tissues was significantly higher than that in normal tissues (P < 0.01). Immunohistochemistry showed that the expression rate of DNAJC9 protein in LUAD tissues was 80.0%(32/40), which was higher than 45.0% (18/40) in para-cancer tissues(P < 0.05). The overall survival rate, disease-free survival rate and progression-free survival rate of patients with high expression of DNAJC9 were significantly lower than those with low expressions (P < 0.05). The expression of DNAJC9 was significantly correlated with the presence of TP53 mutation (P < 0.05). The methylation level of the promoter region of DNAJC9 gene in tumor tissues was lower than that in normal tissues (P < 0.05), and the methylation sites associated with the expression of the gene sequence were negatively correlated with their expression level(P < 0.05). The expression of DNAJC9 was correlated with the immune infiltration level. Protein interaction network analysis showed that Minichromosome Maintenance Complex Component 6 (MCM6), Ribonucleotide Reductase Catalytic Subunit M1(RRM1), Nuclear Autoantigenic Sperm Protein(NASP), Flap Structure-Specific Endonuclease 1(FEN1), Deoxyuridine Triphosphatase(DUT), Replication Factor C Subunit 4(RFC4), Family With Sequence Similarity 149 Member B1(FAM149B1), MutS Homolog 2(MSH2), Structural Maintenance Of Chromosomes 2(SMC2), Minichromosome Maintenance Complex Component 2(MCM2) proteins had significant interactions with DNAJC9. Pathway enrichment analysis showed that these genes were involved in DNA synthesis, G2/M checkpoint signaling and various carcinogenic processes.
ConclusionThe hypommethylation level of DNAJC9 leads to high expression of DNAJC9 in LUAD tissues. Its high expression is an unfavorable prognostic factor of LUAD and is associated with immune cell invasion.
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非小细胞肺癌发生率约占肺癌总发生率的85%[1]。肺腺癌(LUAD)是最常见的组织学亚型，早期易发生血行转移。目前，虽然靶向治疗和免疫治疗广泛应用于临床，取得了重大进展，但晚期疾病表现、转移、治疗抗性、5年生存率仍不理想。因此，迫切需要开发全新和更持久有效的LUAD治疗方法和新的生物标志物。热休克蛋白(HSPs)家族是机体受各种应激原刺激后产生的一组应激蛋白，又称热应激蛋白，可参与细胞内蛋白质折叠、转运和免疫、凋亡等多个生理功能，在多数肿瘤细胞中表达增高，并参与肿瘤的生长[2]、侵袭、转移[3]、免疫浸润[4]等。DnaJ热休克蛋白家族成员C9(DNAJC9)是HSPs家族中的一员，在细胞增殖、凋亡、分化和免疫应答等方面有重要作用，但其在LUAD发生、发展中的作用尚无相关研究。本研究系统分析DNAJC9在LUAD中的表达及预后价值，可能为LUAD诊断、治疗及预后提供新的靶点或生物标志物。
1. 材料与方法
1.1 数据来源及整理
本研究中基因表达数据和临床信息来源于TCGA (https://www.cancer.gov/about-nci/organization/ccg/research/structural-gnomics/tcga), 提取535例LUAD和59例邻近肿瘤的正常组织RNAseq测序数据，并结合基因型-组织表达(GTEx)数据库中正常肺组织样本的数据，增加对照样本的数量。收集临床病理参数，包括年龄、性别、种族、病理分期、TP53突变。利用survival包、pROC包进行生存资料及临床诊断的分析，并用survminer包及ggplot2包进行可视化分析。
1.2 组织标本免疫组化检测
采用免疫组化检测2020年1月—2022年12月河北省胸科医院40例LUAD石蜡包埋的肿瘤标本中DNAJC9蛋白的表达。本研究通过医院伦理委员会批准(批号2021052)。主要试剂: SP-9000试剂盒和DAB(ZLI-9018)试剂均购自中山金桥生物公司, DNAJC9兔单克隆抗体(EPR9856)(浓度1∶200)购自博士德生物公司，苏木素染料购自北京雷根生物公司。免疫组化检测DNAJC9蛋白的表达: 采用甲醛固定新鲜的LUAD及癌旁组织，石蜡包埋，切片、烤片、脱蜡、抗原修复、渗透、封闭等操作，给予一抗(DNAJC9抗体1∶200)过夜，加入二抗及辣根酶标记链酶卵白素工作液，采用DAB染色，苏木素复染，脱水封片[5]。结果判定: 棕黄色为DNAJC9蛋白阳性染色。染色强度: 无着色计为0分，淡棕色计1分，深棕色计2分; 染色细胞百分比: <5%计0分, 5%~25%计1分, >25%~50%计2分, >50%计3分。2项得分相加为总分，将总分≥2分设为高表达，反之为低表达。由2名病理科医师判定结果。
1.3 DNAJC9与LUAD肿瘤浸润性免疫细胞(TIICs)的关系
通过TIMER数据库(https://cistrome.shinyapps.io/timer/)中的Gene模块分析LUAD中DNAJC9表达及其与免疫细胞浸润水平的相关性。TIMER数据库中分析的免疫细胞包括B细胞、CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞。本研究使用单样本基因集富集分析(ssGSEA)分析了24种肿瘤浸润免疫细胞(TIICs)的免疫反应，以评估LUAD中DNAJC9表达与免疫细胞浸润的相关性。
1.4 DNAJC9和其他基因表达的相关性分析
通过GEPIA数据库(http://gepia.cancer-pku.cn/index.html)分析在LUAD中DNAJC9与免疫检查点基因表达的相关性。
1.5 DNAJC9甲基化分析
利用UALCAN数据库(http://UALCAN.path.uab.edu/)分析DNAJC9在LUAD中的表达及其与临床基本特征的关系。同时本研究利用UALCAN数据库中的Methylation甲基化分析了DNAJC9在肿瘤样本、肿瘤分期、淋巴结转移等各个亚组中的甲基化水平。利用TCGA Wanderer数据库(http://maplab.imppc.org/wanderer/index.html)分析DNAJC9与LUAD发生、发展相关的甲基化位点。
1.6 DNAJC9相互作用蛋白及通路富集分析
String数据库(https://string-db.org/)是由已知蛋白和预测蛋白分子之间相互作用的数据组成，包括直接和间接相互作用数据。本研究通过使用String数据库分析DNAJC9蛋白-蛋白相互作用网络(PPI)，在数据库中输入"DNAJC9", 物种类型选择"Homosapiens", 置信度选择"Medium 0.400", 相互作用最大数选择10。利用FUNRICH软件对DNAJC9相互作用蛋白进行功能富集分析。
1.7 统计学分析
采用R软件(version.3.6.3; http://www.Rproject.org)对所有统计数据进行分析。采用Wilcoxon秩和检验和Logistic回归分析探讨DNAJC9与临床病理学参数的关系。采用DNAJC9表达评分进行单变量和多变量回归分析。采用Kaplan-Meier法构建生存曲线，差异采用Log-rank检验，并且使用单因素Cox比例风险回归分析估计操作系统的个体风险比(HR)。将单因素分析中P < 0.05的因素纳入多因素Cox分析。测量HR和95%置信区间(CI)以估计单个因素的HR。采用Spearman相关性分析探讨基因之间的关系。所有结果的P值均为双侧, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 生物信息数据库分析LUAD中DNAJC9的表达
TIMER数据库分析结果显示, DNAJC9在膀胱癌、乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、食管癌、肝癌、肺鳞癌、LUAD、胃癌、甲状腺癌等大部分实体肿瘤中均呈高表达; TCGA数据库分析结果显示，非配对及配对组织中, DNAJC9在LUAD组织中的表达高于癌旁正常肺组织，差异有统计学意义(P < 0.01), 见图 1。
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图 1 DNAJC9在LUAD中的表达A: TIMER数据库中DNAJC9在泛癌中的表达; B: TCGA数据库中DNAJC9在LUAD与非配对组织中的表达; C: TCGA数据库中DNAJC9在LUAD与配对正常组织中的表达; D: TCGA结合GTEx数据库正常组织和LUAD组织中DNAJC9的表达。两者比较, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001。2.2 LUAD组织中DNAJC9的表达情况
DNAJC9在细胞质或细胞核中均有表达, DNAJC9蛋白在癌组织的表达率为80.0%(32/40), 高于癌旁组织的45.0%(18/40), 差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 2。
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图 2 DNAJC9蛋白在LUAD组织及对应癌旁组织中的表达(放大200倍)A: DNAJC9蛋白在LUAD组织中的表达; B: DNAJC9蛋白在对应癌旁组织中的表达。2.3 DNAJC9在LUAD中的预后分析
DNAJC9在LUAD的预后分析结果显示，高表达患者总生存率、无疾病生存率和无进展生存率表达降低，差异有统计学意义(P < 0.05), 提示DNAJC9高表达患者预后更差。受试者工作特征(ROC)曲线的曲线下面积(AUC)为0.889, 见图 3, 表明DNAJC9在LUAD中的诊断价值较高。
2.4 DNAJC9表达与LUAD临床病理特征的关系
LUAD组织中, DNAJC9的表达高于癌旁组织，差异有统计学意义(P < 0.01); 与TP53未突变LUAD组织相比, TP53突变LUAD组织DNAJC9的表达升高，差异有统计学意义(P < 0.01); 基于患者性别、种族、分期以及有无淋巴结转移等的亚组分析中，与正常组织相比, LUAD组织中DNAJC9的表达增高，见图 4。
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图 4 DNAJC9与LUAD临床病理特征的关系A: DNAJC9在正常组织和LUAD组织中的表达; B: DNAJC9在不同TP53突变状态中的表达; C: DNAJC9在不同性别中的表达; D: DNAJC9在不同种族中的表达; E: DNAJC9在不同淋巴结转移分期中的表达; F: DNAJC9在不同病理分期中的表达。2.5 DNAJC9启动子甲基化水平与LUAD患者临床特征的关系
UALCAN数据库分析发现，LUAD组织较正常组织DNAJC9启动子甲基化水平较低; 在肿瘤分期中, 1、2、3、4期组织较正常组织的DNAJC9启动子甲基化水平降低; 淋巴结转移患者较正常组织DNAJC9启动子甲基化水平降低，见图 5A~5C。TCGA Wanderer分析结果发现, DNAJC9与LUAD发生发展相关的甲基化位点有9个，分别是cg04197548、cg07061913、cg07959124、cg05313302、cg19838697、cg109519462、cg20441175、cg07982481、cg04745336, 均维持低甲基化修饰水平，见图 5D。
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图 5 DNAJC9与LUAD预后相关甲基化位点分析A: DANJC9的甲基化状态在正常组织和LUAD的分布情况; B: DANJC9的甲基化状态在LUAD不同分期的分布情况; C: DANJC9的甲基化状态在LUAD不同淋巴结转移分期的分布情况; D: TCGA Wanderer数据库分析DNAJC9在LUAD中有意义的低甲基化位点。2.6 DNAJC9表达与肿瘤免疫细胞浸润的关系
DNAJC9表达与B细胞(r=0.157, P < 0.01)和中性粒细胞(r=0.102, P < 0.05)的浸润水平呈正相关。DNAJC9的高表达与T细胞、DC细胞、NK CD56dim细胞、巨噬细胞、Mast细胞、CD8 T细胞、B细胞、T辅助细胞、调节性T细胞、Th17细胞和Th2细胞具有显著相关性(P < 0.05), 见图 6。
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图 6 DNAJC9表达与肿瘤免疫细胞浸润的关系A: DNAJC9表达水平与肿瘤免疫细胞浸润的相关性; B: DNAJC9高表达、低表达细胞中24种免疫细胞亚型富集分析。两者比较, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001。2.7 DNAJC9在LUAD中的表达与免疫检查点的关系
通过GEPIA数据库分析DNAJC9表达与LUAD中常见免疫检查点基因表达水平的相关性。DNAJC9基因与CTLA4、PDCD1、CD274、LAG3这4个免疫检查点基因的表达呈正相关，差异有统计学意义(r=0.11, P < 0.05; r=0.11, P < 0.05; r=0.27, P < 0.01; r=0.12, P < 0.05)，见图 7。
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图 7 LUAD中DNAJC9表达与免疫检查点的关系A: GEPIA数据库中DNAJC9与CTLA4表达的关系; B: GEPIA数据库中DNAJC9与PDCD1表达的关系; C: GEPIA数据库中DNAJC9与CD274表达的关系; D: GEPIA数据库中DNAJC9与LAG3表达的关系。2.8 DNAJC9蛋白相互作用网络及功能富集分析
String数据库中分析得到具有11个节点的DNAJC9蛋白互作网络，包括微小染色体维持复合物成分6(MCM6)、核糖核苷酸还原酶催化亚基M1(RRM1)、核自身抗原精子蛋白(NASP)、皮瓣结构特异性内切酶(FEN1)、脱氧尿苷三磷酸酶(DUT)、复制因子C亚基4(RFC4)、序列相似的家族149成员B1 (FAM149B1)、MutS同源2(MSH2)、染色体的结构维持2(SMC2)、小染色体维持复合体成分2(MCM2)(score>0.900)。利用TCGA中的表达数据和DNAJC9的表达进行相关性分析，差异均有统计学意义(P < 0.01), 结果见图 8。富集分析显示，以上基因可能参与DNA复制、细胞周期等生物过程，均参与细胞增殖、细胞凋亡和免疫细胞浸润等生理功能。
3. 讨论
LUAD早期发现与诊断、治疗可以显著改善患者生活质量，因此临床迫切需要发现有效的诊断标志物和治疗方法。HSPs在多数肿瘤细胞中表达增高，并在肿瘤的生长、增殖、侵袭、转移和免疫浸润等生物学过程中起重要作用，与患者预后密切相关[6]。DNAJC9作为其中一员，可能也参与了肿瘤的进展。HAMMOND C M等[7]等发现, DNAJC9通过其J结构域招募HSP70型酶折叠组蛋白H3-H4底物，在复制和转录偶联的核小体组装过程中发挥作用从而介导细胞增殖。ZHANG Z等[8]研究发现，敲除DNAJC9显著降低了癌细胞系的细胞增殖和转移，表明该基因与肿瘤的进展有关。LYNG H等[9]发现，在转移性宫颈癌中, DNAJC9表达上调，且与预后明显相关，然而该基因在LUAD中的作用机制仍不明确。
本研究通过TIMER数据库分析发现, DNAJC9在多种肿瘤中均高表达，说明该基因在肿瘤中的表达具有普遍性。进一步分析TCGA中LUAD测序数据发现, DNAJC9在LUAD配对及非配对组织的表达均高于正常组织，且利用免疫组化方法检测结果发现, DNAJC9蛋白在LUAD组织中的表达高于癌旁组织。预后价值是评价分子标志物临床价值的重要指标。通过K-M法生存分析发现, LUAD中DNAJC9高表达患者总生存率、无疾病生存率和无进展生存率较低表达组降低。因此, DNAJC9有可能作为LUAD临床诊断及预后评估的一个重要指标。
为了探讨该基因影响LUAD进展及预后的作用机制，本研究评估了DNAJC9的表达与临床病理特征的关系。在基于患者性别、种族、分期以及有无淋巴结转移等亚组分析中，与正常组织组相比, DNAJC9在LUAD患者组织中的表达增高。本研究还发现, DNAJC9在LUAD突变组和无TP53突变组的表达差异有统计学意义，表明该分子在LUAD中的表达水平与肿瘤是否存在TP53突变可能有关。TP53为一种典型的抑癌基因，在细胞生长分裂和细胞损伤修复方面起着主要作用。TP53基因发生突变时，无法抑制细胞分裂和复制，导致癌症发生[10]。本研究发现，在TP53突变的肿瘤组织中DNAJC9显著高表达，说明该基因有可能是通过调节TP53突变而导致肿瘤进展，从而影响患者预后。
本研究还探讨了DNAJC9在LUAD中高表达的上游机制。DNA甲基化是调控基因表达的重要机制，与肿瘤发生发展有重要关系。DNA甲基化对应于基因表达，一般来说，活性转录的基因在启动子和增强子处缺失DNA甲基化，但含有高水平的基因体DNA甲基化，与基因表达呈负相关。本研究通过UALCAN数据库分析DNAJC9在LUAD中的表达与甲基化的关系，显示DNAJC9在LUAD中的DNA甲基化与转录表达呈负相关。因此，通过启动子甲基化对新的肿瘤抑制基因的识别可以揭示LUAD发生中的肿瘤抑制途径，并探索诊断和治疗LUAD的新方法。
免疫治疗作为目前LUAD治疗一种重要方法，在临床治疗中发挥着越来越重要的作用。肿瘤免疫浸润在恶性肿瘤的进展过程中发挥着关键作用[11]。ROCHA P等[12]研究显示, CD73在早期LUAD的免疫病理生物学中具有潜在意义，其高表达可以作为机体免疫应答的一个靶标。既往研究[13]显示, TTC21A可以作为评估LUAD预后和免疫细胞浸润水平潜在的生物标志物。基于此，探讨DNAJC9的表达在LUAD免疫浸润及治疗中的作用尤为重要。本研究分析发现, DNAJC9基因的表达与B细胞、中性粒细胞的免疫浸润水平均有显著相关性，表明DNAJC9有可能调控LUAD细胞的免疫浸润水平。此外，本研究的ssGSEA分析显示, DNAJC9的表达与T细胞、DC细胞、NK CD56dim细胞、巨噬细胞、Mast细胞、CD8 T细胞、B细胞、T辅助细胞、调节性T细胞、Th17细胞和Th2细胞具有显著相关性，提示LUAD患者DNAJC9高表达可能影响肿瘤免疫反应。为了进一步验证DNAJC9在LUAD免疫浸润中的作用，本研究利用GEPIA数据库分析了DNAJC9表达与B细胞、中性粒细胞的表面标志物的关系，并分析了DNAJC9与常规免疫检查抑制点基因的关系发现, CTLA4、PDCD1、CD274、LAG3的表达水平与该基因的表达呈正相关, CTLA4、PDCD1、CD274、LAG3靶点抑制剂已在临床免疫治疗中发挥了重要作用。因此, DNAJC9表达有可能为LUAD免疫浸润检测及治疗提供一定参考。
为了探讨DNAJC9的分子作用机制，本研究预测分析了与DNAJC9相互关联的蛋白，主要有MCM6、RRM1、NASP、FEN1、DUT、RFC4、FAM149B1、MSH2、SMC2、MCM2。其中, MCM6是一种重要的DNA复制调控因子，在维持细胞周期中起着至关重要的作用。ZENG T等[14]研究发现，持续增高的MCM6表达促进了肝细胞癌(HCC)的形成、发展和进展。另外，研究[15]显示, MCM6的高表达导致肾透明细胞癌患者肿瘤进展、转移。为了进一步探讨DNAJC9在LUAD发生、发展中的下游调控机制，本研究对与DNAJC9相关的蛋白进行了功能富集分析，而相关信号通路主要富集于DNA复制、DNA修复和细胞周期检查点信号通路，提示DNAJC9在LUAD中可能通过调控相关分子影响生物合成，改变细胞周期等相关通路，进而调控LUAD的发生、发展。
综上所述, DNAJC9在LUAD中呈高表达，且其高表达与患者的生存预后相关，该分子有可能参与LUAD细胞免疫浸润过程，表明DNAJC9可能作为LUAD的诊断和预后标志物以及免疫治疗靶点，但还需要进一步研究和实验。
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图 1 DNAJC9在LUAD中的表达
A: TIMER数据库中DNAJC9在泛癌中的表达; B: TCGA数据库中DNAJC9在LUAD与非配对组织中的表达; C: TCGA数据库中DNAJC9在LUAD与配对正常组织中的表达; D: TCGA结合GTEx数据库正常组织和LUAD组织中DNAJC9的表达。两者比较, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001。
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图 2 DNAJC9蛋白在LUAD组织及对应癌旁组织中的表达(放大200倍)
A: DNAJC9蛋白在LUAD组织中的表达; B: DNAJC9蛋白在对应癌旁组织中的表达。
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图 4 DNAJC9与LUAD临床病理特征的关系
A: DNAJC9在正常组织和LUAD组织中的表达; B: DNAJC9在不同TP53突变状态中的表达; C: DNAJC9在不同性别中的表达; D: DNAJC9在不同种族中的表达; E: DNAJC9在不同淋巴结转移分期中的表达; F: DNAJC9在不同病理分期中的表达。
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图 5 DNAJC9与LUAD预后相关甲基化位点分析
A: DANJC9的甲基化状态在正常组织和LUAD的分布情况; B: DANJC9的甲基化状态在LUAD不同分期的分布情况; C: DANJC9的甲基化状态在LUAD不同淋巴结转移分期的分布情况; D: TCGA Wanderer数据库分析DNAJC9在LUAD中有意义的低甲基化位点。
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图 6 DNAJC9表达与肿瘤免疫细胞浸润的关系
A: DNAJC9表达水平与肿瘤免疫细胞浸润的相关性; B: DNAJC9高表达、低表达细胞中24种免疫细胞亚型富集分析。两者比较, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001。
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图 7 LUAD中DNAJC9表达与免疫检查点的关系
A: GEPIA数据库中DNAJC9与CTLA4表达的关系; B: GEPIA数据库中DNAJC9与PDCD1表达的关系; C: GEPIA数据库中DNAJC9与CD274表达的关系; D: GEPIA数据库中DNAJC9与LAG3表达的关系。
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1. 马鸣遥，刘玉芬. 热休克蛋白与动物应激性反应的相关性研究进展. 畜牧兽医科技信息. 2024(03): 18-20 . 
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