Values of brain fatty-type acid binding protein and kallikrein-6 in peripheral blood in predicting postoperative cognitive dysfunction of senile patients with hip replacement
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摘要:目的
探讨外周血脑型脂肪酸结合蛋白(B-FABP)和激肽释放酶6(KLK6)对高龄髋关节置换患者术后认知功能障碍(POCD)的预测价值。
方法选取145例高龄髋关节置换患者，根据术后7 d的蒙特利尔认知功能量表(MoCA)评估结果分为POCD组(n=39)和非POCD组(n=106)。比较2组患者术前及术后3、7 d血清B-FABP和KLK6水平; 采用Pearson法分析不同时点血清指标与MoCA评分的相关性; 采用单因素和多因素Logistic回归分析确定POCD发生的影响因素; 应用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清指标对POCD的诊断效能。
结果POCD组术后3、7 d的B-FABP高于非POCD组, KLK6低于非POCD组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。Pearson相关分析显示，认知功能障碍评分与术后3、7 d的B-FABP呈负相关(r=-0.469、-0.341, P < 0.05), 认知功能障碍评分与术后3、7 d的KLK6呈正相关(r=0.891、0.473, P < 0.05)。Logistic回归分析结果显示，术后3 d的B-FABP(OR=1.898, 95%CI: 1.202~2.997)、术后7 d的B-FABP(OR=1.669, 95%CI: 1.125~2.474)、术后3 d的KLK6(OR=0.676, 95%CI: 0.553~0.828)和术后7 d的KLK6(OR=0.604, 95%CI: 0.400~0.912)是POCD发生的影响因素。ROC曲线显示，当术后3 d的B-FABP临界值为156.34 ng/L时，其对应的敏感度为69.23%, 特异度为70.75%, 曲线下面积(AUC)为0.801(95%CI: 0.750~0.852); 当术后7 d的B-FABP临界值为133.02 ng/L时，其对应的敏感度为71.79%, 特异度为71.70%, AUC为0.760(95%CI: 0.707~0.812); 当术后3 d的KLK6临界值为5.52 μg/L时，其对应的敏感度为58.97%, 特异度为60.38%, AUC为0.631(95%CI: 0.564~0.698); 当术后7 d的KLK6临界值为6.01 μg/L时，其对应的敏感度为61.54%，特异度为63.21%, AUC为0.708(95%CI: 0.645~0.772); 根据Logistic回归结果建立上述4个指标联合应用的风险预测模型，当模型临界值为1.29(去常数项)时，对应的敏感度为82.05%, 特异度为80.19%, AUC为0.869(95%CI: 0.831~0.907)。
结论血清B-FABP和KLK6与髋关节置换患者POCD发生密切相关，单独和联合检测时可有效预测POCD的发生，临床应根据指标进行干预。
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关键词:
- 脑型脂肪酸结合蛋白 /
- 激肽释放酶6 /
- 髋关节置换 /
- 术后认知功能障碍 /
- 蒙特利尔认知功能量表
Abstract:ObjectiveTo explore the values of brain fatty-type acid binding protein (B-FABP) and kallikrein-6 (KLK6) in peripheral blood in predicting postoperative cognitive dysfunction (POCD) of senile patients with hip replacement.
MethodsA total of 145 senile patients with hip replacement were selected, and they were divided into POCD group (n=39) and non-POCD group (n=106) according to result of the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) at 7 days after surgery. The levels of serum B-FABP and KLK6 before surgery as well as 3 and 7 days after surgery were compared between two groups; the Pearson method was used to analyze the correlation between serum indicators and the MoCA scores at different time points; the single factor and multivariate Logistic regression analysis were used to determine the influencing factors for occurrence of POCD; the receiver operatingcharacteristic (ROC) curve was used to analyze the diagnostic efficiency of serum indicators for POCD.
ResultsAt 3 and 7 days after surgery, the B-FABP levels in the POCD group were significantly higher than that in the non-POCD group, while the KLK6 levels were significantly lower than that in the non-POCD group (P < 0.05). Pearson correlation analysis showed that cognitive impairment score was negatively correlated with the B-FABP at 3 and 7 days after surgery (r=-0.469, -0.341, P < 0.05), while was positively correlated with the KLK6 at 3 and 7 days after surgery (r=0.891, 0.473, P < 0.05). The results of Logistic regression analysis showed that B-FABP at 3 days after surgery (OR=1.898, 95%CI, 1.202 to 2.997), B-FABP at 7 days after surgery (OR=1.669, 95%CI, 1.125 to 2.474), KLK6 at 3 days after surgery (OR=0.676, 95%CI, 0.553 to 0.828), and KLK6 at 7 days after surgery (OR=0.604, 95%CI, 0.400 to 0.912) were the influencing factors for the occurrence of POCD. The ROC curve showed that when the critical value of B-FABP at 3 days after surgery was 156.34 ng/L, the corresponding sensitivity was 69.23%, the specificity was 70.75%, and the area under the curve (AUC) was 0.801 (95%CI, 0.750 to 0.852); when the critical value of B-FABP at 7 days after surgery was 133.02 ng/L, the corresponding sensitivity was 71.79%, specificity was 71.70%, and AUC was 0.760 (95%CI, 0.707 to 0.812); when the critical value of KLK6 at 3 days after surgery was 5.52 μg/L, the corresponding sensitivity was 58.97%, specificity was 60.38%, and AUC was 0.631 (95%CI, 0.564 to 0.698); when the critical value of KLK6 at 7 days after surgery was 6.01 μg/L, the corresponding sensitivity was 61.54%, specificity was 63.21%, and AUC was 0.708 (95%CI, 0.645 to 0.772); based on the Logistic regression results, a risk prediction model for the combined application of the above four indicators was established, and when the critical value of the model was 1.29 (excluding the constant term), the corresponding sensitivity was 82.05%, specificity was 80.19%, and AUC was 0.869 (95%CI, 0.831 to 0.907).
ConclusionSerum B-FABP and KLK6 are closely related to the occurrence of POCD in patients with hip replacement, single and combined detection can effectively predict the occurrence of POCD, and clinical intervention should be performed according to the indicators.
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认知系大脑接受、处理外界信息后将其转化成心理活动，进而获得理解、计算、语言及记忆等应用知识的过程，当出现某一项或多项损伤后，则会影响正常的生活和社会功能，导致认知功能障碍[1]。研究[2-3]发现，术后认知功能障碍(POCD)是指麻醉后发生记忆力衰退、定向思维障碍及社交能力降低等精神紊乱综合征，轻度表现为认知异常，中重度则表现为记忆损伤、语言组织能力缺失甚至人格变化等，严重影响患者的生活质量。流行病学资料[4]显示，POCD常见于体外循环心脏术，发病率为30%~80%，且术后3个月发生率仍高达30%; 而非心脏手术类如髋关节置换等，手术数周后POCD发生率可达26%，术后3个月发生率可降低至10%，且高龄患者POCD发生率显著高于非高龄患者。目前，部分POCD患者可恢复正常，但仍有部分患者存在长期认知功能障碍，甚至恶化为痴呆，因而识别POCD高发群体，预防和减少高龄手术患者POCD发生成为临床重点研究方向。
POCD发病机制较为复杂，可能与中枢神经系统损伤、炎症反应和氧化应激反应有关，脑型脂肪酸结合蛋白(B-FABP)是低分子蛋白，介导脂肪酸的摄取、转运及酶活性调控等生理过程，可通过细胞内的脂肪酸调节炎性因子表达[5]。激肽释放酶6(KLK6)作为丝氨酸蛋白酶，可分解突触核蛋白，并可激活蛋白酶活化受体，诱导基质金属蛋白9分泌，提高血脑屏障通透性，使得外周血中的炎性因子进入中枢神经系统，加重炎症反应[6], 二者均可能与POCD的发生、发展相关，但其具体应用于POCD的预测和诊断效能研究相对较少。本研究探讨外周血B-FABP和KLK6对高龄髋关节置换患者POCD的预测价值，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年7月—2021年12月本院收治的145例髋关节置换术患者为研究对象，其中男40例，女105例; 病程1~3年，平均(2.0±0.2)年; 年龄75~85岁，平均(80.2±1.8)岁。本研究经本院伦理委员会审核并批准。术后7 d时，采用蒙特利尔认知功能量表(MoCA)评估POCD[7]，并将患者分为POCD组(n=39)和非POCD组(n=106)。纳入标准: ①符合髋关节置换手术适应证者，如类风湿性关节炎、髋臼骨折或原发性骨关节炎等，患者年龄≥75岁; ②耐受性强且可行椎管内麻醉者，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ~Ⅲ级; ③能正常沟通交流者，无精神障碍; ④病例资料齐全者，愿意配合治疗并采集样本，家属知情同意本研究。排除标准: ①合并髋部神经病变、病理性肥胖等髋关节置换术禁忌证者; ②合并凝血功能障碍、自身免疫性疾病者; ③不配合血清学指标采集、治疗者; ④高血压、糖尿病等基础疾病控制差者，合并严重心脑血管疾病者; ⑤近1个月服用抗生素等药物治疗者。
1.2 研究方法
所有患者入院后均完善检查，综合评估手术指征，术前4 h禁饮，术前8~12 h禁食。进入手术室后，连接上肢静脉通道，并穿刺桡动脉，实时监测心电图、直接动脉压及血氧饱和度等参数，行椎管内麻醉。患者取侧卧体位，在L2~3椎间隙位置穿刺，待穿刺针到达蛛网膜下腔时，推注左比卡因注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020507)，剂量为0.15~0.20 mg/kg，控制麻醉平面在T10平面以下，术后应用镇痛泵镇痛。
1.3 观察指标
1.3.1 血清B-FABP和KLK6检测
采集老年髋关节置换患者术前及术后3、7 d外周静脉血，应用离心机分离样品，上清液即为目标产物。采用Thermo微量Heraeus Fresco 21型号离心机, 3 000转/min离心20 min, 半径8 cm, 温度4 ℃, 将上清液保存在-70 ℃液氮中，统一检测。采用Thermo热电FC酶标仪测定血清B-FABP和KLK6水平，试剂盒和设备均经过校验，试剂盒购自苏州近岸蛋白质科技股份有限公司。
1.3.2 MoCA评分
术前和术后7 d时，应用MoCA评估患者认知功能，包括抽象、定向力、注意、延迟回忆、视空间、语言及命名等条目，满分为30分，评分 < 26分定义为POCD。
1.3.3 基线资料
研究人员自行设计调查问卷，收集患者性别、年龄、糖尿病、冠心病、高血压、手术时间、失血量、麻醉时间、体质量指数、学历及术前MoCA评分等。
1.3.4 诊断效能
以血清B-FABP和KLK6为检验变量，以术后7 d是否发生POCD为状态标量(金标准为术后7 d的MoCA评分)，进行受试者工作特征(ROC)曲线检验。
1.4 统计学方法
采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计量资料均通过正态及方差齐性检验，以(x±s)表示，比较行t检验，多时点资料行重复方差分析; 计数资料以例数和百分率表示，比较行χ2检验; Pearson法测定术后7 d的MoCA评分与血清B-FABP和KLK6的相关性; 采用多因素Logistic回归模型分析POCD发生的影响因素，采用ROC曲线分析血清B-FABP和KLK6对POCD的预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 POCD组和非POCD组患者不同时点血清B-FABP和KLK6比较
术后3、7 d时, 2组B-FABP水平均较术前升高, KLK6水平均较术前降低，其中POCD组B-FABP水平高于非POCD组, KLK6水平低于非POCD组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 POCD组和非POCD组不同时点血清B-FABP及KLK6比较(x±s)组别 B-FABP/(ng/L) KLK6/(μg/L) 术前 术后3 d 术后7 d 术前 术后3 d 术后7 d POCD组(n=39) 118.23±30.10 182.21±33.65* 142.03±28.09*# 7.65±1.10 4.32±0.34* 5.96±1.02*# 非POCD组(n=106) 115.02±28.87 143.04±25.03*△ 127.02±22.98*#△ 7.72±0.97 7.01±0.33*△ 7.47±1.18*#△ B-FABP: 脑型脂肪酸结合蛋白; KLK6: 激肽释放酶6。与术前比较, *P < 0.05; 与术后3 d比较, #P < 0.05; 与POCD组比较, △P < 0.05。 2.2 术后认知功能评分与血清B-FABP和KLK6的相关性分析
POCD组患者术后7 d的MoCA评分为(24.26±0.46)分，非POCD组为(27.03±0.53)分; Pearson相关分析显示，认知功能障碍评分与术后3、7 d的B-FABP呈负相关(r=-0.469、-0.341, P < 0.05), 认知功能障碍评分与术后3、7 d的KLK6呈正相关(r=0.891、0.473, P < 0.05), 而认知功能障碍评分与术前B-FABP和KLK6无相关性。见图 1。
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图 1 术后血清B-FABP和KLK6水平与认知功能障碍相关性A: 术前B-FABP与认知功能障碍的相关性; B: 术后3 d的B-FABP与认知功能障碍的相关性; C: 术后7 d的B-FABP与认知功能障碍的相关性; D: 术前KLK6与认知功能障碍的相关性; E: 术后3 d的KLK6与认知功能障碍的相关性; F: 术后7 d的KLK6与认知功能障碍的相关性。2.3 单因素分析和多因素Logistic回归分析
单因素分析显示, POCD组和非POCD组各指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 2。建立非条件Logistic回归模型，以是否发生POCD为因变量(是=1, 否=0), 以单因素分析中有统计学意义的指标为自变量，即术后3、7 d的血清B-FABP和KLK6; 此外，术后认知功能评分和B-FABP、KLK6有显著相关性，故不考虑作为自变量纳入。回归采用向后逐步法(α进=0.05, α退=0.10), 结果显示术后3 d的B-FABP(OR=1.898, 95%CI: 1.202~2.997)、术后7 d的B-FABP(OR=1.669, 95%CI: 1.125~2.474)、术后3 d的KLK6(OR=0.676, 95%CI: 0.553~0.828)和术后7 d的KLK6(OR=0.604, 95%CI: 0.400~0.912)是POCD发生的影响因素。见表 3。
表 2 POCD组和非POCD组患者单因素分析结果(x±s)指标 分类 POCD组(n=39) 非POCD组(n=106) χ2/t P 性别 男 21 67 1.047 0.306 女 18 39 年龄/岁 80.3±1.7 80.2±1.5 0.343 0.732 手术时间/min 119.30±12.01 119.83±10.98 0.251 0.802 失血量/mL 156.23±19.01 163.21±22.32 1.734 0.085 麻醉时间/min 147.95±14.09 150.01±10.76 0.828 0.411 体质量指数/(kg/m2) 24.01±1.29 24.12±1.63 0.380 0.705 术前MoCA评分/分 27.98±0.30 28.00±0.26 0.394 0.694 糖尿病 有 4 13 0.002 0.966 无 35 93 冠心病 有 5 21 0.947 0.331 无 34 85 高血压 有 9 34 1.107 0.293 无 30 72 学历 初中及以下 13 44 2.299 0.317 高中或中专 20 54 大专及以上 6 8 表 3 多因素Logistic回归分析结果自变量 β S. E. Wald P OR 95%CI 术后3 d的B-FABP 0.641 0.233 7.568 0.006 1.898 1.202~2.997 术后7 d的B-FABP 0.512 0.201 6.489 0.011 1.669 1.125~2.474 术后3 d的KLK6 -0.391 0.103 14.411 0.032 0.676 0.553~0.828 术后7 d的KLK6 -0.504 0.210 5.760 0.016 0.604 0.400~0.912 常数项 -0.506 0.107 22.363 0.045 — — 2.4 血清B-FABP和KLK6对POCD的预测价值
以血清B-FABP和KLK6为检验变量，以是否发生POCD为状态标量，绘制ROC曲线，结果显示当术后3 d的B-FABP临界值为156.34 ng/L时，其对应的敏感度为69.23%, 特异度为70.75%, 曲线下面积(AUC)为0.801(95%CI: 0.750~0.852); 当术后7 d的B-FABP临界值为133.02 ng/L时，其对应的敏感度为71.79%, 特异度为71.70%, AUC为0.760(95%CI: 0.707~0.812); 当术后3 d的KLK6临界值为5.52 μg/L时，其对应的敏感度为58.97%, 特异度为60.38%, AUC为0.631(95%CI: 0.564~0.698); 当术后7 d的KLK6临界值为6.01 μg/L时，其对应的敏感度为61.54%, 特异度为63.21%, AUC为0.708(95%CI: 0.645~0.772); 根据Logistic回归结果建立上述4个指标联合应用的风险预测模型(联合应用回归预测模型的临界值按模型计算，其中各样本的各检验变量取值为≥临界值=1, < 临界值=0), 当模型临界值为1.29(去常数项)时，对应的敏感度为82.05%, 特异度为80.19%, AUC为0.869(95%CI: 0.831~0.907)。见图 2。
3. 讨论
随着生活质量和医学技术水平的提高，在人口老龄化加剧的背景下，老年人基础疾病发生率逐年增加，若出现髋臼骨折、骨关节炎等疾病，可通过髋关节置换术改善患者生存条件，但极易合并POCD, 严重者甚至造成老年痴呆，危及生命安全[8-9]。研究[10]发现，手术应激反应和麻醉诱导可刺激机体炎症反应，作用于中枢神经系统，进而诱发POCD, 且多发生于老年患者。目前POCD尚无有效预测和治疗手段，仅可通过认知功能障碍量表评估，但术后患者因疼痛、麻醉等因素影响，无法准确填写量表，且量表的评估具有一定的滞后性和主观性，而血清指标具有采集便捷、客观性等优点，已成为临床预测疾病的常规方式[11-12]。
POCD的发生与中枢系统炎症反应有关, B-FABP是低分子胞液蛋白，可协助长链脂肪酸发挥摄取、转运、代谢及神经系统发育等生理作用，在急性脑损伤发生后，其呈异常动态表达[13]。XU X等[14]研究表明，正常人血清B-FABP呈低表达状态，而当出现脑损伤或手术等应激反应后极速增加，且B-FABP的下调表达可减少白细胞介素和肿瘤坏死因子等炎性因子的合成、分泌; 其过表达可增加白细胞介素-7和白细胞介素-18的释放，诱发POCD。本研究结果显示, POCD组患者术后3、7 d的B-FABP显著高于非POCD组; 认知功能障碍评分与术后3 d的B-FABP和术后7 d的B-FABP呈负相关(r=-0.469、-0.341, P < 0.05), 且术后3 d的B-FABP(OR=1.898, 95%CI: 1.202~2.997)和术后7 d的B-FABP(OR=1.669, 95%CI: 1.125~2.474)是POCD发生的影响因素，证实血清B-FABP可促进POCD的进展。进一步比较诊断效能，术后3 d的B-FABP为156.34 ng/L时，其对应的敏感度为69.23%，特异度为70.75%, AUC为0.801(95%CI: 0.750~0.852); 术后7 d的B-FABP临界值为133.02 ng/L时，其对应的敏感度为71.79%, 特异度为71.70%, AUC为0.760(95%CI: 0.707~0.812)。张蔚等[15]研究证实，术后B-FABP截断值为152.58 ng/L时，敏感度为80.0%, 特异度为90.0%, 诊断效能高于本研究结果，可能与样本量、年龄和手术类型不同有关。
POCD多发生于高龄患者术后阶段，可能与脑神经功能失调有关。KLK6作为一种蛋白酶，可作用于蛋白酶活化受体，刺激丝裂原活化蛋白激酶信号通路，介导神经元和胶质细胞的生长、发育、分化及凋亡等过程，提高中枢神经炎性因子表达，而中枢炎性因子的过度表达可诱发POCD; 同时，神经元蛋白酶活化受体可作用于磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路以减少炎性因子的表达[16-18]。本研究结果表明，髋关节置换术后外周血KLK6的动态表达可造成抗炎和促炎的紊乱，引发POCD; ROC曲线显示，术后3 d的KLK6为5.52 μg/L时，其对应的敏感度为58.97%, 特异度为60.38%, AUC为0.631(95%CI: 0.564~0.698); 术后7 d的KLK6临界值为6.01 μg/L时，其对应的敏感度为61.54%, 特异度为63.21%, AUC为0.708(95%CI: 0.645~0.772), 提示血清KLK6可用于预测POCD的发生，但诊断效能偏低，而联合多种血清标志物可以提高疾病的检出率。本研究对血清B-FABP和KLK6进行Logistic回归分析，结果显示二者联合的敏感度显著高于单独血清B-FABP、KLK6的诊断效能，且特异度和准确率较高。
综上所述，血清B-FABP、KLK6单独和联合检测可有效预测POCD的发生，并与认知功能障碍相关。术后不同时点的血清B-FABP和KLK6是POCD发生的预测指标，临床应根据指标进行针对性的干预。
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图 1 术后血清B-FABP和KLK6水平与认知功能障碍相关性
A: 术前B-FABP与认知功能障碍的相关性; B: 术后3 d的B-FABP与认知功能障碍的相关性; C: 术后7 d的B-FABP与认知功能障碍的相关性; D: 术前KLK6与认知功能障碍的相关性; E: 术后3 d的KLK6与认知功能障碍的相关性; F: 术后7 d的KLK6与认知功能障碍的相关性。
表 1 POCD组和非POCD组不同时点血清B-FABP及KLK6比较(x±s)
组别 B-FABP/(ng/L) KLK6/(μg/L) 术前 术后3 d 术后7 d 术前 术后3 d 术后7 d POCD组(n=39) 118.23±30.10 182.21±33.65* 142.03±28.09*# 7.65±1.10 4.32±0.34* 5.96±1.02*# 非POCD组(n=106) 115.02±28.87 143.04±25.03*△ 127.02±22.98*#△ 7.72±0.97 7.01±0.33*△ 7.47±1.18*#△ B-FABP: 脑型脂肪酸结合蛋白; KLK6: 激肽释放酶6。与术前比较, *P < 0.05; 与术后3 d比较, #P < 0.05; 与POCD组比较, △P < 0.05。 
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表 2 POCD组和非POCD组患者单因素分析结果(x±s)
指标 分类 POCD组(n=39) 非POCD组(n=106) χ2/t P 性别 男 21 67 1.047 0.306 女 18 39 年龄/岁 80.3±1.7 80.2±1.5 0.343 0.732 手术时间/min 119.30±12.01 119.83±10.98 0.251 0.802 失血量/mL 156.23±19.01 163.21±22.32 1.734 0.085 麻醉时间/min 147.95±14.09 150.01±10.76 0.828 0.411 体质量指数/(kg/m2) 24.01±1.29 24.12±1.63 0.380 0.705 术前MoCA评分/分 27.98±0.30 28.00±0.26 0.394 0.694 糖尿病 有 4 13 0.002 0.966 无 35 93 冠心病 有 5 21 0.947 0.331 无 34 85 高血压 有 9 34 1.107 0.293 无 30 72 学历 初中及以下 13 44 2.299 0.317 高中或中专 20 54 大专及以上 6 8
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表 3 多因素Logistic回归分析结果
自变量 β S. E. Wald P OR 95%CI 术后3 d的B-FABP 0.641 0.233 7.568 0.006 1.898 1.202~2.997 术后7 d的B-FABP 0.512 0.201 6.489 0.011 1.669 1.125~2.474 术后3 d的KLK6 -0.391 0.103 14.411 0.032 0.676 0.553~0.828 术后7 d的KLK6 -0.504 0.210 5.760 0.016 0.604 0.400~0.912 常数项 -0.506 0.107 22.363 0.045 — —
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期刊类型引用(1)
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