Expression and correlation analysis of serum soluble myeloidcell trigger receptor 1, interleukin-21, 25 (OH) vitamin D in children with inflammatory bowel disease
-
摘要:目的
探讨血清可溶性髓系细胞触发性受体1(sTREM-1)、白细胞介素-21(IL-21)、25羟基维生素D[25(OH)D]在炎症性肠病患儿中的表达及相关性。
方法选取107例炎症性肠病患儿纳入观察组，另选取同期53例健康体检儿童纳入对照组，依照疾病活动性将观察组患儿分为活动期组54例和缓解期组53例，分别比较观察组与对照组、活动期组与缓解期组sTREM-1、IL-21、25(OH)D表达水平，采用Kendall's tau-b法分析sTREM-1、IL-21、25(OH)D与炎症性肠病活动性的相关性; 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析sTREM-1、IL-21、25(OH)D诊断炎症性肠病和预测炎症性肠病活动期的曲线下面积(AUC)、敏感度、特异度。
结果观察组血清sTREM-1、IL-21水平高于对照组, 25(OH)D水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。活动期组血清sTREM-1、IL-21水平高于缓解期组, 25(OH)D水平低于缓解期组，差异有统计学意义(P < 0.05)。Kendall′s tau-b相关性分析显示, sTREM-1、IL-21与炎症性肠病活动性呈正相关(r=0.460、0.484, P < 0.05), 25(OH)D与炎症性肠病活动性呈负相关(r=-0.434, P < 0.05)。ROC曲线显示, sTREM-1、IL-21、25(OH)D和三者联合诊断炎症性肠病的AUC分别为0.791、0.852、0.808和0.862，敏感度分别为74.80%、81.30%、75.50%和81.30%, 特异度分别为75.50%、75.50%、81.30%和79.20%; sTREM-1、IL-21、25(OH)D和三者联合预测炎症性肠病活动期的AUC分别为0.821、0.840、0.799和0.840, 敏感度分别为79.60%、75.90%、77.40%和87.00%，特异度分别为79.20%、75.50%、83.30%和79.20%。
结论血清sTREM-1、IL-21、25(OH)D水平与儿童炎症性肠病的发生与发展密切关联，动态监测其水平有助于为临床诊断炎症性肠病和评估患儿病情进展提供重要参考依据。
Abstract:ObjectiveTo investigate the expression of serum soluble myeloid cell trigger receptor 1(sTREM-1), interleukin-21(IL-21), 25 (OH) vitamin D[25(OH)D]in children with inflammatory bowel disease and their relations.
MethodsA total of 107 children with inflammatory bowel disease were selected as research objects and included in observation group. At the same time, 53 healthy people were selected as control group. The patients in the observation group were divided into active stage group (n=54) and remission stage group (n=53) according to disease activity. The expression of sTREM-1, IL-21, 25(OH)D were compared between the observation group and the control group and between active stage group and remission stage group. Kendall's tau-b method was used to analyze the correlations of sTREM-1, IL-21 and 25(OH)D with inflammatory bowel disease activity. Receiver operating characteristic (ROC) curve model was used to analyze the area under the curve (AUC) value, sensitivity and specificity of sTREM-1, IL-21 and 25(OH)D in the diagnosis and prediction of inflammatory bowel disease (IBD).
ResultsThe serum levels of sTREM-1 and IL-21 in the observation group were higher than those in the control group, but level was lower than that in the control group (P < 0.05). The serum levels of sTREM-1 and IL-21 levels in the active stage group were higher than those in the remission stage group, but 25(OH)D level was lower than that in the remission stage group (P < 0.05). Kendall′s tau-b correlation analysis showed that sTREM-1 and IL-21 were positively correlated with inflammatory bowel disease activity (r=0.460, 0.484; P < 0.05). 25(OH)D was negatively correlated with inflammatory bowel disease activity (r=-0.434, P < 0.05). ROC curve analysis showed that the AUC values of sTREM-1, IL-21, 25(OH)Dand their combination in the diagnosis of inflammatory bowel disease were 0.791, 0.852, 0.808, 0.862, respectively(P < 0.05), and the sensitivities were 74.80%, 81.30%, 75.50% and 81.30%, respectively. The specificities were 75.50%, 75.50%, 81.30% and 79.20%, respectively. The AUC values of sTREM-1, IL-21, 25(OH)D and their combination in predicting the active phase of inflammatory bowel disease were 0.821, 0.840, 0.799, 0.840, respectively (P < 0.05), the sensitivities were 79.60%, 75.90%, 77.40% and 87.00%, respectively, and the specificities were 79.20%, 75.50%, 83.30% and 79.20%, respectively.
ConclusionSerum levels of sTREM-1, IL-21, 25(OH)D are closely related to the occurrence and development of inflammatory bowel disease. Dynamic monitoring of their levels is helpful to provide an important reference for clinical diagnosis of inflammatory bowel disease and evaluation of disease progression in children.
-
骨质疏松(OP)是最常见的代谢性骨病之一[1-2], 临床特征包括骨密度和骨质量下降、骨微结构破坏和骨脆性增加，从而导致骨折易感性增加[3-4], 因此OP的早期诊断对于改善治疗和预后至关重要。目前, OP的常规诊断多依靠临床表现和影像学检查监测骨密度[5]。然而，这种测量方法的敏感性较差，可能会忽视潜在骨折的早期症状[6]。近年来，为OP的临床管理开发的生物标志物已显示出检测高骨折风险个体的敏感性和可靠性[7]。这些生物标志物对于预测OP风险、确定潜在治疗靶点和探索机制很有价值。另一方面，免疫系统在骨科疾病中的作用得到证实，能够促使“骨免疫学”的产生和发展[8]。OP是最常见的炎症性骨质流失病症之一。研究[9]表明，免疫细胞浸润在OP的发生、发展中起重要作用，如Th17细胞是T淋巴细胞破骨细胞的一个亚群，血液及外周组织中的Th17细胞可作为OP的重要标志物。CIBERSORT是一种软件工具，用于分析表征由多种细胞类型组成的免疫细胞亚群[10]。因此，从免疫系统的角度，评估免疫细胞的浸润情况，对于阐明OP的分子机制以及开发新的治疗靶点至关重要。本研究首先筛选得到OP患者的差异表达基因(DEGs), 然后使用机器学习筛选其潜在的诊断标记，并应用CIBERSORT分析OP患者和正常受试者的22个免疫细胞亚群差异，此外还分析了筛选得到的诊断标记与免疫浸润细胞的关系，以更好地了解OP发生、发展的分子及免疫机制。
1. 材料与方法
1.1 数据获取
从基因表达综合数据库(GEO)(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)中下载OP的表达谱数据集GSE56815、GSE13850、GSE35959和GSE7158。
1.2 数据预处理和差异基因筛选
R语言(版本3.6.2)和R软件包用于数据分析[11]。整合GSE56815和GSE13850基因数据集表达矩阵，使用“sva 3.34.0”包消除批次间差异。使用二维主成分分析(PCA)聚类来证明样本之间的校准效果。通过“limma 3.42.0”包过滤DEGs, 使用“ggplot2 3.3.0”包绘制DEGs火山图，展示DEGs的差异表达情况。设置P < 0.05和|log2FC|>1为统计学显著性的标准。
1.3 富集分析
利用基因集富集分析(GSEA)平台对DEGs进行基因本体论(GO)和京都基因和基因组百科全书(KEGG)富集分析[12]。FDR < 0.25和P < 0.05是显著富集的标准。“cluster Profiler 3.14.3”包用于分析和绘制结果。
1.4 建模及筛选诊断标记物
最小绝对值收敛和选择算法(LASSO)逻辑回归和支持向量机递归特征消除(SVM-RFE)用于OP诊断标记的特征选择和筛选[13-14]。对GSE35959和GSE7158数据集的表达矩阵进行质量控制后，使用“sva 3.34.0”包去除批次间的差异。然后将数据集合并成一个独立的数据集，并基于独立的数据集验证所获得的诊断标记的组合诊断效率。“glmnet 4.0.2”包用于LASSO逻辑回归分析。通过“e1071 1.7.6”包运行SVM-RFE以进一步确定这些生物标志物在OP中的诊断价值。判断筛选结果的显著性阈值为P < 0.05。最后，将LASSO逻辑回归和SVM-RFE算法识别出的基因结合起来进行后续分析。
1.5 免疫细胞浸润情况评估
CIBERSORT工具用于分析基因表达矩阵数据; 筛选P < 0.05的样本，得到免疫细胞浸润矩阵。然后使用“ggplot2 3.3.0”包对免疫细胞浸润矩阵数据进行PCA聚类分析，绘制出二维PCA聚类图。“corrplot 0.88”包用于绘制相关热图，以可视化22种浸润免疫细胞之间的相关性。“ggplot2 3.3.0”包绘制小提琴图以直观反映免疫细胞浸润差异。
1.6 诊断标志物与免疫细胞浸润的相关性分析
“ggstatsplot 0.2.0”包用于分析诊断标志物和免疫浸润细胞之间的Pearson相关分析。“ggplot2 3.3.0”包用于可视化结果。
2. 结果
2.1 DEGs的筛选
首先，对GSE56815和GSE13850数据集的基因表达矩阵进行归一化和批量校正。数据集归一化前后的二维PCA聚类图如图 1A和图 1B所示。结果表明，归一化后的2组样本聚类更加明显。数据预处理后，使用R语言软件从基因表达矩阵中共提取331个DEGs, 见图 1C。ZER1、RPL10、FOLR1、DVL1和EFCAB1等基因的表达水平显著上调; MAP3K3、IL1R2、RPL3L、SLC41A3、EGFR和WNT1等基因的表达水平显著下调(图 1D)。
![]()
图 1 样本校正前后PCA聚类图和DEGs火山图和热图A: GSE56815和GSE13850数据集样本校正前PCA聚类图; B: GSE56815和GSE13850数据集样本校正后PCA聚类图(红色代表GSE56815数据集，蓝色代表GSE13850数据集); C: DEGs火山图(蓝色代表上调差异基因，绿色代表无显著差异基因，红色代表下调差异基因); D: 上调及下调的前50个DEGs的热图(红色代表上调的差异基因，绿色代表下调的差异基因)。2.2 功能富集分析
GO富集分析中的细胞成分分析发现，大多数DEGs富集于“核仁”“内吞囊泡”“锚定点”和“内质网”相关通路(图 2A)。此外，对分子功能通路的分析表明，已筛选得到的DEGs可能通过调节“RNA结合”“酶结合”和“翻译调节活性”相关通路来发挥其分子功能(图 2B)。GO的生物过程通路的富集结果表明, DEGs主要与“含有复杂亚基组织的蛋白质”“细胞凋亡过程”“大分子分解代谢过程”和“生物合成过程的正调控”的调控有关(图 2C)。KEGG通路富集分析的结果见图 2D所示。富含DEGs的通路主要涉及子宫内膜癌、前列腺癌等癌症相关通路、胞吞相关通路和Wnt信号通路。以上结果表明, DEGs主要集中在激素调节相关通路(如“内吞小泡”“内吞参与通路”“子宫内膜癌等癌症相关通路”)和免疫反应过程(如“内质网”“翻译调节剂的活性”和“生物合成的正向调节”)，提示其在OP的发病机制中起着重要作用。
![]()
图 2 DEGs的GO和KEGG富集分析A: OP的DEGs GO富集分析的前9个细胞成分分析; B: OP的DEGs GO富集分析前9个分子功能分析; C: OP的DEGs GO富集分析前9个生物学过程分析; D: KEGG富集分析OP的DEGs的前9条富集通路。2.3 诊断标志物的筛选和验证
LASSO逻辑回归和SVM-RFE算法用于从DEGs中筛选基因作为OP的诊断标志物。2种算法得到的基因标志物重叠，最终筛选出5个诊断相关基因为关键基因: SKAP2、SLC30A3、TDRD12、RPL10和CSPP1。为了进一步探索这些关键基因的诊断效能，将GSE35959和GSE7158数据集合并用作验证集(图 3A、3B)。当SKAP2、SLC30A3、TDRD12、RPL10、CSPP1作为变量输入时，验证集的诊断效率达到了较高水平[曲线下面积(AUC)为0.786](图 3C), 提示由SKAP2、SLC30A3、TDRD12、RPL10联合CSPP1构成的预测模型具有较高的诊断价值。
![]()
图 3 诊断标记物的筛选和验证A: 合并验证集的GSE35959和GSE7158数据集前的PCA聚类图; B: 合并验证集的GSE35959和GSE7158数据集后的PCA聚类图; C: 5个诊断标志物拟合后验证诊断效果的ROC曲线(深蓝色曲线的AUC用于衡量模型性能, AUC越接近1, 表示模型性能越好)。2.4 免疫细胞浸润分析
22种免疫细胞的相关热图显示，活化的肥大细胞与浆细胞呈正相关，静息肥大细胞也与嗜酸性粒细胞呈正相关。此外，活化的CD4记忆T细胞与调节性T细胞呈负相关，巨噬细胞与记忆B细胞呈负相关(图 4A)。免疫细胞浸润差异分析显示, OP患者和正常对照者的M2巨噬细胞和静息CD4记忆T细胞差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 4B。
![]()
图 4 免疫细胞浸润的评估和可视化A: 22种免疫细胞的相关热图(彩色方块大小表示相关性的强度，红色表示正相关，蓝色表示负相关，颜色越深表示相关性越强); B: 22种免疫细胞占比的小提琴图。2.5 关键基因与浸润免疫细胞的相关性分析
进一步研究已筛选的OP诊断分子标记与免疫细胞浸润之间的相关性(图 5A)。结果发现, SKAP2与静息CD4记忆T细胞呈正相关(r=0.238, P=0.009), 见图 5B; CSPP1与幼稚B淋巴细胞呈正相关(r=0.198, P=0.030)(图 5C); RPL10与嗜酸性粒细胞呈负相关(r=-0.179, P=0.050)(图 5D)。
![]()
图 5 SKAP2、SLC30A3、TDRD12、RPL10、CSPP1与免疫浸润细胞的相关性A: 5个关键基因与浸润免疫细胞之间相关性的热图(红色代表正相关，蓝色代表负相关); B: SKAP2与免疫浸润细胞之间的相关性; C: CSPP1与免疫浸润细胞之间的相关性; D: RPL10与免疫浸润细胞之间的相关性(圆点大小代表基因与免疫细胞相关性的强弱。圆点越大则相关性越强; 圆点越小则相关性越弱。圆点颜色深浅代表P值的大小。颜色越蓝则P值越小; 颜色越绿则P值越大)。3. 讨论
OP是一种慢性骨科疾病，其特征是骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，导致骨脆性增加[15]。筛选OP生物标志物有助于改进骨折风险的评估方法并改善其早期诊断效果。既往研究[8]表明，免疫细胞浸润在OP的发生、发展过程中具有重要作用。因此，特异性诊断标志物的筛选和免疫细胞浸润的分析对于改善OP患者的预后具有深远意义。此外, CIRBESORT工具为分析疾病免疫细胞浸润模式提供了便利。本研究确定了OP的早期诊断标志物，并进一步探讨了免疫细胞浸润在OP中的作用，通过差异表达分析共鉴定出331个DEGs。有研究[16]使用这些OP细胞群进行生物信息学分析, GO富集分析显示, DEGs主要与内质网活性、翻译调节因子和生物合成过程的正调控有关，提示免疫反应在OP的发病机制中具有重要意义。研究[17]表明，雌激素通过抑制破骨细胞的活性在OP的发生过程中发挥重要作用, Wnt信号通路可以控制成骨细胞的形成[18]。
本研究结合LASSO逻辑回归和SVM-RFE算法确定SKAP2、SLC30A3、TDRD12、RPL10和CSPP1作为OP的诊断标志物。研究[19]表明, SKAP2基因编码src激酶相关磷蛋白2参与不同生理过程，包括整合素信号转导、细胞迁移和癌症进展。研究[20]发现, SKAP2在类风湿性关节炎和1型糖尿病中的表达降低。本研究结果表明, OP中SKAP2表达降低，可能与调节内分泌激素有关。SLC30A3的编码产物是锌转运蛋白3, 主要参与突触小泡中锌的积累。本研究发现, OP患者SLC30A3的表达显著上调，这与雌激素调节对OP患者的作用一致。此外，研究[21]发现, RPL10在脊椎动物软骨内骨发育过程中呈差异表达。本研究发现, RPL10在OP患者中表达上调，推测RPL10通过调节内分泌激素影响其骨骼发育。此外，对TDRD12基因的研究尚未得到统一结论。研究[22]发现, TDRD12参与JAK-STAT通路，在脂质代谢调控中发挥作用，而脂质代谢紊乱与骨吸收和骨形成失衡密切相关，可能是绝经后OP发生的基础。LI Q H等[23]发现, CSPP1衍生的circ-CSPP1促进卵巢癌细胞的增殖和迁移，可以推测OP患者中下调的CSPP1也可能受到内分泌激素的影响。因此, SKAP2、SLC30A3、TDRD12、RPL10和CSPP1可能参与OP的发生、发展，可作为其诊断标志物。
为了进一步探讨免疫浸润细胞在OP中的作用，采用CIBERSORT对OP的免疫浸润进行综合评估。结果表明，与对照组相比，OP中M2巨噬细胞浸润增加，静息CD4记忆T细胞浸润减少。研究[24]发现，活化的T淋巴细胞是RANKL和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的主要来源，可导致各种病理和炎症条件下的骨破坏。由此提示, CD4记忆T细胞和巨噬细胞在OP的发病机制中起重要作用，应成为进一步研究重点。此外，关键基因与免疫细胞相关性分析显示, SKAP2与静息CD4记忆T细胞呈正相关，与M2巨噬细胞呈负相关; CSPP1与幼稚B淋巴细胞呈正相关，与巨噬细胞呈负相关; RPL10与静息NK细胞呈正相关，与嗜酸性粒细胞呈负相关; SLC30A3与CD8+ T细胞呈正相关，与活化的CD4记忆T细胞和活化的NK细胞呈负相关; TDRD12与M0巨噬细胞呈正相关，与中性粒细胞呈负相关。上述结果表明，本研究筛选的分子标记基因可能在增加CD4+ T细胞和M2巨噬细胞或减少CD8+ T细胞方面发挥作用，参与OP的发生进展，以上结果还需要在后续研究中进一步阐明。
综上所述，本研究使用LASSO逻辑回归和SVM-RFE确定了SKAP2、SLC30A3、TDRD12、RPL10和CSPP1作为OP的诊断标志物。此外, CIBERSORT被用于分析OP相关的免疫细胞浸润，结果表明，静息CD4+ T细胞和M2巨噬细胞等免疫浸润细胞可能参与OP的发生和发展。此外，本研究还发现, SKAP2与静息CD4记忆T细胞和巨噬细胞相关, SLC30A3与激活的CD4记忆T细胞和激活的NK细胞相关, TDRD12、CSPP1与巨噬细胞相关, RPL10与静息NK细胞相关。这些免疫细胞可能在OP的发生、发展中起着关键作用，对这些免疫细胞的进一步探索可能会证实其是OP免疫治疗的靶点。本研究筛选的OP相关诊断分子标志物有助于为OP的早期诊疗提供新的思路和方向，为药物靶点提供新的可能性。
-
表 1 观察组与对照组血清sTREM-1、IL-21、25(OH)D水平比较(x±s)
组别 n sTREM-1/(pg/mL) IL-21/(ng/L) 25(OH)D/(nmol/L) 对照组 53 44.53±6.96 175.85±37.52 56.42±11.32 观察组 107 55.73±12.92* 238.59±46.44* 45.96±7.76* sTREM-1: 可溶性髓系细胞触发性受体1;
IL-21: 白细胞介素-21; 25(OH)D: 25羟基维生素D。
与对照组比较, *P < 0.05。
下载: 导出CSV
表 2 活动期组与缓解期组血清sTREM-1、IL-21、25(OH)D水平比较(x±s)
组别 n sTREM-1/(pg/mL) IL-21/(ng/L) 25(OH)D/(nmol/L) 缓解期组 53 49.02±9.11 212.08±30.66 49.34±8.05 活动期组 54 62.31±12.77* 264.59±44.71* 42.65±5.85* 与缓解期组比较, *P < 0.05。
下载: 导出CSV
表 3 血清sTREM-1、IL-21、25(OH)D水平与炎症性肠病活动性的相关性分析
指标 炎症性肠病活动性 r P sTREM-1 0.460 < 0.001 IL-21 0.484 < 0.001 25(OH)D -0.434 < 0.001
下载: 导出CSV
表 4 sTREM-1、IL-21、25(OH)D单独和联合应用对炎症性肠病的诊断效能
变量 AUC 标准误 P 95%CI cut-off 约登指数 敏感度/% 特异度/% sTREM-1 0.791 0.037 < 0.001 0.720~0.863 47.50 pg/mL 0.503 74.80 75.50 IL-21 0.852 0.031 < 0.001 0.791~0.914 200.50 ng/L 0.624 81.30 75.50 25(OH)D 0.808 0.042 < 0.001 0.726~0.891 51.50 mmol/L 0.568 75.50 81.30 三者联合 0.862 0.034 < 0.001 0.795~0.929 — 0.605 81.30 79.20
下载: 导出CSV
表 5 sTREM-1、IL-21、25(OH)D单独和联合应用对炎症性肠病活动期的预测效能
变量 AUC 标准误 P 95%CI cut-off 约登指数 敏感度/% 特异度/% sTREM-1 0.821 0.045 < 0.001 0.733~0.908 56.50 pg/mL 0.645 79.60 79.20 IL-21 0.840 0.039 < 0.001 0.763~0.917 239.50 ng/L 0.570 75.90 75.50 25(OH)D 0.799 0.047 < 0.001 0.707~0.890 46.50 mmol/L 0.607 77.40 83.30 三者联合 0.840 0.042 < 0.001 0.757~0.922 — 0.662 87.00 79.20
下载: 导出CSV
-
[1] 吴榕, 王英德, 毛靖伟. 炎症性肠病并发常见机会性病毒感染患者的临床特点及处理策略[J]. 中国全科医学, 2021, 24(15): 1853-1860. doi: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.407 [2] 邢瑞欣, 王洪乾, 章文慧, 等. 检测炎症性肠病患者血清铜/锌比值的临床意义[J]. 中华消化杂志, 2021, 41(10): 665-670. doi: 10.3760/cma.j.cn311367-20210107-00017 [3] 中华医学会儿科学会消化学组儿童炎症性肠病协作组, 陈洁, 许春娣, 等. 儿童炎症性肠病诊断规范共识意见[J]. 中国实用儿科杂志, 2010, 25(4): 263-265. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZSEK201004013.htm [4] 中华医学会儿科学分会消化学组, 中华医学会儿科学分会临床营养学组. 儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识[J]. 中华儿科杂志, 2019, 57(7): 501-507. [5] 杨宏, 张铭光, 王治东, 等. 血清免疫炎症相关蛋白复合物、25-羟维生素D、脂肪细胞因子与炎症性肠病患者疾病活动性和肠道菌群的相关性研究[J]. 现代生物医学进展, 2022, 22(14): 2653-2657. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SWCX202214010.htm [6] 王洪, 马燕春. NLRP1、NLRP3炎性体信号通路在儿童炎症性肠病免疫机制中的作用研究[J]. 中国当代儿科杂志, 2020, 22(8): 854-859. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-DDKZ202008009.htm [7] 方莹, 孙丽娜, 韩亚楠, 等. 炎症性肠病患儿血清Th17相关细胞因子表达及其意义[J]. 中国实用儿科杂志, 2020, 35(2): 137-141. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZSEK202002014.htm [8] 魏娜, 郑斌, 刘茂柏. 英夫利西单抗失应答的被动治疗药物监测在炎症性肠病治疗中的药物经济学系统评价[J]. 中国医院药学杂志, 2021, 41(3): 251-256. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGYZ202103005.htm [9] 杨会云, 吴成, 龙云, 等. 炎症性肠病患儿血浆25(OH)D、Hepc、Hb水平变化及意义[J]. 山东医药, 2020, 60(19): 13-16. doi: 10.3969/j.issn.1002-266X.2020.19.004 [10] 辜德明, 周家仍, 罗旋, 等. 炎症性肠病患儿结肠镜检查表现及血清可溶性髓系细胞触发性受体1水平变化[J]. 中国临床医生杂志, 2021, 49(7): 865-868. doi: 10.3969/j.issn.2095-8552.2021.07.034 [11] 曾丽娟, 姚友东. 血必净辅助治疗对重症肺炎患儿Th17/Treg、血清sTREM-1水平的影响及其分子机制研究[J]. 免疫学杂志, 2021, 37(8): 731-736. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-MYXZ202108017.htm [12] 龚英峰. 感染性肺炎新生儿血清sICAM1、sTREM-1变化及与免疫和炎症反应的相关性研究[J]. 昆明医科大学学报, 2020, 41(3): 121-127. doi: 10.3969/j.issn.1003-4706.2020.03.024 [13] UMAR N, KING D, CHANDAN J S, et al. The association between inflammatory bowel disease and mental ill health: a retrospective cohort study using data from UK primary care[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2022, 56(5): 814-822. doi: 10.1111/apt.17110
[14] 张文婷, 赵红梅, 罗艳红, 等. 儿童炎症性肠病艰难梭菌感染及其易感因素分析[J]. 中国当代儿科杂志, 2021, 23(7): 718-723. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-DDKZ202107010.htm [15] 杨文宏, 孙惠芳, 杨洁. miR-125b和miR-335在炎症性肠病患者外周血和肠黏膜中的表达研究[J]. 重庆医学, 2021, 50(5): 800-805. doi: 10.3969/j.issn.1671-8348.2021.05.019 [16] CHOE Y J, HAN K, SHIM J O. Treatment patterns of anti-tumour necrosis factor-alpha and prognosis of paediatric and adult-onset inflammatory bowel disease in Korea: a nationwide population-based study[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2022, 56(6): 980-988. doi: 10.1111/apt.17125
[17] 许建勇, 王丽, 时艳, 等. 巨细胞病毒感染与炎症性肠病患者糖皮质激素剂量、CD4+T淋巴细胞数量的相关性[J]. 中华医院感染学杂志, 2022, 32(9): 1315-1318. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZHYY202209009.htm
计量
- 文章访问数: 124
- HTML全文浏览量: 45
- PDF下载量: 4
苏公网安备 32100302010246号
