海南地区癫痫儿童<i>HLA-B*1502</i>基因与芳香族抗癫痫药物治疗后皮肤型药物不良反应的相关性研究

钟莉莉; 陈君; 王榆雅; 洪绵慧; 张泷

doi:10.7619/jcmp.20230786

海南地区癫痫儿童HLA-B1502*基因与芳香族抗癫痫药物治疗后皮肤型药物不良反应的相关性研究

1.
海南省人民医院/海南医学院附属海南医院, 药学部, 海南海口, 570311
2.
海南省人民医院/海南医学院附属海南医院, 儿科, 海南海口, 570311

基金项目:

海南省卫生健康行业科研项目 21A200209

详细信息

通讯作者:
张泷, E-mail: tbzslong@163.com

中图分类号: R742.1;R971
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出版历程
- 收稿日期: 2023-03-13
- 修回日期: 2023-04-17
- 网络出版日期: 2023-05-10

Correlation between HLA-B1502* gene and cutaneous adverse drug reactions after treatment of aromatic antiepileptic drugs in children with epilepsy in Hainan area

1.
Department of Pharmacy, Hainan Provincial People's Hospital, Hainan Hospital Affiliated to Hainan Medical University, Haikou, Hainan, 570311
2.
Department of Pediatrics, Hainan Provincial People's Hospital, Hainan Hospital Affiliated to Hainan Medical University, Haikou, Hainan, 570311

摘要

摘要:
目的
探讨海南地区癫痫儿童HLA-B*1502基因与芳香族抗癫痫药物(AEDs)治疗后发生皮肤型药物不良反应(cADRs)的相关性。
方法
纳入本院2020年1月—2022年7月收治的癫痫儿童100例, 均使用芳香族AEDs治疗，并根据是否发生cADRs分为cADRs组(n=32)与非cADRs组(n=68)。针对患儿进行HLA-B*1502基因检测，记录HLA-B*1502基因分型与等位基因频率。根据cADRs的严重程度，将轻微反应者纳入轻微组，将Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)以及药物超敏综合征(DHS)者纳入重型组。比较不同严重程度患儿的HLA-B*1502基因分型; 分析HLA-B*1502基因与cADRs的相关性。
结果
cADRs组HLA-B*1502TB位点的CT型比率高于非cADRs组(68.75%、36.76%), CC型比率低于非cADRs组(28.13%、63.24%), 差异有统计学意义(P < 0.05)。cADRs组HLA-B*1502TB位点的T等位基因频率为37.50%, 高于非cADRs组的18.38%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。轻微组与重型组HLA-B*1502基因的基因分型及等位基因频率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。Logistic回归分析显示, HLA-B*1502TB位点的CT基因分型及T等位基因会增加海南地区癫痫儿童AEDs治疗后cADRs的发生风险(P < 0.05)。
结论
海南地区癫痫儿童经芳香族AEDs治疗后, cADRs的发生与HLA-B*1502基因密切相关。HLA-B*1502TB位点携带CT基因分型与T等位基因的患儿的cADRs发生风险更高。
- 癫痫儿童 /
- 芳香族抗癫痫药物 /
- HLA-B*1502基因 /
- 皮肤型药物不良反应 /
- 等位基因 /
- 基因频率
Abstract:
Objective
To investigate the correlation between HLA-B*1502 gene and cutaneous adverse drug reactions (cADRs) after treatment of aromatic antiepileptic drugs (AEDs) in children with epilepsy in Hainan area.
Methods
A total of 100 children with epilepsy in our hospital from January 2020 to July 2022 were enrolled and treated with aromatic AEDs, and they were divided into cADRs group (n=32) and non-CADRs group (n=68) according to the occurrence of cADRs. HLA-B*1502 gene test was performed for the children, and HLA-B*1502 genotype and allele frequency were recorded. According to the severity of cADRs, the children with mild reactions were included in mild group, and the children with Stevens-Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN) and drug hypersensitivity syndrome (DHS) were included in severe group. HLA-B*1502 genotypes in the children with different severity levels were compared; the correlation between HLA-B*1502 gene and cADRs was analyzed.
Results
he proportion of CT type in HLA-B*1502TB locus in the cADRs group was significantly higher than that in the non-cADRs group (68.75% versus 36.76%), while theproportion of CC type was significantly lower than that in the non-cADRs group (28.13% versus 63.24%) (P < 0.05). T allele frequency of HLA-B*1502TB locus in the cADRs group was 37.50%, which was significantly higher than 18.38% in the non-cADRs group (P < 0.05). There were no significant differences in genotype and allele frequency of HLA-B*1502 gene between the mild group and the severe group (P>0.05). Logistic regression analysis showed that CT genotype and T allele of HLA-B*1502TB locus can increase the occurrence risk of cADRs after AEDs treatment in children with epilepsy in Hainan area (P < 0.05).
Conclusion
After treatment of aromatic AEDs, the occurrence of cADRs in children with epilepsy in Hainan area is closely related to the HLA-B*1502 gene. Children with CT genotype and T allele at HLA-B*1502TB locus have a higher occurrence risk of cADRs.
- children with epilepsy /
- aromatic antiepileptic drugs /
- HLA-B*1502 gene /
- cutaneous adverse drug reactions /
- allelic genes /
- gene frequency

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癫痫在儿童中较为常见, 其根治难度大，患儿病情易反复发作。癫痫主要由脑细胞群异常超同步化放电所致，导致脑功能处于紊乱状态，症状表现为全身肌肉阵挛性、强直性抽搐，伴有意识改变，病情反复发作可导致患儿精神行为异常、智力减退，严重情况下可致死^[1]。目前，抗癫痫药物是治疗该病的主要方式，常用药物为芳香族抗癫痫药物(AEDs), 包括奥卡西平、苯巴比妥、拉莫三嗪、卡马西平等^[2]。癫痫治疗是一个较长的过程，长期使用AEDs会引起诸多不良反应，常见表现为药物超敏综合征、斑丘疹等，严重反应为Stevens-Johnson综合征(SJS)、药物超敏综合征(DHS)等，临床将这类反应称之为皮肤型药物不良反应(cADRs), 轻度者通常在停药后能够自行缓解，但需更换药物治疗，严重者则可能导致死亡^[3]。目前, cADRs的发生机制尚未彻底明确，有研究^[4]认为与人类白细胞抗原基因B(HLA-B)多态性有关。HLA-B*1502基因作为HLA-B的一员，也参与了cADRs的发生^[5], 但其与cADRs的具体关系还有待研究。本研究纳入100例癫痫儿童进行观察，分析HLA-B*1502基因与芳香族AEDs治疗后cADRs的相关性，现将结果报告如下。

1. 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2020年1月—2022年7月收治的100例癫痫儿童为研究对象，均使用芳香族AEDs治疗，并根据是否发生cADRs分成cADRs组(n=32)与非cADRs组(n=68)。纳入标准: ①符合《临床诊疗指南: 癫痫病分册》^[6]中的诊断标准，经脑电图检查结合症状表现证实者; ②年龄≤14岁者; ③使用芳香族AEDs治疗者; ④均为海南本地患儿; ⑤有监护人陪同者，且对研究知情同意。排除标准: ①近2个月内使用过非芳香族AEDs治疗者，因其他药物引起cADRs; ②合并肝、肺、肾、心等脏器疾病者; ③存在免疫系统、血液系统以及精神类疾病者; ④存在糖尿病、甲状腺异常等遗传代谢性疾病者; ⑤合并肿瘤疾病者。2组患儿基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。本研究方案已获得伦理委员会同意。

表 1 2组患儿基线资料比较(x±s)

组别	性别		年龄/岁	发作类型				病程/年
组别	男	女	年龄/岁	强直发作	局灶性发作	肌阵挛发作	全面强直-阵挛发作	病程/年
cADRs组(n=32)	18	14	6.5±3.8	10	11	6	5	3.2±1.0
非cADRs组(n=68)	40	28	5.7±4.0	21	24	13	10	3.3±1.1

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1.2 检测方法

采集受试者静脉全血3 mL, 置于抗凝管[含乙二胺四乙酸(EDTA)]行抗凝处理，存放于4 ℃环境中。在处理样本前，上下颠倒充分混匀; 取血样200.0 μL以及氯化铵1.2 mL, 充分混匀，室温下放置5 min; 3 000转/min离心5 min, 弃上清液，取生理盐水1.0 mL加入，使白细胞悬浮; 3 000转/min离心5 min, 弃上清液，取核酸纯化试剂30.0~50.0 μL加入，充分吹打混匀，在室温下放置30 min; 最终获取白细胞混悬液，并经数字荧光染色原位杂交法测定HLA-B*1502基因表达。取白细胞混悬液1.8 μL加入测序反应通用试剂内，颠倒混匀，根据录入样本信息位置依次置于荧光检测仪内。本研究包括HLA-B*1502TA、HLA-B*1502TB这2个检测位点，记录HLA-B*1502基因分型与等位基因频率, HLA-B*1502TA位点包括CC、GC、GG基因型, HLA-B*1502TB位点包括CC、CT以及TT基因型，分析HLA-B*1502基因与cADRs的相关性。HLA-B*1502基因型频率=等位基因数/(总例数×2)。

1.3 诊断标准与亚分组

诊断标准^[7]: ①轻微反应。轻度的斑丘疹无需特殊处理，停药后2~3 d症状缓解。② SJS与中毒性表皮坏死松解症(TEN)。这类为重型药疹，皮肤可见大疱，伴有广泛黏膜损伤，可累及消化道、咽喉部、口腔、呼吸道、肛周、外阴等部位。若表皮剥脱面积占皮肤表面积的比率<10%, 则提示为SJS型; 若表皮剥脱面积占皮肤表面积的比率为10%~30%, 则提示为TEN与SJS重叠型; 若表皮剥脱面积占皮肤表面积的比率>30%, 则提示为TEN型。③ DHS。此类属于重型药疹，主要特点为发热、皮疹、内脏损害，皮肤可见红斑丘疹，主要好发于躯干、面部与上肢部位，丘疹颜色逐渐变暗，待消退后可见色素沉着，维持时间达数月或者数年。根据cADRs患儿的反应程度，将轻微反应者纳入轻微组, SJS、TEN以及DHS者纳入重型组。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0软件导入数据信息，以[n(%)]描述计数资料，比较行χ²检验，基因分型比较自由度为2, 等位基因频率比较自由度为1。以均数±标准差描述计量资料(呈正态分布)，比较行t检验。采用Logistic回归方法分析HLA-B*1502基因与cADRs的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 2组HLA-B1502*不同位点的基因分型比较

cADRs组HLA-B*1502TB位点的CT型比率高于非cADRs组，CC型比率低于非cADRs组，差异有统计学意义(P<0.05); 2组HLA-B*1502TA位点的基因型比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。

表 2 2组HLA-B*1502不同位点的基因分型比较[n(%)]

组别	n	HLA-B1502TA*			HLA-B1502TB*
组别	n	CC	GC	GG	CC	CT	TT
cADRs组	32	12(37.50)	20(62.50)	0	9(28.12)^*	22(68.75)^*	1(3.13)
非cADRs组	68	35(51.47)	33(48.53)	0	43(63.24)	25(36.76)	0
与非cADRs组比较, *P<0.05。

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2.2 2组HLA-B1502*基因的等位基因频率比较

cADRs组HLA-B*1502TB位点的T等位基因频率为37.50%, 高于非cADRs组的18.38%, 差异有统计学意义(P<0.05); 2组HLA-B*1502TA位点的等位基因频率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。

表 3 2组HLA-B*1502基因的等位基因频率比较

组别	n	C		G		C		T
组别	n	基因数量/个	基因频率/%	基因数量/个	基因频率/%	基因数量/个	基因频率/%	基因数量/个	基因频率/%
cADRs组	32	44	68.75	20	31.25	40	62.50	24	37.50^*
非cADRs组	68	103	75.74	33	24.26	111	81.62	25	18.38
与非cADRs组比较, *P<0.05。

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2.3 轻微组与重型组HLA-B1502*基因分型比较

在32例发生cADRs的患儿中，轻微组20例，重型组12例。轻微组与重型组HLA-B*1502TA、HLA-B*1502TB位点的基因分型比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 4。

表 4 轻微组与重型组HLA-B*1502基因分型比较[n(%)]

组别	n	HLA-B1502TA*			HLA-B1502TB*
组别	n	CC	GC	GG	CC	CT	TT
轻微组	20	9(45.00)	11(55.00)	0	8(40.00)^*	12(60.00)^*	0
重型组	12	3(25.00)	9(75.00)	0	1(8.33)	10(83.33)	1(8.33)

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2.4 轻微组与重型组HLA-B1502*基因的等位基因频率比较

轻微组与重型组HLA-B*1502TA、HLA-B*1502TB位点的等位基因频率比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 5。

表 5 轻微组与重型组HLA-B*1502基因的等位基因频率比较

组别	n	C		G		C		T
组别	n	基因数量/个	基因频率/%	基因数量/个	基因频率/%	基因数量/个	基因频率/%	基因数量/个	基因频率/%
轻微组	20	29	72.50	11	27.50	28	70.00	12	30.00^*
重型组	12	15	62.50	9	37.50	12	50.00	12	50.00

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2.5 患儿HLA-B1502*基因型与cADRs发生风险的相关性分析

鉴于cADRs组与非cADRs组HLA-B*1502TA位点的基因型差异无统计学意义(P>0.05), 故此处无需将其纳入风险分析。结果显示, HLA-B*1502TB位点的CT基因分型及T等位基因会增加癫痫儿童芳香族AEDs治疗后cADRs的发生风险，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 6。

表 6 患儿HLA-B*1502基因型与cADRs发生风险的相关性分析

HLA-B1502*基因型			B	SE	Wald χ²	P	OR	95%CI
HLA-B1502TB*位点	基因分型	CC(参照)
		CT	1.050	0.446	5.539	0.019	2.859	1.192~6.857
		TT	0.093	0.146	0.411	0.522	1.098	0.825~1.461
	等位基因	C(参照)
		T	0.666	0.299	4.973	0.026	1.947	1.084~3.497

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3. 讨论

芳香族AEDs是治疗癫痫的常用药物，但这类药物容易引起不良反应，包括血液系统不良反应、中枢神经不良反应、代谢异常、cADRs等，其中以cADRs最为常见，轻者停药后症状可消失，而一旦出现SJS、TEN、DHS等重型反应，对身体影响较大，会耽误癫痫治疗进程^[8]。AEDs治疗后cADRs的发生机制比较复杂，可能与免疫反应、易感基因等因素有关^[9]。张祥等^[10]发现HLA-B类基因与抗癫痫药物所致的重症药疹存在相关性，其中HLA-B*40: 01可能对预防重症药疹有保护作用。民福利等^[11]指出, HLA-B*13: 01基因与汉族人群AEDs治疗后引起的交叉过敏反应存在关联，是诱发交叉过敏反应的一种危险基因型。由此可见, HLA-B类基因在cADRs发生过程中发挥了重要的调控作用，且基因类型不同，对疾病的影响也不同。HLA-B*1502作为HLA-B类基因的亚型，与cADRs发生也有关联^[12]。但现阶段对于海南地区癫痫患儿HLA-B*1502基因与cADRs的关系尚未彻底明确，通过了解该地区患儿cADRs的发生机制，有望为后续治疗提供依据。

本研究结果显示, cADRs组HLA-B*1502TB位点的CT型比率增高, CC型比率下降, T等位基因频率显著上调，提示HLA-B*1502TB位点携带CT基因型及T等位基因的患儿更容易发生cADRs。SARGENT B等^[13]认为，在实施卡马西平治疗前，针对高危人群进行HLA-B*1502基因检测很有必要，对于预防TEN有一定的作用，也提示HLA-B*1502基因与药疹发生有关。HLA-B*1502的CT基因分型及T等位基因参与cADRs的机制尚未明确，可能与药物-免疫受体机制相关, AEDs以及代谢物能与HLA-B*1502基因结合的多肽进行非共价结合，形成药物-免疫受体机制，即药物及其代谢产物与多肽、蛋白共价结合，经细胞处理后传至主要组织相容性复合体分子，导致HLA特异性T细胞激活，介导毒副作用的发生^[14]。因此，临床要尤为重视对癫痫儿童HLA-B*1502基因的检测，预估cADRs的发生风险，以便给予针对性的治疗。

SJS、TEN以及DHS是较为严重的cADRs类型，其中SJS与TEN可以共存，患者的前驱症状包括腹泻、头痛、发热、关节疼痛等，随之突然发生皮肤黏膜受损，表现为丘疹、大疱、水泡、红斑等，随着红斑扩大，可造成典型的靶形损害，红斑融合成片，伴有紫癜^[15]。重型反应者的黏膜损害波及范围非常广，包括肛周、口腔、咽喉部、消化道、呼吸道等，以口腔黏膜受损最为常见，可导致张口困难，对进食造成较大的影响^[16]。本研究中，轻微组与重型组HLA-B*1502基因分型与等位基因频率比较无显著差异，提示HLA-B*1502基因可能与cADRs严重程度无关联，但本研究纳入样本量较少，还有待后续的进一步论证。本研究结果显示，HLA-B*1502TB位点的CT基因分型与T等位基因频率可导致海南地区癫痫儿童AEDs治疗后cADRs的发生风险增高，证实HLA-B*1502基因与cADRs发生风险具有相关性。皮肤反应的发生机制主要与免疫反应相关，这类患者皮损部位大多能检测出自然杀伤细胞、毒性T细胞以及炎症细胞^[17]。HLA-B*1502基因能促进药物-免疫受体机制的形成，对毒副反应有诱导作用，容易引起皮肤过敏反应。本研究结果显示, HLA-B*1502TA位点的基因分型及等位基因频率与海南地区癫痫儿童芳香族AEDs所致的cADRs发生无关。基于此结果，在海南地区癫痫儿童治疗前，通过检测HLA-B*1502TB位点，能为临床干预提供依据，有利于尽早预测cADRs发生风险，采取预防措施。

表 1 2组患儿基线资料比较(x±s)

组别	性别		年龄/岁	发作类型				病程/年
组别	男	女	年龄/岁	强直发作	局灶性发作	肌阵挛发作	全面强直-阵挛发作	病程/年
cADRs组(n=32)	18	14	6.5±3.8	10	11	6	5	3.2±1.0
非cADRs组(n=68)	40	28	5.7±4.0	21	24	13	10	3.3±1.1

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表 2 2组HLA-B*1502不同位点的基因分型比较[n(%)]

组别	n	HLA-B1502TA*			HLA-B1502TB*
组别	n	CC	GC	GG	CC	CT	TT
cADRs组	32	12(37.50)	20(62.50)	0	9(28.12)^*	22(68.75)^*	1(3.13)
非cADRs组	68	35(51.47)	33(48.53)	0	43(63.24)	25(36.76)	0
与非cADRs组比较, *P<0.05。

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表 3 2组HLA-B*1502基因的等位基因频率比较

组别	n	C		G		C		T
组别	n	基因数量/个	基因频率/%	基因数量/个	基因频率/%	基因数量/个	基因频率/%	基因数量/个	基因频率/%
cADRs组	32	44	68.75	20	31.25	40	62.50	24	37.50^*
非cADRs组	68	103	75.74	33	24.26	111	81.62	25	18.38
与非cADRs组比较, *P<0.05。

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表 4 轻微组与重型组HLA-B*1502基因分型比较[n(%)]

组别	n	HLA-B1502TA*			HLA-B1502TB*
组别	n	CC	GC	GG	CC	CT	TT
轻微组	20	9(45.00)	11(55.00)	0	8(40.00)^*	12(60.00)^*	0
重型组	12	3(25.00)	9(75.00)	0	1(8.33)	10(83.33)	1(8.33)

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表 5 轻微组与重型组HLA-B*1502基因的等位基因频率比较

组别	n	C		G		C		T
组别	n	基因数量/个	基因频率/%	基因数量/个	基因频率/%	基因数量/个	基因频率/%	基因数量/个	基因频率/%
轻微组	20	29	72.50	11	27.50	28	70.00	12	30.00^*
重型组	12	15	62.50	9	37.50	12	50.00	12	50.00

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表 6 患儿HLA-B*1502基因型与cADRs发生风险的相关性分析

HLA-B1502*基因型			B	SE	Wald χ²	P	OR	95%CI
HLA-B1502TB*位点	基因分型	CC(参照)
		CT	1.050	0.446	5.539	0.019	2.859	1.192~6.857
		TT	0.093	0.146	0.411	0.522	1.098	0.825~1.461
	等位基因	C(参照)
		T	0.666	0.299	4.973	0.026	1.947	1.084~3.497

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[15]	孔英琪, 陈浩. 新型药物的皮肤不良反应[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2021, 35(5): 570-575. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZBFX202105023.htm
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施引文献(1)

期刊类型引用(1)

李燕慈，刘建芳，张艳萍，王晓娇，郑侠，孟瑶. 苯巴比妥致新生儿惊厥皮肤不良反应药学监护1例并文献复习. 世界临床药物. 2025(02): 184-187 .

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1. 资料与方法
1.1 一般资料
1.2 检测方法
1.3 诊断标准与亚分组
1.4 统计学分析
2. 结果
2.1 2组HLA-B*1502不同位点的基因分型比较
2.2 2组HLA-B*1502基因的等位基因频率比较
2.3 轻微组与重型组HLA-B*1502基因分型比较
2.4 轻微组与重型组HLA-B*1502基因的等位基因频率比较
2.5 患儿HLA-B*1502基因型与cADRs发生风险的相关性分析
3. 讨论

1. 资料与方法
1.1 一般资料
1.2 检测方法
1.3 诊断标准与亚分组
1.4 统计学分析
2. 结果
2.1 2组HLA-B*1502不同位点的基因分型比较
2.2 2组HLA-B*1502基因的等位基因频率比较
2.3 轻微组与重型组HLA-B*1502基因分型比较
2.4 轻微组与重型组HLA-B*1502基因的等位基因频率比较
2.5 患儿HLA-B*1502基因型与cADRs发生风险的相关性分析
3. 讨论

参考文献(17)

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海南地区癫痫儿童HLA-B*1502基因与芳香族抗癫痫药物治疗后皮肤型药物不良反应的相关性研究

通讯作者: 张泷, E-mail: tbzslong@163.com

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