Changes of thrombomodulin and nitric oxide synthase in patients with acute ischemic stroke and their significance
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摘要:目的
探讨血栓调节蛋白(TM)和一氧化氮合酶(NOS)在急性缺血性卒中(AIS)患者中的变化及其对早期神经功能恶化(END)的预测价值。
方法回顾性纳入90例发病时间在24 h内的AIS患者作为研究对象, 患者均接受临床血管内治疗。治疗前后分别采用酶联免疫吸附试验、分光光度法检测AIS患者血清TM、NOS水平, 并收集患者的临床资料。根据发病后7 d神经功能缺损量表(NDS)评分, 将AIS患者分为END组(≥ 15分)29例和非END组(< 15分)61例。对AIS患者发生END的影响因素进行单因素分析, 采用Logistic回归分析法明确AIS患者发生END的独立危险因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线, 评估TM、NOS水平对AIS患者发生END的预测价值。
结果治疗后, END组TM、NOS水平分别为(16.07±3.69) IU/mL、(30.21±4.60) U/mL, 分别高于非END组的(12.37±2.97) IU/mL、(25.27±3.72) U/mL, 差异有统计学意义(P < 0.05)。单因素分析结果显示, 与非END组比较, END组患者年龄较大, 发作至入院时间较长, TM、NOS水平较高, 差异有统计学意义(P < 0.05)。Logistic回归分析结果显示, 年龄≥ 65岁、发作至入院时间长、TM水平高、NOS水平高均为AIS患者发生END的独立危险因素(P < 0.05)。ROC曲线显示, TM水平预测AIS患者发生END的敏感度、特异度、曲线下面积(AUC)分别为61.28%、86.19%、0.779, NOS水平预测AIS患者发生END的敏感度、特异度、AUC分别为68.64%、84.29%、0.724。
结论发生END的AIS患者血清TM、NOS水平较高, TM、NOS可作为预测AIS患者发生END的生物学指标。
Abstract:ObjectiveTo explore the changes of thrombomodulin (TM) and nitric oxide synthase (NOS) in patients with acute ischemic stroke (AIS) and their predictive value in early neurological deterioration (END).
MethodsA total of 90 AIS patients with onset of disease within 24 hours were retrospectively analyzed, receiving clinical endovascular treatment. Enzyme-linked immunosorbent assay and spectrophotometry were used to determine the levels of TM and NOS in patients with AIS before and after treatment, and the clinical data of the patients were collected. The patients were divided into END group (n=29, scoring ≥ 15) and non-END group(n=61, scoring < 15) according to the score of Neurological Deficit Scale (NDS). Univariate analysis was performed on the influencing factors of the occurrence of END in AIS patients, and the independent risk factors of the occurrence of END in AIS patients were identified by Logistic regression analysis. Receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn to evaluate the predictive value of TM and NOS levels for the occurrence of END in AIS patients.
ResultsAfter treatment, the levels of TM and NOS in the END group were (16.07±3.69) IU/mL and (30.21±4.60) U/mL, respectively, which were higher than (12.37±2.97) IU/mL and (25.27±3.72) U/mL in the non-END group (P < 0.05). Univariate analysis showed that the patients in the END group had older age, longer time from onset to admission, and higher levels of TM and NOS compared with the non-END group (P < 0.05). Logistic regression analysis showed that age ≥ 65 years, long duration from onset to hospitalization, and high levels of TM and NOS were risk factors for the occurrence of END in AIS patients(P < 0.05). ROC curve showed that the sensitivity, specificity, and area under the curve(AUC) of TM level in predicting the occurrence of END in AIS patients were 61.28%, 86.19%, and 0.779, respectively; the sensitivity, specificity, and AUC of NOS level in predicting the occurrence of END in AIS patients were 68.64% and 84.29%, and 0.724 respectively.
ConclusionSerum levels of TM and NOS in AIS patients with END are higher, and TM and NOS can be used as biological indicators to predict the occurrence of END in AIS patients.
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肾性贫血是终末期肾病(ESRD)患者最常见的并发症之一，发生于超过90%的透析患者中，严重影响维持性血液透析(MHD)患者的生活质量和远期预后[1]。铁缺乏和促红细胞生成素缺乏一般被认为是ESRD患者发生贫血的主要原因，亦是有效的治疗靶点[2]。然而越来越多的横断面研究[3-4]表明，矿物质代谢紊乱相关指标与贫血之间可能存在联系。成纤维细胞生长因子23(FGF23)是正常生理过程中最重要的磷脂激素之一，主要由骨细胞和成骨细胞分泌，也可由骨髓分泌[5]。在肾脏中，FGF23主要通过结合FGF23受体(FGFR)-αKlotho共受体抑制肾小管上皮细胞表达钠磷共转运蛋白-Ⅱa(NaPi-Ⅱa)和钠磷共转运蛋白-Ⅱc(NaPi-Ⅱc)，抑制磷酸盐重吸收，刺激尿磷酸盐排泄，调节1, 25-二羟基维生素D的产生和降解[6]。晚期慢性肾脏病(CKD)患者中，磷的蓄积可导致血清FGF23水平不断升高。相关研究[7]发现, FGF23、炎症、铁代谢和红细胞生成之间存在着意想不到的相互作用。本研究探讨了全段FGF23(iFGF23)与MHD患者肾性贫血的相关性，现报告如下。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选择2020年9月—2021年3月在扬州友好医院血液净化中心规律血液透析的成年患者作为研究对象。纳入标准: ①年龄>18岁者; ②每周透析2~3次，每次4 h者; ③透析血流量200~300 mL/min者; ④被诊断为慢性肾衰竭者。排除标准: ①透析龄 <3个月者; ②正在服用免疫抑制剂或其他影响骨髓造血功能的药物者; ③近3个月内有消化道出血史或接受过输血治疗者; ④近1个月内有手术或创伤史、急性心肌梗死、急性脑梗死、主动脉夹层、动脉瘤等患者; ⑤既往有血液系统疾病、恶性肿瘤、肝硬化史者; ⑥临床资料不完整者。
1.2 研究方法
1.2.1 一般资料收集
收集研究对象的性别、年龄、透析龄、体质量指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)等资料，并记录既往高血压、糖尿病等基础疾病情况。计算周促红细胞生成素(EPO)用量=周总剂量(IU)/体质量(kg)。
1.2.2 实验室检查
检测所有研究对象透析前空腹外周血血红蛋白(Hb)、红细胞(RBC)、红细胞比容(HCT)、红细胞平均体积(MCV)、红细胞平均血红蛋白量(MCH)、红细胞分布宽度(RDW)、白细胞(WBC)、血小板(PLT)、血小板分布宽度(PDW)和甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、尿酸(UA)、血肌酐(Scr)、白蛋白(Alb)、钙(Ca)、磷(P)、碱性磷酸酶(ALP)、全段甲状旁腺激素(iPTH)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、铁蛋白(Fer)等指标水平。
1.2.3 血清iFGF23检测
抽取所有研究对象1周内第1次上机前的空腹静脉血，室温放置半小时，待血清析出后低温离心，取上层血清于-80 ℃冰箱冻存。采用夹心酶联免疫吸附法检测透析患者血清iFGF23水平，试剂盒购自安徽巧伊生物技术公司。将待测标本在常温下解冻30 min后严格按照试剂盒说明书要求进行测定。
1.2.4 肾性贫血的评估及分组
依据《中国肾性贫血诊治临床实践指南》[8]，将肾性贫血控制达标定义为Hb≥110 g/L。根据是否肾性贫血控制达标将所有患者分为达标组与未达标组。
1.3 统计学分析
分类变量以[n(%)]表示，组间比较采用卡方检验。对连续性变量行正态性检验，并按照分布情况表示为(x±s)或[M(P25, P75)], 组间比较采用t检验或Wilcoxon秩和检验。使用Spearman或Pearson相关分析法筛选出可能与Hb相关的因素，制作散点图矩阵可视化Hb与各变量间的相关关系。采用多重线性回归分析评估可能影响Hb水平的因素，为满足线性关系，将SBP和iFGF23进行自然对数变换，即Ln(SBP)和Ln(iFGF23)。使用输入法建模，并对线性回归模型行残差独立及方差齐性检验。所有数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析，P <0.05为差异有统计学意义。采用R 4.0.3软件进行统计结果的可视化。
2. 结果
2.1 MHD患者临床资料分析
本研究最终纳入138例MHD患者，其中男82例、女56例，中位透析时间为50.5个月，平均Hb水平为(105.0±19.0) g/L, 其中79例患者Hb≥110 g/L, 肾性贫血控制达标率为57.2%(79/138)。未达标组中，轻度贫血(Hb 90~ <110 g/L)29例(49.2%), 中度贫血(Hb 60~<90 g/L)27例(占45.8%), 重度贫血(Hb<60 g/L)3例(占5.1%)。未达标组外周血RBC、WBC、HCT、Hb、Alb水平低于达标组，iFGF23水平、Ln(iFGF23)高于达标组，差异有统计学意义(P <0.05)。2组周EPO用量及Scr、UA、P水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 MHD患者一般资料及实验室指标比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]指标 全组(n=138) 达标组(n=79) 未达标组(n=59) χ2/ t/Z P 年龄/岁 57.8±12.9 58.1±12.4 57.1±13.4 -0.004 0.997 性别 男 82(59.4) 50(63.3) 32(54.2) 1.148 0.284 女 56(40.6) 29(36.7) 27(45.8) 血压 SBP/mmHg 145.0(136.0, 148.0) 145.0(135.0, 157.0) 147.0(140.0, 160.0) 1.510 0.131 DBP/mmHg 83.0(78.0, 85.0) 84.0(78.0, 92.0) 81.0(75.0, 89.0) -1.829 0.067 BMI/(kg/m2) 23.6±3.1 23.9±3.2 23.1±2.9 1.640 0.103 基础疾病 高血压 119(86.2) 69(87.3) 50(84.7) 0.192 0.661 2型糖尿病 29(21.0) 16(20.3) 13(22.0) 0.047 0.829 透析龄/月 50.5(27.0, 78.0) 48.0(23.0, 62.0) 54.0(27.0, 73.0) 1.674 0.094 周EPO用量/(U/kg) 138.5(114.8, 157.9) 133.3(109.1, 155.2) 138.5(121.6, 171.4) 1.333 0.183 Hb/(g/L) 105.0±19.0 117.6±9.2 88.1±15.3 13.177 < 0.001 RBC/(×1012/L) 3.4(3.0, 3.7) 3.6(3.4, 3.9) 3.0(2.6, 3.2) -8.341 < 0.001 WBC/(×109/L) 5.8±1.7 6.1±1.7 5.3±1.6 2.807 0.006 MCV/fL 91.8(88.4, 96.5) 92.2(88.6, 96.6) 91.4(87.4, 96.7) -0.706 0.480 MCH/pg 31.1(29.8, 32.1) 31.1(29.8, 32.0) 31.0(29.8, 32.4) -0.142 0.887 HCT 0.32(0.29, 0.36) 0.36(0.33, 0.38) 0.29(0.26, 0.30) -9.755 < 0.001 RDW/% 13.3(12.7, 32.1) 13.2(12.7, 13.9) 13.6(12.8, 14.2) 1.962 0.050 PLT/(×109/L) 174.4±53.9 176.0±53.2 172.2±55.4 0.412 0.681 PDW/% 11.9(10.9, 14.3) 12.2(11.3, 14.1) 11.5(10.4, 14.3) -1.434 0.152 TG/(mmol/L) 1.3(1.0, 2.0) 1.4(1.0, 2.0) 1.2(0.9, 2.0) -1.218 0.223 TC/(mmol/L) 4.2(3.6, 5.0) 4.2(3.6, 5.0) 4.14(3.6, 4.9) -0.265 0.791 Scr/(μmol/L) 917.0±281.0 880.0±292.5 966.6±259.0 -1.804 0.073 UA/(mmol/L) 393.0±77.2 403.4±73.6 379.1±80.3 1.843 0.068 Alb/(g/L) 37.2±4.9 38.6±4.3 35.5±5.1 3.681 0.001 Ca/(mmol/L) 2.13±0.19 2.14±0.17 2.10±0.22 1.405 0.162 P/(mmol/L) 1.5(1.3, 1.6) 1.5(1.3, 1.8) 1.6(1.4, 2.0) 1.775 0.076 hs-CRP/(mg/L) 1.9(0.6, 5.3) 1.9(0.6, 5.4) 1.7(0.8, 5.4) 0.183 0.855 Fer/(ng/mL) 256.5(152.5, 395.4) 239.9(125.9, 392.5) 297.9(134.5, 459.9) 1.108 0.268 ALP/(U/L) 82.4(65.2, 101.1) 85.9(63.8, 111.5) 77.4(65.6, 113.7) -0.693 0.488 iPTH/(ng/L) 363.1(237.7, 582.5) 358.0(235.5, 553.0) 384.4(213.2, 628.7) 0.133 0.894 iFGF23/(ng/mL) 841.2(296.6, 4 281.8) 554.8(223.3, 3 154.3) 1 186.1(525.3, 9 206.6) 2.526 0.012 Ln(iFGF23) 7.1±1.9 6.7±2.0 7.5±1.8 -2.506 0.013 SBP: 收缩压; DBP: 舒张压; BMI: 体质量指数; EPO: 促红细胞生成素; Hb: 血红蛋白; RBC: 红细胞; WBC: 白细胞;
MCV: 红细胞平均体积; MCH: 红细胞平均血红蛋白量; HCT: 红细胞比容; RDW: 红细胞分布宽度; PLT: 血小板;
PDW: 血小板分布宽度; TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇; Scr: 血肌酐; UA: 尿酸; Alb: 白蛋白; Ca: 钙; P: 磷;
hs-CRP: 高敏C反应蛋白; Fer: 铁蛋白; ALP: 碱性磷酸酶; iPTH: 全段甲状旁腺激素; iFGF23: 全段成纤维细胞生长因子23。2.2 MHD患者Hb水平与其他临床指标的相关性分析
相关性分析结果显示，全组MHD患者的Hb与HCT、WBC、血清Alb均呈正相关(P <0.05), 与SBP、Scr、Fer、Ln(iFGF23)均呈负相关(P <0.05), 见表 2、图 1。按照肾性贫血控制情况分组情况进一步行相关性分析发现，未达标组MHD患者的Hb仍与Ln(iFGF23)呈负相关(r=-0.266, P <0.05)。
表 2 全组MHD患者Hb水平与其他临床指标的相关性分析指标 r P SBP -0.170 0.046 HCT 0.861 < 0.001 WBC 0.231 0.006 Scr -0.241 0.004 Alb 0.347 < 0.001 Fer -0.183 0.041 Ln(iFGF23) -0.264 0.002 SBP: 收缩压; HCT: 红细胞比容; WBC: 白细胞;
Scr: 血肌酐; Alb: 白蛋白; Fer: 铁蛋白;
iFGF23: 全段成纤维细胞生长因子23。2.3 MHD患者Hb水平的影响因素分析
散点图矩阵结果显示, Hb与Ln(SBP)、WBC、Alb、Scr、Fer、Ln(iFGF23)存在较强的线性趋势。将这些因素纳入多重线性回归分析，回归模型具有显著性(P <0.001); 共线性诊断提示，自变量之间不存在较强的线性相关关系(方差膨胀因子均 <5)。Alb与Hb呈正相关(P <0.001), 标准化偏回归系数为0.377; Ln(iFGF23)与Hb呈负相关(P=0.027), 标准化偏回归系数为-0.218; Scr与Hb呈负相关(P=0.029), 标准化偏回归系数为-0.222。见表 3。行德宾-沃森检验，德宾-沃森统计量为2.372, 提示残差独立。绘制标准化预测值与标准化残差的散点图，标准化残差的波动范围基本保持稳定，残差具有方差齐性。
表 3 MHD患者Hb水平的影响因素分析变量 β t P 方差膨胀因子 Ln(SBP) -0.001 -0.014 0.989 1.157 WBC -0.025 -0.286 0.775 1.238 Scr -0.222 -2.208 0.029 1.583 Alb 0.377 4.085 < 0.001 1.330 Fer -0.104 -1.277 0.204 1.046 Ln(iFGF23) -0.218 -2.237 0.027 1.483 SBP: 收缩压; WBC: 白细胞计数; Scr: 肌酐; Alb: 白蛋白;
Fer: 铁蛋白; iFGF23: 全段成纤维细胞生长因子23。3. 讨论
肾性贫血是严重影响ESRD患者心血管事件发生及预后的最常见并发症，受到人们的高度关注。本研究中，肾性贫血控制达标率为57.2%。未达标患者中，重度贫血(Hb < 60 g/L)3例，占5.1%。本研究发现, Hb与HCT、WBC、Alb呈正相关，与SBP、Scr、Fer、Ln(iFGF23)呈负相关; 多重线性回归分析显示，低Alb、高Scr、高Ln (iFGF23)是肾性贫血发生的独立预测因子。
FGF23是一种重要的调节P代谢和维生素D水平的成纤维细胞生长因子(FGF)家族成员，其作用超出了维持矿物质代谢稳态的范围，例如FGF23可通过激活心肌细胞FGF受体4诱导左室肥厚[9]。FGF23可分为iFGF23和从179位精氨酸与180位丝氨酸间被切割产生的cFGF23[5]。CKD和ESRD患者Ca、iPTH等水平异常均会使循环中FGF23水平升高[10-11], 且iFGF23裂解受到抑制，故iFGF23升高。本研究亦选择测定了MHD患者的iFGF23。
FGF23影响Hb的可能机制如下: 一方面，FGF23可通过影响EPO的产生、损害骨髓造血、促进红细胞凋亡等负性调控Hb; 敲除FGF23基因可促进红细胞生成，且不依赖于活性维生素D, 说明FGF23水平升高可能对造血系统有直接影响[4, 12]。另一方面, CKD患者多存在绝对缺铁或功能性铁缺乏，铁缺乏可刺激骨髓产生大量FGF23, 从而进入恶性循环。动物实验[13]结果也表明，铁缺乏小鼠的iFGF23水平显著升高。由于血清FGF23水平在CKD早期即开始升高，推测FGF23升高可能是CKD患者发生贫血的新机制。亦有研究[4]表明，抑制FGF23可改善肾性贫血。本研究证实了Ln (iFGF23)与MHD患者肾性贫血的发生风险有关，推测FGF23亦可能成为临床评估及干预肾性贫血的有效靶点。
一项针对53例CKD 3期、4期患者的横断面研究[14]显示, FGF23水平升高与Hb水平降低独立相关。另一项纳入3 869例CKD患者的前瞻性队列研究[15]显示，基线FGF23与肾性贫血发生风险独立相关。本研究也证实血清Ln (iFGF23)与Hb呈显著负相关，且高Ln (iFGF23)是患者发生肾性贫血的独立预测因子。血清Alb可反映MHD患者的整体健康状况，既往研究[16]显示，血清Alb与Hb呈正相关。导致低蛋白血症的营养不良、炎症等事件也可能通过抑制红细胞生成而引起贫血[17]。本研究亦发现，血清Alb与Hb呈正相关，且低血清Alb是患者发生肾性贫血的独立预测因子。本研究还发现，高Scr是患者发生肾性贫血的独立预测因子，这可能与高毒素水平破坏红细胞、骨髓抑制有关，亦有研究[18]指出贫血与中国中老年人肾功能下降相关。
本研究尚存在局限性: ①本研究未纳入转铁蛋白饱和度(TSAT)、铁调素、EPO等肾性贫血相关指标，可能导致结果偏倚; ②本研究为单中心小样本的横断面研究，不能提示iFGF23与肾性贫血的因果关系。2019年，首种低氧诱导因子-脯氨酸羟化酶抑制剂(HIF-PHI)作为治疗肾性贫血的新药在中国上市，其可促进EPO合成、改善铁代谢、直接刺激造血干细胞等[19], 采用HIF-PHI纠正贫血可能调节FGF23的生成。纠正肾性贫血的不同治疗方式会否影响血清FGF23水平，值得临床进一步探讨。
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表 1 2组患者治疗前后TM、NOS水平比较(x±s)
组别 n TM/(IU/mL) NOS/(U/mL) 治疗前 治疗后3 d 治疗前 治疗后3 d END组 29 24.12±4.39 16.07±3.69* 32.04±5.66 30.21±4.60* 非END组 61 24.20±4.32 12.37±2.97*# 32.10±5.64 25.27±3.72*# TM: 血栓调节蛋白; NOS: 一氧化氮合酶。与治疗前比较, *P < 0.05; 与END组比较, #P < 0.05。 
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表 2 AIS患者发生END的单因素分析(x±s)[n(%)]
因素 分类 END组(n=29) 非END组(n=61) t/χ2 P 性别 男 19(65.52) 40(65.57) 0.025 0.873 女 10(34.48) 21(34.43) 年龄 ≥65岁 21(72.41) 30(49.18) 4.321 0.038 < 65岁 8(27.59) 31(50.82) 体质量指数/(kg/m2) 21.12±2.19 21.04±2.21 0.161 0.873 吸烟史 有 12(41.38) 25(40.98) 0.001 0.972 无 17(58.62) 36(59.02) 酗酒史 有 10(34.48) 22(36.07) 0.021 0.883 无 19(65.52) 39(63.93) 发作至入院时间/min 51.07±10.07 39.67±6.46 6.486 < 0.001 入院时生命体征 呼吸频率/(次/min) 18.46±1.08 18.52±1.10 0.243 0.808 舒张压/mmHg 84.37±3.14 84.56±3.18 0.266 0.791 收缩压/mmHg 146.28±3.07 146.92±3.02 0.935 0.353 既往病史 高血压 7(24.14) 14(22.95) 0.015 0.901 糖尿病 5(17.24) 10(16.39) 0.010 0.920 高血脂 12(41.38) 25(40.98) 0.001 0.972 冠心病 3(10.34) 7(11.48) 0.025 0.873 NIHSS评分/分 4.37±0.51 4.40±0.49 0.268 0.789 ABCD2评分/分 4.27±0.27 4.24±0.25 0.518 0.605 实验室指标 UA/(mmol/L) 387.26±30.12 390.27±30.14 0.443 0.659 TG/(mmol/L) 1.38±0.31 1.40±0.29 0.299 0.766 CRP/(mg/L) 10.27±1.08 10.31±1.10 0.162 0.872 FIB/(g/L) 2.77±0.58 2.79±0.56 0.157 0.876 TM/(IU/mL) 16.07±3.69 12.37±2.97 5.100 < 0.001 NOS/(U/mL) 30.21±4.60 25.27±3.72 5.447 < 0.001 NIHSS: 美国国立卫生院卒中量表; ABCD2: 早期卒中风险预测量表; UA: 尿酸; TG: 甘油三酯;
CRP: C反应蛋白; FIB: 纤维蛋白原; TM: 血栓调节蛋白; NOS: 一氧化氮合酶。
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表 4 AIS患者发生END危险因素的Logistic回归分析
因素 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 年龄≥65岁 0.801 0.403 3.951 < 0.05 2.228 2.167~2.289 发病至入院时间长 0.811 0.306 7.024 < 0.05 2.250 2.194~2.306 TM水平高 0.844 0.339 6.198 < 0.05 2.326 2.307~2.344 NOS水平高 0.837 0.318 6.928 < 0.05 2.309 2.102~2.517
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表 5 TM、NOS水平对AIS患者发生END的预测效能
指标 最佳截断值 敏感度/% 特异度/% 准确度/% AUC 95%CI TM/(IU/mL) 13.51±0.57 61.28 86.19 77.49 0.779 0.703~0.792 NOS/(U/mL) 27.26±1.14 68.64 84.29 76.35 0.724 0.684~0.771
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