川崎病(KD)是一种急性发热性出疹性疾病，其以非特异性全身性血管炎为主要病变。KD主要侵犯全身中小动脉，尤其以心脏冠状动脉病变(CAL)为主，可发生严重心血管后遗症(SCS), 如冠状动脉瘤(CAA)、巨大冠状动脉瘤(GCAA)、冠状动脉狭窄(CAS)等，其发病率呈逐年上升趋势。调查^[1]显示, KD患者心血管并发症中，冠状动脉扩张占5.6%, 瓣膜病变占1.54%, CAA占0.82%, GCAA占0.13%, CAS占0.02%。除瓣膜病变外，这些后遗症多见于男孩; 此外, GCAA、CAA和冠状动脉扩张的并发症发生率在不完全性KD中最为常见^[2]。CAA是KD合并CAL中最严重且最易致死的并发症。探讨KD并发SCS的高危因素一直都是国内外研究热点。本研究分析KD并发SCS患者的高危险因素，以期为进一步预防SCS及远期管理、治疗、随访提供依据。

1.   资料与方法

1.1   一般资料

选取2015年1月—2020年12月陕西省人民医院住院确诊的KD患者505例，并随访2年，其中男278例，女227例; 年龄为6个月~10岁，平均(4.5±1.8)岁。均根据日本循环学会(JCS)联合日本心脏外科学会(JSCS)于2020年7月共同发布的《川崎病心血管后遗症的诊断和管理指南(JCS/JSCS 2020)》^[1]进行确诊，所有确诊病例都有完整病史、超声心动图检查结果和血液学生化检验结果。确诊病例均采取KD标准治疗，常规给予静脉注射免疫球蛋白(IVIG)2 g/kg及口服阿司匹林治疗。

CAL判断标准为^[1]。(1) 5岁及5岁以下儿童。①冠状动脉腔可见毛糙、明显不规则，或者冠状动脉内径是相邻段的1.5倍及以上; ②年龄 < 5岁，冠状动脉内径>3.0 mm^[1]。CAA指冠状动脉扩张段内径与相邻段内径比值>1.5, 且内径>4 mm; 冠状动脉内径 < 5 mm为小型CAA, 5~8 mm为中等CAA，>8 mm为GCAA。(2) >5岁儿童采取Z值评估CAL。①无病变: Z值< 2。②仅冠状动脉扩张: Z值≥2~ < 2.5; 或最初Z值< 2, 随访期间Z值下降>1。③小型CAA: Z值≥2.5~ < 5。④中型CAA: Z值≥5~ < 10, 或绝对值内径 < 8 mm。⑤ GCAA: Z值≥10, 或绝对值内径≥8 mm。

SCS判断标准为: KD患者冠状动脉扩张持续超过1个月以及并发CAA、GCAA、CAS。

1.2   方法

将入选的505例KD患者根据是否存在CAL分为非严重心血管后遗症(N-GS)组、SCS组。其中, N-GS组的474例, SCS组31例。分别对2组与CAL发生相关的因素，如年龄、性别、外周血中白细胞计数(WBC)、发热时间、血红蛋白(Hb)、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、降钙素原(PCT)、D-二聚体、溶血性链球菌O(ASO)、EB病毒(EBV)、IVIG无反应、KD再发，与KD并发SCS的相关性进行分析。

1.3   观察指标

检验学指标: WBC、ESR、CRP、PCT、ASO、EBV、D-二聚体取KD发病及随访期内的最大值。发热时间>10 d、CRP>100 mg/L、ESR>100 mm/h作为判断冠状动脉扩张的重要参考指标。IVIG无反应是指KD早期标准治疗给予IVIG治疗48 h后，仍反复发热(体温≥38 ℃)或者持续热退72 h后，发热反复并至少伴有1项KD典型临床特征^[3]。KD再发诊断标准是指患者初次KD发病的临床症状、体征完全消失，血液学检查结果异常指标完全恢复正常2个月后，在5年随访期间，再次发生KD相关临床表现，并且符合KD诊断标准者，被诊断为KD再发患者^[4]。

1.4   统计学分析

采用SPSS 20.0统计学软件进行分析。计量资料以(x±s)表示，定性资料用[n(%)]表示，采用χ²检验。先把SCS组的高危风险因素进行单因素方差分析，再将具有统计学意义的指标进一步行Logistic多元回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   单因素方差分析

单因素方差分析结果提示, ESR、PCT、发热时间>10 d、KD再发、IVIG无反应与KD并发SCS有关(P < 0.05)。而年龄、性别、外周血中WBC、Hb、CRP、D-二聚体、ASO、EBV与KD并发SCS均无相关性(P>0.05), 见表 1。

表  1  KD并发SCS患者各项指标单因素分析[n(%)]

指标	分类	N-SCS组(n=474)	SCS组(n=31)	χ2	P
年龄	< 5岁	256(54.01)	15(48.39)	2.6	0.18
	≥5岁	218(45.99)	16(51.61)
性别	男	272(57.38)	17(54.84)	5.3	0.08
	女	202(42.62)	14(45.16)
发热时间	≤10 d	212(44.73)	7(22.58)	5.7	0.03
	>10 d	262(55.27)	24(77.42)
白细胞计数	< 15×109/L	269(56.75)	18(58.06)	2.3	0.22
	≥15×109/L	205(43.25)	13(41.94)
血红蛋白	< 110 g/L	223(47.05)	21(67.74)	3.1	0.15
	≥110 g/L	251(52.95)	10(32.26)
红细胞沉降率	< 100 mm/h	246(51.90)	8(25.81)	5.4	0.04
	≥100 mm/h	226(48.10)	23(74.19)
C反应蛋白	< 100 mg/L	260(54.85)	13(41.94)	4.2	0.07
	≥100 mg/L	214(45.15)	18(58.06)
降钙素原	< 10 ng/mL	281(59.28)	22(70.97)	5.5	0.04
	≥10 ng/mL	183(40.72)	9(29.03)
D-二聚体	< 2 ng/mL	251(52.95)	17(54.84)	2.8	0.17
	≥2 ng/mL	223(47.05)	14(45.16)
溶血性链球菌O	< 200 IU/mL	261(55.06)	17(54.84)	2.6	0.19
	≥200 IU/mL	213(44.94)	14(45.16)
EB病毒DNA定量	阴性	356(75.11)	23(74.19)	2.1	0.23
	阳性	118(24.89)	8(25.81)
IVIG无反应	无	431(90.93)	18(58.06)	5.9	0.02
	有	43(9.07)	13(41.94)
KD再发	无	468(98.73)	12(35.48)	5.7	0.03
	有	6(1.27)	19(64.52)
KD: 川崎病; IVIG: 静注人免疫球蛋白。

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2.2   Logistic多元回归分析结果

将ESR、PCT、发热时间>10 d、KD再发、IVIG无反应纳入Logistic回归模型，结果显示，发热时间>10 d、KD再发、IVIG无反应均为KD并发SCS的独立高危因素(P < 0.05), 见表 2。

表  2  KD并发SCS高危险因素的Logistic多元回归分析结果

变量	B	S. E.	Wald χ2	OR	P(Sig)	95%CI
						下限	上限
发热时间>10 d	1.92	0.78	6.65	6.73	0.02	1.75	22.94
IVIG无反应	1.65	0.72	5.87	4.28	0.03	1.62	9.75
KD再发	1.58	0.63	4.49	3.87	0.04	1.43	8.55
红细胞沉降率	1.28	0.51	3.93	2.36	0.07	1.21	7.49
降钙素原	-0.54	0.34	1.54	1.75	0.26	0.96	3.87
常量	-2.74	0.59	22.43	0.08	-	-	-
IVIG: 静注人免疫球蛋白; KD: 川崎病。

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3.   讨论

KD中的CAL从心脏冠状动脉扩张病灶开始。冠状动脉的泛血管炎破坏了正常的血管组织，使冠状动脉变得脆弱，内部压力使其扩张，形成CAA。冠状动脉扩张一般开始于病程的第10天左右。CAA的形成及破裂常发生在病程的第1个月内。冠状动脉扩张持续超过1个月的患者被定义为冠状动脉后遗症^[5-6]。约有50%的冠状动脉后遗症会在1年内消退，但是CAA越大，其消退可能性越小，而GCAA几乎不会消退^[5]。

影响KD患者出现CAL的因素复杂多样。相关研究^[7]证实，不完全性KD、男性患者、CRP>100 mg/L、发热时间≥10 d等因素为诱发CAL的常见高危险因素。但关于KD并发SCS的高危因素报道较少，本研究发现KD并发SCS与患者发热时间、KD再发、IVIG无反应有显著关系。

发热是KD最常见的临床症状，代表患者体内炎症及免疫反应一直存在。2017年美国心脏学会及美国儿科学会在KD的诊断和治疗指南^[8]中提出，发热反复及持久不退是引起冠状动脉发生CAA的预测因子，由此推测发热持久不退是血管炎持续进展严重程度的反映。但目前对于KD的诊断并无特异性检测指标，仅依赖临床表现及心脏超声，不完全性KD诊断仍比较困难，容易延迟诊断及治疗。相关研究^[9-10]表明，发热10 d内接受大剂量IVIG治疗的患者中CAL发生率可降低至3%~5%, 未经IVIG治疗的KD患者中20%~25%出现CAL。若对患者KD的诊断及治疗延迟，其发热持续时间超过10 d以上，可致CAL发生率升高3~4倍，甚至导致CAA及血栓形成，引起SCS^[11]。这可能是由于持续性发热，导致患者血管炎症持续存在，使机体血管损伤持续进展，从而进一步诱发CAL发生; 如果能及时应用IVIG治疗，则可及早减轻全身炎症反应，改善免疫功能，进一步调节机体血管炎症状态，并可降低CAL风险。若发热时间越延长，使用IVIG时间越滞后，则越无法及时有效调节机体的免疫状态和炎症反应，从而增加CAL的发生风险，使并发SCS的风险增高^[12]。本研究发现, SCS组发热时间>10 d的比例显著高于N-GS组(P < 0.05); Logistic多元回归分析结果提示，发热时间>10 d(OR=6.73, 95%CI: 1.75~22.94, P=0.02)为KD并发SCS高危因素和上述理论依据相符，表明发热持续时间越长, KD并发SCS的风险越高。

对于KD再发的原因目前尚不清楚，可能与机体免疫功能紊乱、治疗不及时或遗传易感性等多种因素相关。患者免疫功能紊乱和基因易感性可能是KD再发的主要原因。相关性研究^[13]指出, KD再发患者。第2次KD复发时，其将比初发时更容易导致CAL。原因可能为患者自身对血管炎具有较强易感性，而机体发生2次或2次以上血管炎，则可进一步加重血管壁的病理损伤程度。上述血管炎性过程中，血管壁的病理损伤程度较初发时更为严重。因此, CAL的并发症显著增多^[14]。相关文献^{[4, 15]}报道, KD再发是其冠状动脉损伤的高危因素之一。本研究显示, KD再发(OR=3.87, 95%CI: 1.43~8.55, P=0.04)是KD并发SCS的独立高危因素。然而，由于患者KD再发时的临床特征较其初发时复杂。KD再发会导致冠状动脉新发部位扩张，或初发者冠状动脉内径回缩后再扩张。

目前KD并无特效疗法，近年来针对KD患者早期(10 d内) 使用IVIG联合口服阿司匹林是公认的标准一线治疗方案^[16]。但仍有10%~15%的患者对首剂IVIG无反应，该类患者更易出现冠状动脉损害，研究^[17-18]表明，IVIG无反应性KD发病率呈逐年上升趋势。

关于IVIG无反应性KD的发病机制仍不清楚, KD患者IVIG无反应可能与炎症细胞因子、遗传和免疫系统功能紊乱等因素有关。由于IVIG无反应KD患者体内持续存在高炎症反应状态，使其血管炎的病理进程得不到及时缓解和阻断，从而导致这些患者CAL的发生率显著升高^[19]。IVIG无反应性KD也可能是多种因素综合作用的结果，但其具体机制仍需进一步探讨。本研究表明, IVIG无反应(OR=4.28, 95%CI: 1.62~9.75, P=0.03)是KD并发SCS的高危因素。早期预测KD患者IVIG无反应情况，并采取积极有效的预防和治疗措施，对于降低KD患者冠状动脉损伤发生率，以及预防心血管后遗症的发生有重要临床意义。此外，深入探究IVIG无反应性KD的发病机制，可以进一步帮助临床医生选择适合的靶向药物进行有效治疗。

临床应关注KD初发患者的发热时间，特别是出现发热病程长及IVIG无反应等高危因素时，应密切观察KD患者典型临床特征及CAL情况，以便进行早期治疗及预防。应对KD再发患者进行长期随访和管理，以降低SCS发生率，必要时可以和成人心血管病科专科医师合作，共同制订详细的管理及随访计划。

综上所述，发热时间>10 d、KD再发, IVIG无反应是KD并发SCS的独立高危因素，其可作为KD并发SCS的重要预警信号，可辅助KD并发SCS的诊治，以降低发病率。但本研究仍存在不足之处，本研究仅对KD患者住院及随访2年期间并发SCS的情况进行观察，未对患者进行5年及以上的长期随访; 因此，在后续研究中，本研究将进行长期随访、长程管理，并进一步分析上述危险因素的远期影响。