1.   临床资料

患者, 男, 77岁，因“发现血肌酐升高3年余”于2023年8月17日入院。患者2020年9月25日因头昏乏力，伴有活动后心慌、气短住院。血常规: 白细胞3.87×10⁹/L, 红细胞2.00×10¹²/L, 血红蛋白61 g/L; 肾功能: 肌酐245.7 μmol/L; 尿常规: 尿蛋白; 24 h尿蛋白定量: 4.944 g; β₂-微球蛋白: 10.87 mg/L; 免疫球蛋白测定全套: IgA 0.62 g/L、IgE 432 IU/mL、补体C3 0.464 g/L、IgG 6.46 g/L、补体C4 0.238 g/L、IgM 7.24 g/L; 血清游离轻链κ 184.25 mg/L、游离轻链λ 58.4 mg/L、游离轻链κ/λ 3.155; 血免疫固定电泳: 在y区可见一条单克隆IgMκ成分; 骨髓活检: C5^-CD10^-小淋巴细胞淋巴瘤侵犯骨髓; 骨髓镜检: ①粒系、红系增生受抑; ②巨球蛋白血症可能，浆细胞样淋巴细胞占21.0%。流式细胞学检查: 单克隆B淋巴细胞占有核细胞17.62%。免疫分型: CD20(+), CD5(-)、CD10(-)、CD23(-)。符合C5^-CD10^-小淋巴细胞淋巴瘤表型。基因 MYD88L265P 突变阳性。肾脏B型超声: 双肾大小、形态正常，双侧肾段动脉阻力指数增高，双肾实质回声稍增强。肠镜示: (横结肠)管状腺瘤伴部分腺体低级别上皮内瘤变。患者肌酐升高，建议行肾穿刺活检，患者及家属拒绝。2020年10月10日腹壁活检示上皮下见成熟脂肪组织。华氏巨球蛋白血症(WM)诊断明确。于2020年10月8日、11月13日予以DRC方案化疗: 地塞米松片20 mg(第1天口服)+ 利妥昔单抗800 mg(第1天静脉滴注)+环磷酰胺片200 mg(第1~5天口服)。因患者出现化疗后相关胃肠道不良反应, 11月13日化疗予环磷酰胺片减量至150 mg。2021年2月23日因乏力、水肿再次入院，复查血肌酐374 μmol/L, 血红蛋白71 g/L, 尿蛋白, 24 h尿蛋白定量2.45 g, IgM 10.9 g/L; 免疫分型: CD138(+)、CD20(+)、CD5(-)、CD10(-)、CD23(-), CD138+细胞胞浆内轻链: κ: 60.7%、λ: 32.1%。浆细胞约占0.03%, 淋巴细胞比例无偏高, B细胞表达未见明显异常; 骨髓镜检: 粒系增生为主，红系巨核细胞偏低; 未见异常淋巴细胞，成熟浆细胞占2%。肾活检: 光镜下全片见10个肾小球球性硬化(45.5%), 未见节段硬化、球囊粘连、新月体形成。未硬化肾小球中-重度系膜细胞增生及系膜基质增多，个别肾小球节段系膜溶解，毛细血管袢开放受压，外周袢可见弥漫双轨形成，弥漫内皮下、节段毛细血管腔PAS阳性物质沉积，部分毛细血管腔闭塞。PASM、Masson染色: 系膜区、内皮下、节段毛细血管腔见大量嗜复红物沉积，基底膜增厚，弥漫双轨形成。刚果红染色: 阴性。免疫荧光见4个肾小球; lgM()、C3()沿系膜区、节段血管腔块状沉积。电镜见肾小球节段袢基底膜内疏松层增宽，系膜区、毛细血管袢基底膜内皮下、部分袢腔内可见电子致密物沉积，高倍镜下为管状结晶样特殊结构的物质。结论: 膜增生性肾小球肾炎样改变(冷球蛋白性肾小球肾炎可能)。2022—2023年患者因皮下软组织感染、肺部感染多次入院，查血肌酐呈进行性升高趋势，血肌酐最高达1 036.4 μmol/L, 临时行连续性肾脏替代治疗(CRRT), 建议患者长期肾脏替代治疗，患者及家属拒绝，后续予保肾等对症治疗。2023年3月17日因乏力、水肿再次入院。复查血肌酐557.9 μmol/L, 血红蛋白50 g/L, 尿蛋白, IgM 6.79 g/L; 免疫分型: 淋巴细胞比例无偏高, B细胞比例大致正常范围，轻链以κ为主; 骨髓活检: 红系增生为主，粒系巨核细胞可见; 镜检: ①粒红巨三系增生; ②未见异常淋巴细胞，成熟浆细胞占3%。全身骨类PET: 全身弥散成像示多发肋骨、颈、胸、腰椎及骨盆骨质多发弥散受限信号。予对症治疗后出院，针对巨球蛋白血症予奥布替尼口服。

2023年8月17日患者因血肌酐持续升高3年余入院，入院时患者有全身乏力，活动后胸闷气促，食纳睡眠不佳，小便量少。既往有“高血压”病史10年余; 既往3年前胃肠镜+病理提示有“中度慢性浅表性胃炎(Hp阳性)、横结肠管状腺瘤”，予抗Hp治疗，未行手术治疗。入院体检: 心肺未见异常，腹软，全腹无压痛、无反跳痛, Murphy征阴性，肝肾区无叩痛，双下肢轻度水肿。辅助检查: 血常规: 红细胞1.64×10¹²/L, 血红蛋白53 g/L; 尿常规: 尿蛋白; 血生化: 尿素28.63 mmol/L, 肌酐656.0 μmol/L, 白蛋白30.1 g/L, 钙1.73 mmol/L, 磷1.93 mmol/L; 24 h尿蛋白定量1.70 g; 血清电泳发现IgM-κ型单克隆M蛋白条带; 抗链球菌溶血素O、类风湿因子、抗中性粒细胞抗体、抗肾小球基底膜抗体未见明显异常。痰细菌培养: 皮氏不动杆菌4+; 肾脏彩超: 双肾实质回声增强，左肾囊肿。胸部CT提示右肺炎症、少量积液; 纵隔及双侧腋窝多枚淋巴结影。予临时深静脉置管后血液透析、抗感染等治疗，待病情稳定后行左上肢动静脉造瘘术，待内瘘成熟后至当地医院规律血液透析。

2.   讨论

WM是一种与IgM相关的淋巴浆细胞性淋巴瘤，约占非霍奇金淋巴瘤的2%, 常见于老年白种人。WM是一种罕见的、无法治愈的癌症，其发病特点具有遗传易感性和家族聚集性，其病程特点具有异质性^[1-2]。

骨髓中存在与克隆淋巴浆细胞相关的IgM单克隆蛋白≥10%即可诊断，超过90%的患者可检测到MYD88中的L265P突变, 30%患者可检测到CXCR4突变，且表达CD20^[3]。利用MYD88突变与否可将WM患者区分为2种群体，缺乏MYD88突变的患者在组织学上与MYD88突变的患者相似，但骨髓受累程度和血清IgM水平明显降低。与MYD88类似, CXCR4中体细胞突变的存在影响WM的疾病发展，携带CXCR4突变的患者淋巴病变发生率明显降低，而未携带CXCR4突变的患者骨髓受累程度和血清IgM水平升高，伴或不伴有高黏质血症风险的升高。有研究^[3-4]发现MYD88和CXCR4双突变患者骨髓肿瘤负荷最高，血清IgM水平最高，发病时症状最多; 无MYD88突变的患者死亡风险较高, CXCR4 WHIM突变与生存预后无关; 因此, MYD88和CXCR4联合突变可以更准确地提示临床预后。本例患者初次就诊时检测到MYD88中的L265P基因突变阳性，血清IgM 7.24 g/L, 骨髓中见小淋巴细胞淋巴瘤侵犯; 浆细胞样淋巴细胞占21.0%; 流式细胞学检查: 单克隆B淋巴细胞占有核细胞17.62%。免疫分型CD20(+), CD5(-)、CD10(-)、CD23(-)。符合C5^-CD10^-小淋巴细胞淋巴瘤表型，且以除外其他已知类型的淋巴瘤，WM诊断明确。

通常无症状的WM患者无需治疗，但需要终身检测，其进展为症状性疾病的独立预测因子包括IgM水平大于4 500 mg/dL, 骨髓浸润70%或以上淋巴浆细胞性淋巴瘤, β₂微球蛋白>4 mg/L或更高，白蛋白＜3.5 g/dL^[5]。若出现并发症如中重度周围神经病变、淀粉样蛋白沉积、冷凝集素溶血性贫血和Ⅱ型混合冷球蛋白血症等，则需治疗。治疗方案主要是基于利妥昔单抗的联合化疗，如利妥昔单抗联合环磷酰胺和地塞米松。年龄、血红蛋白水平、血小板计数、β₂微球蛋白、乳酸脱氢酶和IgM浓度等因素都会影响患者的预后^[6]。此外，最新的研究^[7]发现，基线¹⁸F-FDG PET/CT中病灶糖酵解总量(TLG)和代谢肿瘤体积(MTV) 2个代谢指标是预测WM患者无进展生存期和下一次治疗时间的独立预后因素。根据修订后的WM国际预后评分系统，本例患者处于极高风险，中位生存期2.9年^[8]。

WM可以多年保持惰性，且很少影响肾脏，与多发性骨髓瘤相比, WM相关肾脏损害中肾小球内损伤占主导地位，临床上可表现为轻度蛋白尿和镜下血尿^[9-10]。WM可能通过以下几种机制影响肾脏: 恶性淋巴样浆细胞对肾间质的直接浸润致肾小管病变; 单克隆IgM和轻链沉积致肾小球的相关病变; 免疫介导的细胞反应; 大量的单克隆IgM增加血液黏度，致使肾小球毛细血管袢形成微血栓等。一项大型回顾性肾活检研究表明，WM相关肾脏疾病15年累积发病率为5.1%, 进展为终末期肾病的患者不到3%。但WM患者的肾脏病变种类繁多, VOS J M等^[11]研究了1 391例WM患者，其中44例有肾脏疾病，活检证实与WM相关。其分析的WM肾脏病理类型中, 25%为肾脏淀粉样变性, 23%为单克隆IgM沉积病/冷球蛋白血症，18%淋巴瘤细胞浸润，轻链沉积病和轻链管型肾病各占9%, 2%为结晶贮积性肾病，其他少见的可能与WM有关包括血栓性微血管病(7%)、微小病变性肾病(5%)和膜性肾病(2%)。VOS J M等还发现44例患者的中位总生存期为11.5年，短于其余未累及肾脏的WM患者16年以上的中位生存期，治疗后肾功能稳定或改善的患者生存期更长。因此建议在WM患者的病程中监测肾脏疾病，对于不明原因的肾功能下降的患者考虑肾活检，以便有针对性的调整患者的治疗方案^[12]。第10届华氏巨球蛋白血症国际研讨会的共识治疗建议，烷化药物(苯达莫司汀、环磷酰胺)和蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米、伊唑唑米)，无论是与利妥昔单抗联合，还是BTK抑制剂(伊鲁替尼)，单独或与利妥昔单抗联合，都是有症状的WM患者一线治疗选择^[13]。

本例患者早期确诊WM时已存在肾功能异常，针对原发病WM给予2个周期的DRC方案化疗。患者化疗后贫血较前改善，复查IgM较前升高，后逐渐降低，最低至6.79 g/L, 第1次复查骨髓镜检提示: 粒系增生为主，红系巨核细胞偏低; 未见异常淋巴细胞，成熟浆细胞占2%; 第2次骨髓镜检提示粒红巨三系增生，未见异常淋巴细胞，成熟浆细胞占3%; 根据第6届WM国际研讨会制定的标准^[14], 患者化疗后得到部分血液学缓解。有数据^[15]表明血清IgM和骨髓反应之间可能存在差异，嘌呤类似物和单克隆抗体治疗的IgM反应通常很慢，因为这些药物可能选择性地消耗CD20⁺B细胞成分，而保留CD138⁺浆细胞成分，这可能是本例患者治疗后血清中持续检测出IgM的原因。但是患者经过2个周期化疗后，复查肾功能未见明显改善，建议其早期行肾活检以确定肾功能下降的原因，但患方拒绝，于2021年2月肾活检示冷球蛋白血症相关膜增生性肾小球肾炎。冷冻蛋白血症性肾小球肾炎是单克隆丙种球蛋白病，特别是WM的一种少见的并发症。冷球蛋白是一种免疫球蛋白，可在低于37 ℃的温度下沉淀并在重新加热时溶解，由免疫复合物介导可诱发肾脏受累的小血管炎。其分为3种亚型: Ⅰ型由分离的单克隆IgM组成，通常与浆细胞恶液质有关; Ⅱ型包括具有类风湿因子阳性的单克隆IgM和多克隆IgG; Ⅲ型包括类风湿因子阳性的多克隆IgG和IgM^[16], 而本例患者属于Ⅰ型。一项针对45例患者的单中心研究发现，在Ⅰ型CG患者中，皮肤损伤是最常见的症状(57.8%), 其次是周围神经病变(22.2%)和肾脏受累(15.6%)。29例患者(64.4%)开始治疗, 13例患者(44.8%)选择利妥昔单抗方案, 11例患者(37.9%)选择硼替佐米方案。治疗后临床症状明显改善，临床缓解率为86.2%, 其中临床完全缓解率为34.5%, 实验室缓解率为88.9%, 其中完全缓解率为33.3%, 部分缓解率为55.6%。预期1年总生存率为97.8%^[17]。有研究^[18]发现，感染是WM患者死亡的主要原因之一。患者2022年11月、2023年1月分别因丹毒、肺部感染入院，均出现了慢性肾衰竭急性加重，患者拒绝了长期肾脏替代治疗，在后续的诊疗过程中，患者肾功能未见明显改善，考虑患者肾功能的进行性下降与反复感染也有关联。

近2年有报道^[19]称, BTK抑制剂对利妥昔单抗难治性WM相关肾损伤有显著疗效。最近有研究发现，奥布替尼作为高选择性第2代BTK抑制剂，安全性良好，用于治疗惰性和侵袭性B细胞淋巴样恶性肿瘤具有良好的疗效^[20-21]。本例患者后期的维持治疗方案改为口服奥布替尼，但由于患者自身原因一段时间后停用。此次入院复查肾功能未见明显改善，最终因肾功能衰竭进入长期肾脏替代治疗阶段，考虑奥布替尼对本例肾衰竭患者肾功能逆转疗效不显著。但不可否认的是，曾有利妥昔单抗难治性WM合并冷球蛋白血症相关性肾损害的患者，在接受了伊鲁替尼治疗后摆脱了透析。因此，使用依鲁替尼可能是利妥昔单抗难治性WM伴严重肾损害的替代方案之一。

目前, WM相关肾损伤的治疗预后仍不是很清楚，没有症状的WM患者通常不需要治疗。出现症状时需要及时治疗，尤其是出现肾脏损害，在积极治疗原发病的同时，定期评估肾功能及早期肾活检非常有必要，评估是否需要肾脏替代治疗，改善患者预后，从而为患者争取更多的生存时间。