Effect of ambrisentan combined with sildenafil evaluated by echocardiograph on right ventricular pulmonary arterial coupling in patients with severe pulmonary hypertension
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摘要:目的
探讨超声心动图评估安立生坦联合西地那非对重度肺动脉高压（PAH）患者右心室-肺动脉耦联（RVPAC）影响的可行性及临床相关因素。
方法选取33例重度PAH患者作为研究对象，给予安立生坦（5~10 mg/d）和西地那非（50 mg/d）连续治疗至少6个月。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测血浆N末端-B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平，并检测平均肺动脉压（mPAP）、肺动脉楔压（PAWP）、肺血管阻力（PVR）和心脏指数（CI）；使用超声心动图测量患者常规超声参数，并计算RVPAC指标，包括右心室面积变化分数（RVFAC）/肺动脉收缩压（PASP）、三尖瓣环平面收缩偏移（TAPSE）/PASP、三尖瓣环收缩期速度（S'）/PASP和右心室每搏量（RVSV）/右心室收缩末容积（RVESV）。治疗后常规随访6个月，并记录患者临床预后，以死亡为终点事件。采用二分类Logisitc回归分析法分析RVPAC指标与患者预后的关联；绘制受试者工作特征（ROC）曲线，分析RVPAC指标预测临床预后的效能。
结果33例患者治疗6个月后NT-proBNP水平为356.7（141.8，1 126.2）pg/mL，低于治疗前的1 748.4（696.8，3 012.4）pg/mL，差异有统计学意义（P < 0.001）。相较于治疗前，患者治疗后S'、TAPSE、右心室射血分数（RVEF）、RVFAC升高，PASP、RVESV降低，RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S'/PASP、RVSV/RVESV升高，差异均有统计学意义（P < 0.05）。Spearman检验显示，治疗前RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S'/PASP、RVSV/RVESV均分别与NT-proBNP、mPAP、PAWP、PVR呈负相关（P < 0.001），且均分别与收缩末期弹性/肺动脉弹性（Ees/Ea）呈正相关（P < 0.001）。33例患者中，6例发生终点事件。二分类Logisitc回归分析显示，治疗前RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S'/PASP、RVSV/RVESV降低均为终点事件的危险因素（P < 0.05）。ROC曲线显示，治疗前RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S'/PASP和RVSV/RVESV预测临床预后的曲线下面积分别为0.839、0.745、0.768和0.856。
结论安立生坦联合西地那非治疗重度PAH可显著改善RVPAC，基于超声心动图无创检测的RVPAC指标与NT-proBNP和右心导管术测量指标具有较好的相关性，且RVPAC指标还可用于评估患者的临床预后。
Abstract:ObjectiveTo explore the feasibility and clinical relevant factors of ambrisentan combined with sildenafil evaluated by echocardiograph in right ventricular pulmonary arterial coupling(RVPAC) patients with severe pulmonary hypertension (PAH).
MethodsA total of 33 patients with severe PAH were selected as research objects, ambesentan (5 to 10 mg/d) and sildenafil (50 mg/d) were given for at least 6 months. Plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) was detected by Enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Mean pulmonary artery pressure (mPAP), pulmonary arterial wedge pressure (PAWP), pulmonary vascular resistance (PVR) and cardiac index (CI) were measured by right heart catheterization. Conventional ultrasonic parameters were measured by echocardiography, and RVPAC related indexes including right ventricular fractional area change/pulmonary arterial systolic pressure (RVFAC/PASP), tricuspid annular plane systolic excursion(TAPSE)/PASP, tricuspid annular systolic velocity(S')/PASP and right ventricular stroke volume(RVSV)/right ventricular end systolic volume(RVESV)were calculated. The patients were followed up for 6 months, clinical prognosis was recorded, and end event was death. The correlations between RVPAC indexes and prognosis were analyzed by binary Logistic regression; receiver operating curve (ROC) was used to analyze the efficacy of RVPAC indexes for predicting clinical prognosis.
ResultsThe level of NT-proBNP in 33 patients after 6 months treatment was significantly lower than before treatment[356.7(141.8, 1 126.2) pg/mL versus 1 748.4(696.8, 3 012.4) pg/mL, P < 0.001]. After treatment, S', TAPSE, right ventricular ejection fraction (RVEF) and RVFAC increased significantly, while PASP and RVESV decreased significantly, RVFAC/PASP, TAPSE/PASP, S'/PASP and RVSV/RVESV also increased significantly compared with before treatment (P < 0.05). Spearman test showed that RVFAC/PASP, TAPSE/PASP, S'/PASP and RVSV/RVESV were separately negatively correlated with NT-proBNP, mPAP, PAWP and PVR before treatment (P < 0.001), and were all positively correlated with end-systolic elastance-to-arterial elastance ratio (Ees/Ea) (P < 0.05). A total of 6 patients occurred endpoint events in 33 patients. Binary Logistic regression analysis showed that decreased RVFAC/PASP, TAPSE/PASP, S'/PASP and RVSV/RVESV before treatment were risk factors of the endpoint events (P < 0.05). ROC showed that area under the curve of RVFAC/PASP, TAPSE/PASP, S'/PASP and RVSV/RVESV before treatment in prediction of clinical prognosis were 0.839, 0.745, 0.768 and 0.856, respectively.
ConclusionAmbrisentan combined with sildenafil in treatment of severe PAH could improve RVPAC. RVPAC indexes based on non-invasive echocardiographic detection has good correlations with NT-proBNP and right heart catheterization measurement index, and RVPAC index can also be used to evaluate the clinical prognosis of patients. RVPAC can also be used to evaluate clinical prognosis of patient.
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乳腺癌侵袭性强、转移率较高、预后较差, 一般方法难以治疗。常用的治疗方法包括手术、化疗、放射治疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等，所以寻找抗肿瘤药物的靶点和生物标志物仍然至关重要[1]。α1, 6-岩藻糖基转移酶由岩藻糖基转移酶8(FUT8)基因编码, FUT8可以将岩藻糖基转移到N-糖链上天冬酰胺连接的N-乙酰氨基葡萄糖残基的第6位，参与糖蛋白中N-连接的低聚糖的生物合成[2]。FUT8也与疾病密切相关, FUT8与乳腺癌的不良预后密切关联，具体原因仍有待探究[3]。
1. 材料与方法
1.1 TIMER平台和Oncomine平台分析FUT8在各类肿瘤中的表达情况
肿瘤免疫分析数据库(TIMER, https://cistrome.shinyapps.io/timer; TIMER2.0, http://timer.comp-genomics.org和Oncomine( https://www.oncomine.org
1.2 Kaplan-Meier Plotter平台分析生存情况
Kaplan-Meier Plotter( http://kmplot. com/analysis/
1.3 TIMER平台分析免疫细胞浸润情况
依托TIMER的Gene模块分析FUT8与乳腺癌各个分型中B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞和DC细胞浸润的关系，并根据Cor值评价其相关性; 依托TIMER2.0平台的Immune Gene模块分析FUT8与Treg细胞和NK细胞浸润的关系，并根据Rho值来评价相关性。Cor或Rho值的绝对值> 0且P < 0.05被视为有相关性且差异有统计学意义。
1.4 FUT8与其他因子的相关性分析
利用TIMER2.0和bc-GenExMiner( http://bcgenex.ico.unicancer.fr/
1.5 免疫组织化学验证
取内蒙古医科大学附属医院2018—2020年就诊的经病理确诊的乳腺癌和腺病(良性对照)石蜡切片共40例进行FUT8的免疫组织化学染色，FUT8兔单克隆抗体购于英国Abcam公司(货号ab191571, 工作浓度1∶500); EDTA修复液(货号MVS-0099)、动物非免疫血清(货号SP KIT-B3)、即用型免疫组化试剂盒(货号KIT-9921)、DAB显色试剂盒(货号DAB-0031)均购于福建迈新公司。实验步骤按照各试剂说明书操作，并以扁桃体组织染色作为阳性对照, PBS替代一抗作为阴性对照。癌细胞和乳腺细胞胞质棕黄色染色且染色细胞数 > 10%被判定为阳性。
2. 结果
2.1 FUT8在乳腺癌以及其他癌症中的表达情况
FUT8的免疫组织化学染色结果显示, FUT8大多数定位于胞质, FUT8在20例乳腺癌组织中17例为阳性，表达率为85%, 在20例腺病组织中均为阳性，表达率为100%, 见图 1。
TIMER平台和Oncomine平台显示，与正常组织相比，FUT8在乳腺癌以及多种类型癌组织在转录组水平上均有上调，差异有统计学意义(P < 0.01), 说明FUT8可能在乳腺癌中发挥一定的作用，有望成为乳腺癌的标志物之一，见图 2。
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图 2 FUT8在乳腺癌以及各类肿瘤组织的表达情况A: Oncomine平台中FUT8在各类肿瘤组织的表达; B: TIMER平台中FUT8在各类肿瘤组织的表达。**P < 0.01, ***P < 0.001。另外，在Oncomine平台以“Breast Cancer”和“Triple Negative Status”为关键词进行筛选，探讨三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌中的FUT8表达。Farmer数据库中FUT8表达的分组依据Basal样和Luminal样乳腺癌, TCGA数据库中的表达的分组依据为是否为ERBB2/ER/PR阴性状态。FUT8的表达在三阴和非三阴乳腺癌间的差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 3。
2.2 FUT8对于生存预后的影响
在乳腺癌的研究中，通常将总生存时间(OS)和无复发生存时间(RFS)作为评价治疗效果的指标。本研究在Kaplan-Meier Plotter平台中发现, FUT8水平的变化与乳腺癌的预后效果存在相关性，乳腺癌患者中, FUT8呈低表达的患者OS和RFS较差，说明乳腺癌患者中FUT8的低表达可能对患者的生存以及肿瘤转移有不利影响，见图 4。
同时，本研究对乳腺癌的各类临床特征进行分组并进行OS和RFS的分析，分别统计分期、淋巴结转移、TP53突变情况、ER状态、PR状态、HER2状态以及乳腺癌内在亚型中不同条件下FUT8水平的变化对于生存和预后的影响。结果显示, FUT8的高表达会根据分期、淋巴结转移、TP53状态、ER水平、HER2水平改善乳腺癌患者的生存和预后(HR < 1)。同时, TP53突变型和PR阳性患者中, FUT8的高表达是患者生存和预后的危险因素(HR > 1)。在luminal A亚型以及HER2亚型的患者中, FUT8水平对于预测预后具有较高的价值，见表 1。
表 1 FUT8在乳腺癌不同临床特征中的生存预后情况临床特征 总生存时间 无复发生存时间 n HR P n HR P 分期 1期 175 0.61(0.24~1.58) 0.300 397 1.33(0.80~2.20) 0.270 2期 443 0.65(0.42~0.99) 0.043 1 177 0.57(0.45~0.72) < 0.001 3期 586 0.71(0.53~0.96) 0.026 1 300 0.86(0.70~1.06) 0.150 淋巴结转移 阳性 452 0.56(0.40~0.80) 0.001 1 656 0.72(0.60~0.87) < 0.001 阴性 726 0.60(0.42~0.84) 0.003 2 368 0.81(0.69~0.95) 0.011 TP53突变 野生型 197 0.49(0.26~0.93) 0.026 273 0.75(0.49~1.170 0.210 突变型 130 0.57(0.27~1.21) 0.140 188 1.72(1.07~2.76) 0.024 ER状态 阳性 754 0.75(0.54~1.05) 0.098 2 633 1.15(0.98~1.34) 0.080 阴性 520 0.62(0.44~0.88) 0.007 1 190 0.78(0.32~0.98) 0.029 PR状态 阳性 156 2.15(1.02~4.53) 0.039 926 1.30(0.98~1.73) 0.072 阴性 148 0.75(0.46~1.22) 0.240 925 0.74(0.57~0.96) 0.022 HER2状态 阳性 420 0.67(0.46~0.97) 0.032 882 0.88(0.69~1.11) 0.270 阴性 1459 0.56(0.45~0.69) < 0.001 4 047 0.67(0.59~0.75) < 0.001 内在亚型 Basal亚型 404 0.69(0.45~1.06) 0.090 846 1.13(0.90~1.42) 0.290 luminal A亚型 794 0.58(0.42~0.81) 0.001 2 277 0.80(0.67~0.96) 0.014 luminal B亚型 177 1.16(0.80~1.67) 0.440 1 491 0.86(0.71~1.03) 0.100 HER2+亚型 111 0.50(0.27~0.91) 0.021 315 1.35(0.94~1.93) 0.110 2.3 FUT8与乳腺癌的免疫细胞浸润水平相关性
采用TIMER和TIMER2.0平台的免疫细胞浸润分析模块，在乳腺癌的3个内在亚型(basal亚型、HER2+亚型和luminal亚型)分别探讨了FUT8表达与各类免疫细胞(B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞、DC细胞、Treg细胞、NK细胞)浸润水平的关系，见图 5。在basal亚型中, FUT8的水平与CD8+T细胞、Treg细胞、NK细胞和巨噬细胞的浸润呈正相关; 在HER2+亚型中, FUT8的水平与CD4+T细胞和Treg细胞的浸润呈正相关; 在luminal亚型中，除Treg细胞外, FUT8表达水平与各类免疫细胞浸润无显著相关性(P > 0.05)。
由于巨噬细胞在肿瘤进展过程中的特殊作用，本研究额外在TIMER2.0平台上分析了不同亚型乳腺癌中FUT8与各个分型巨噬细胞浸润之间的相关性，见图 6。在basal、HER2、luminal A 3个亚型中, FUT8的表达水平与M2型巨噬细胞的浸润呈正相关。
2.4 FUT8与免疫检查点以及免疫细胞标志物的相关性
本研究通过TIMER2.0和bc-GenExMiner平台分析了FUT8与一些常见的免疫检查点以及免疫细胞(B细胞、Treg细胞、DC细胞、MDSC细胞、巨噬细胞)相关标志物之间的相关性，见图 7。在乳腺癌basal亚型和HER2亚型中, FUT8的表达与大多数标志物的表达呈正相关(P < 0.05), 在luminal亚型中呈负相关(P < 0.05)或无显著相关性(P > 0.05)。
3. 讨论
乳腺癌是女性最常见肿瘤，发病率高，治疗棘手，且预后不理想。手术、化疗、放射治疗、内分泌治疗等均为乳腺癌的主要治疗方法，但是对于缺少ER、PR和HER2表达的三阴乳腺癌患者，现有治疗方法不能减缓肿瘤进展，而且也不利于提高患者生活质量。乳腺癌的诊断和治疗策略逐渐成为近年来的研究热点，肿瘤分子标志物检测以及基于标志物的免疫疗法逐渐兴起，对于乳腺癌的诊断和治疗至关重要。
N-连接糖基化是内质网和高尔基体中的对新合成蛋白的修饰过程。N-连接的糖基化过程是由寡糖转移酶在内质网中启动的，在进入内质网腔的新合成的新生蛋白中，寡糖转移酶将多糖醇中的一个14糖核心多糖转移到N-X-T/S基序的天冬酰胺残基(其中N是天冬酰胺, X是除脯氨酸之外的任何氨基酸, S是丝氨酸，T是苏氨酸)。然后，在糖基化蛋白被转移到细胞膜前，其在内质网和高尔基体中修剪并进一步处理核心多糖[6]。一旦糖基化失调，蛋白质就被转运到胞浆，并迅速被降解。例如，在恶性肝病的发生和发展过程中, FUT8的活性显著升高，从而导致某些血清糖蛋白的α-1, 6-岩藻糖含量升高[7]。本研究通过生物信息学工具发现，乳腺癌和正常组织中，FUT8的表达差异有统计学意义(P < 0.05), 表明FUT8具有作为乳腺癌发生和发展的诊断基因的潜力。
研究[3]发现, FUT8可以在TGF-β诱导的上皮间质转化(EMT)过程中上调，从而增强肿瘤的侵袭和迁移能力。肿瘤的侵袭能力在一定程度上可以预示患者的预后情况，而本研究通过生物信息学工具却发现, FUT8水平的上调在大多数临床癌症类型中都有利于患者生存和预后，只对TP53的突变和PR阳性的患者不利，由于TP53与肿瘤细胞的增殖有着密切关系，推测FUT8和TP53的突变存在某种联系，有待于实验进一步验证。
肿瘤细胞和肿瘤免疫微环境(TME)之间的双向交流对正常组织稳态和肿瘤生长都是至关重要的，与肿瘤发生、进展和患者预后密切相关[8]。免疫细胞是肿瘤免疫微环境的组分之一，其中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是肿瘤发生和进展的重要调节因素。大量研究[9]表明, TAMs在肿瘤进展的多个方面发挥着重要作用。本研究探讨了在乳腺癌中FUT8的水平与免疫细胞的浸润关系，结果发现M2型巨噬细胞的浸润与FUT8表达水平相关，同时M2型巨噬细胞的标志物CD163的表达也与FUT8呈正相关，说明FUT8在乳腺癌中可能参与了由M2型巨噬细胞主导的免疫抑制过程。同时，本研究也发现，在乳腺癌Treg细胞的浸润也与FUT8的表达水平相关。Treg细胞对不同环境刺激的反应具有复杂调节作用，研究[10-11]表明，不同类型的肿瘤中Treg细胞的增加对患者总生存率的影响也是不同的，与上文中FUT8对于生存和预后的影响结果也有一定的吻合，具体机制有待于进一步研究。
本研究还发现，在basal亚型中，各类免疫检查点的表达水平和FUT8呈正相关，但是TIGIT的配体PVR(又称CD155)水平与FUT8呈负相关, PVR在肿瘤组织中过度表达，与肿瘤的侵袭和迁移有密切联系[12]。NK细胞是先天免疫反应的淋巴细胞，其特征是在破坏肿瘤细胞中发挥作用，其激活受到多种因素调控[13]。研究[14]表明, PVR和NK细胞表面的TIGIT结合后会抑制NK细胞的功能。basal亚型中FUT8与NK细胞浸润和NK细胞标志物水平的正相关关系也验证了这一点。
本研究通过生物信息学工具研究了FUT8在乳腺癌以及其他肿瘤中的表达情况，以及其与乳腺癌免疫细胞浸润的关系和在不同临床特征下患者的预后情况，最后利用免疫组织化学实验进行初步验证。可见乳腺癌中有FUT8的表达; 乳腺癌中FUT8水平的升高和降低可能预示着更好的预后以及更长的生存时间，而且与患者不同的临床状态有密切关系; 与T细胞、Treg细胞、巨噬细胞、NK细胞等免疫细胞的浸润有一定相关性，说明FUT8可能是一个评价预后和免疫细胞浸润水平的标志物。
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表 1 33例患者治疗前后超声指标比较(x±s)[n(%)]
指标 治疗前 治疗后 t/χ2 P S′/(cm/s) 9.3±1.9 12.5±2.6 6.325 0.001 E/E′ 6.9±2.4 6.7±2.5 0.854 0.321 TAPSE/mm 14.2±1.9 17.8±2.6 5.754 0.005 三尖瓣反流 轻度 6(18.2) 8(24.2) 1.534 0.464 中度 18(54.5) 20(60.6) 重度 9(27.3) 5(15.2) PASP/mmHg 105.4±26.9 89.7±23.3 10.235 < 0.001 RVSV/mL 47.5±16.7 50.2±18.9 1.021 0.125 RVESV/mL 64.5±16.3 53.4±15.2 9.624 < 0.001 RVEF/% 40.9±4.3 46.8±4.2 7.521 < 0.001 RVFAC/% 28.6±5.4 36.5±7.9 6.635 0.001 S′: 三尖瓣环收缩期速度; E/E′: 二尖瓣舒张早期血流峰值速度/二尖瓣环舒张早期运动峰值速度; TAPSE: 三尖瓣环平面收缩偏移; PASP: 肺动脉收缩压; RVSV: 右心室每搏量; RVESV: 右心室收缩末容积; RVEF: 右心室射血分数; RVFAC: 右心室面积变化分数。 
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表 2 33例患者治疗前后RVPAC指标比较(x±s)
指标 治疗前 治疗后 t P (RVFAC/PASP)/(%/mmHg) 0.29±0.06 0.42±0.13 13.326 < 0.001 (TAPSE/PASP)/(mm/mmHg) 0.14±0.03 0.19±0.05 6.859 < 0.001 (S′/PASP)/[cm/(s·mmHg)] 0.09±0.02 0.13±0.04 5.756 0.001 RVSV/RVESV 0.81±0.19 0.96±0.22 6.323 0.001 RVFAC/PASP: 右心室面积变化分数/肺动脉收缩压; TAPSE/PASP: 三尖瓣环平面收缩偏移/肺动脉收缩压; S′/PASP: 三尖瓣环收缩期速度/肺动脉收缩压; RVSV/RVESV: 右心室每搏量/右心室收缩末容积。
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表 3 治疗前RVPAC指标与NT-proBNP和右心导管术指标的相关性分析
指标 NT-proBNP mPAP PAWP PVR CI Ees/Ea r P r P r P r P r P r P RVFAC/PASP -0.856 < 0.001 -0.868 < 0.001 -0.796 < 0.001 -0.736 < 0.001 -0.052 0.569 0.785 < 0.001 TAPSE/PASP -0.831 < 0.001 -0.821 < 0.001 -0.827 < 0.001 -0.767 < 0.001 0.203 0.675 0.749 < 0.001 S′/PASP -0.798 < 0.001 -0.909 < 0.001 -0.906 < 0.001 -0.752 < 0.001 -0.113 0.756 0.827 < 0.001 RVSV/RVESV -0.813 < 0.001 -0.848 < 0.001 -0.862 < 0.001 -0.831 < 0.001 -0.231 0.542 0.863 < 0.001 NT-proBNP: N末端-B型利钠肽前体; mPAP: 平均肺动脉压; PAWP: 肺动脉楔压; PVR: 肺血管阻力; CI: 心脏指数; Ees/Ea: 收缩末期弹性/肺动脉弹性。
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表 4 治疗前RVPAC指标与预后的二分类Logisitc回归分析
因素 β Wald P OR 95%CI RVFAC/PASP -0.458 8.021 < 0.001 2.011 1.654~2.342 TAPSE/PASP -0.369 6.754 < 0.001 1.853 1.426~2.103 S′/PASP -0.526 11.203 < 0.001 2.423 1.759~2.854 RVSV/RVESV -0.237 5.526 < 0.001 1.654 1.231~1.967
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表 5 治疗前RVPAC指标对临床预后的预测效能
指标 AUC 95%CI P 敏感度/% 特异度/% RVFAC/PASP 0.839 0.745~0.902 < 0.001 83.3 80.7 TAPSE/PASP 0.745 0.667~0.832 < 0.001 80.5 74.6 S′/PASP 0.768 0.696~0.855 < 0.001 75.9 81.2 RVSV/RVESV 0.856 0.765~0.934 < 0.001 89.6 95.3
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