Levels and significance of serum aquaporin 4 and neuron specific nuclear protein in patients with delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage
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摘要:目的
探讨动脉瘤蛛网膜下腔出血(aSAH)后迟发性脑缺血患者血清水通道蛋白4(AQP4)和神经元特异性核蛋白(NeuN)水平变化及临床意义。
方法选取100例aSAH患者为研究对象，根据aSAH后迟发性脑缺血发生情况将患者分为无迟发性脑缺血组(n=68)和迟发性脑缺血组(n=32)。血清中AQP4和NeuN水平采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，采用Pearson法分析血清AQP4与NeuN的相关性。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清AQP4和NeuN水平对aSAH后迟发性脑缺血的预测价值。
结果与无迟发性脑缺血组相比，迟发性脑缺血组WFNS分级为Ⅲ~Ⅳ级患者占比、Hunt-Hess分级为Ⅲ~Ⅳ级占比以及血清AQP4水平较高，血清NeuN水平较低，差异有统计学意义(P < 0.05)。Pearson法分析显示，血清AQP4和NeuN呈负相关(P < 0.05)。Logistic回归分析显示, Hunt-Hess分级、AQP4是aSAH后迟发性脑缺血的危险因素, NeuN是aSAH后迟发性脑缺血的保护因素(P < 0.05)。ROC曲线显示, AQP4预测aSAH后迟发性脑缺血的曲线下面积(AUC)为0.862(95%CI: 0.781~0.942), 敏感度为76.50%, 特异度为83.82%, 截断值为1.19 ng/L; NeuN预测aSAH后迟发性脑缺血的AUC为0.771(95%CI: 0.672~0.870), 敏感度为78.10%, 特异度为76.50%, 截断值为0.47 μg/mL; AQP4联合NeuN预测aSAH后迟发性脑缺血的AUC为0.879(95%CI: 0.811~0.948), 敏感度为90.60%, 特异度为75.00%; 联合诊断的AUC值高于NeuN单独诊断(Z=2.476, P=0.013)。
结论aSAH后迟发性脑缺血患者血清NeuN水平下调, AQP4水平上调, AQP4联合NeuN可作为预测aSAH后迟发性脑缺血的评估指标。
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关键词:
- 水通道蛋白4 /
- 神经元特异性核蛋白 /
- 动脉瘤蛛网膜下腔出血 /
- 迟发性脑缺血
Abstract:ObjectiveTo investigate the changes of serum aquaporin 4 (AQP4) and neuron specific nuclear protein (NeuN) levels in patients with delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) and their clinical significance.
MethodsOne-hundred patients with aSAH were selected as study objects, and were divided into non-delayed cerebral ischemia group (n=68) and delayed cerebral ischemia group (n=32) according to the occurrence of delayed cerebral ischemia after aSAH. The levels of serum AQP4 and NeuN were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), and the correlation between serum AQP4 and NeuN was analyzed by Pearson method. The predictive value of serum AQP4 and NeuN levels for delayed cerebral ischemia after aSAH was analyzed by using the ROC curve.
ResultsCompared with the non-delayed cerebral ischemia group, the proportions of patients with grade Ⅲ to Ⅳ of WFNS, those with grade Ⅲ to Ⅳ of Hunt-Hess, and serum AQP4 level in the delayed cerebral ischemia group were higher, while the serum NeuN level was lower (P < 0.05). Pearson analysis showed that serum AQP4 was negatively correlated with NeuN (P < 0.05); Logistic regression analysis showed that Hunt-Hess classification and AQP4 were risk factors for delayed cerebral ischemia after aSAH (P < 0.05), while NeuN was a protective factor of delayed cerebral ischemia after aSAH (P < 0.05). ROC curve showed that the area under the curve (AUC) of AQP4 in predicting delayed cerebral ischemia after aSAH was 0.862 (95%CI, 0.781 to 0.942), with sensitivity of 76.50%, specificity of 83.82%, and truncation of 1.19 ng/L; the AUC of NeuN in predicting delayed cerebral ischemia after aSAH was 0.771 (95%CI, 0.672 to 0.870), with sensitivity of 78.10%, specificity of 76.50%, and truncation of 0.47μg/mL; the AUC of delayed cerebral ischemia predicted by AQP4 combined with NeuN after aSAH was 0.879 (95%CI: 0.811 to 0.948), its sensitivity was 90.60% and specificity was 75.00%. The AUC value of combined diagnosis was higher than that of NeuN diagnosis alone (Z=2.476, P=0.013).
ConclusionThe serum NeuN level is down-regulated and AQP4 level is up-regulated in patients with delayed cerebral ischemia after aSAH. AQP4 combined with NeuN can be used as an evaluation index to predict delayed cerebral ischemia after aSAH.
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动脉瘤蛛网膜下腔出血(aSAH)是一种脑血管疾病。临床研究[1]报道，颅内动脉瘤首次破裂率高达30%，再次破裂率接近60%。动脉瘤破裂后4~8 d, 约30%的aSAH患者会发生迟发性脑缺血，迟发性脑缺血是aSAH的主要并发症，严重时导致aSAH患者发生神经功能损伤及不良预后[2]。因此，早期预测aSAH后迟发性脑缺血在临床上有重要意义。水通道蛋白(AQP)4是小分子细胞膜蛋白，具有维持细胞内外平衡的作用[3-4]。研究[5]报道，脑缺血后常并发脑水肿，脑水肿的发生与AQP4表达水平上升有关, AQP4敲除后，大鼠脑缺血后脑水肿程度显著缓解。研究[6]显示，急性脑梗死溶栓后出血性转化患者血清AQP4水平显著高于非出血转化患者, AQP4水平升高可影响溶栓后出血性转化。李明月等[7]研究报道，大鼠脑出血后表现出严重神经功能缺损，免疫组化检测显示，神经元特异性核蛋白(NeuN)阳性细胞数显著减少，但血清中AQP4、NeuN与患者迟发性脑缺血的关系如何还未可知。本研究检测aSAH患者血清中AQP4、NeuN的表达水平，分析两者与迟发性脑缺血的相关性，以期为预测临床aSAH迟发性脑缺血提供指导。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年2月—2022年2月aSAH患者100例为研究对象，其中男55例，女45例; 年龄37~80岁，平均(59.11±10.01)岁; 体质量指数(BMI)20~26 kg/m2, 平均(23.42±2.32) kg/m2; Hunt-Hess分级为Ⅰ~Ⅱ级54例, Ⅲ~Ⅳ级46例。纳入标准: ①符合aSAH相关诊断标准者[8]; ②临床资料齐全者; ③初次发病，且发病至入院时间 < 24 h者; ④单发颅内动脉瘤者。排除标准: ①肿瘤性卒中继发aSAH者; ②入院7 d内死亡者; ③伴有严重肝、肾肺功能障碍者; ④伴有颅内感染、自身免疫疾病或血液系统疾病者。本研究通过医院伦理委员会批准，符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》。收集患者基础资料，包括性别、年龄、BMI、Hunt-Hess分级、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、世界神经外科联盟(WFNS)分级、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平。迟发性脑缺血诊断标准[9]为患者出现局灶性神经功能缺损体征(如肢体瘫痪、失语等)，持续时间>1 h, 头部CT可见新的梗死灶。排除脑积水、发烧、癫痫、脑水肿、药物效应等其他原因导致的神经功能缺损者。根据aSAH后4~14 d内迟发性脑缺血发生情况将患者分为无迟发性脑缺血组(n=68)和迟发性脑缺血组(n=32)。
1.2 血清中AQP4和NeuN表达水平
aSAH患者入院时收集静脉血6 mL, 4 ℃, 4 000转/min, 离心10 min, 留上清，冻存于-80 ℃冰箱中待测。血清中AQP4和NeuN水平采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测，操作步骤严格依据AQP4 ELISA试剂盒(货号: RAB3026, 购自美国Sigma公司)、NeuN ELISA试剂盒(货号EH2454, 购自武汉菲恩生物科技有限公司)进行。于490 nm处测量样本光密度值，根据标准曲线换算样本浓度。
1.3 统计学分析
采用SPSS 25.0软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间行独立样本t检验，计数资料采用[n(%)]表示，采用χ2检验。采用Pearson法分析血清AQP4与NeuN的相关性; 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清AQP4和NeuN水平对aSAH后迟发性脑缺血的预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 迟发性脑缺血组和无迟发性脑缺血组患者一般资料比较
与无迟发性脑缺血组相比，迟发性脑缺血组WFNS分级为Ⅲ~Ⅳ级患者占比、Hunt-Hess分级为Ⅲ~Ⅳ级患者占比较高，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组基本资料比较(x±s)[n(%)]指标 迟发性脑缺血组(n=32) 无迟发性脑缺血组(n=68) χ2/t P 年龄/岁 61.20±9.86 58.12±10.05 1.438 0.154 男 17(53.13) 38(55.88) 0.067 0.796 女 15(46.88) 30(44.12) BMI/(kg/m2) 23.94±2.43 23.18±2.27 1.527 0.130 高血压 16(50.00) 29(42.65) 0.475 0.491 糖尿病 19(59.38) 36(52.94) 0.364 0.546 血脂异常 13(40.63) 22(32.35) 0.654 0.419 WFNS分级 5.148 0.023 Ⅰ~Ⅱ级 13(40.63) 44(59.38) Ⅲ~Ⅳ级 19(64.71) 24(35.29) Hunt-Hess分级 7.296 0.007 Ⅰ~Ⅱ级 11(34.38) 43(63.24) Ⅲ~Ⅳ级 21(65.63) 25(36.76) TC/(mmol/L) 5.69±0.81 5.62±0.78 0.414 0.680 TG/(mmol/L) 1.88±0.32 1.83±0.35 0.684 0.495 LDL-C/(mmol/L) 3.45±0.55 3.31±0.59 1.131 0.261 HDL-C/(mmol/L) 1.51±0.27 1.45±0.32 0.917 0.361 BMI: 体质量指数; WFNS: 世界神经外科联盟; TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇。 2.2 无迟发性脑缺血组、迟发性脑缺血组血清AQP4和NeuN水平比较
与无迟发性脑缺血组相比，迟发性脑缺血组患者血清AQP4水平较高，血清NeuN水平较低，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 血清AQP4和NeuN水平比较(x±s)组别 n AQP4/(ng/L) NeuN/(μg/mL) 迟发性脑缺血组 32 1.56±0.22* 0.38±0.08* 无迟发性脑缺血组 68 1.01±0.18 0.58±0.11 AQP4: 水通道蛋白4; NeuN: 神经元特异性核蛋白。与无迟发性脑缺血组比较, *P < 0.05。 2.3 aSAH患者血清AQP4和NeuN相关性分析
Pearson法分析显示，血清AQP4与NeuN呈负相关(r=-0.592, P < 0.001)。
2.4 Logistic回归分析aSAH后迟发性脑缺血的影响因素
以aSAH后是否发生迟发性脑缺血为因变量(无迟发性脑缺血=0, 迟发性脑缺血=1), 以WFNS分级、Hunt-Hess分级、NeuN、AQP4为自变量，进行Logistic回归分析。结果显示, Hunt-Hess分级、AQP4是aSAH后迟发性脑缺血的危险因素(P < 0.05), NeuN是aSAH后迟发性脑缺血的保护因素(P < 0.05), 见表 3。
表 3 Logistic回归分析aSAH后迟发性脑缺血的影响因素因素 β SE Wald χ2 P OR 95%CI WFNS分级 0.338 0.201 2.826 0.092 1.402 0.945~2.079 Hunt-Hess分级 0.473 0.187 6.401 0.011 1.605 1.112~2.316 NeuN -0.559 0.172 10.548 0.001 0.572 0.408~0.801 AQP 0.644 0.179 12.963 < 0.001 1.905 1.341~2.706 WFNS: 世界神经外科联盟; AQP4: 水通道蛋白4; NeuN: 神经元特异性核蛋白。 2.5 血清AQP4和NeuN水平对aSAH后迟发性脑缺血的预测价值
ROC曲线显示, AQP4预测aSAH后迟发性脑缺血的曲线下面积(AUC)为0.862(95%CI: 0.781~0.942), 敏感度为76.50%, 特异度为83.82%, 截断值为1.19 ng/L; NeuN预测aSAH后迟发性脑缺血的AUC为0.771(95%CI: 0.672~0.870), 敏感度为78.10%, 特异度为76.50%, 截断值为0.47 μg/mL; AQP4联合NeuN预测aSAH后迟发性脑缺血的AUC为0.879(95%CI: 0.811~0.948), 敏感度为90.60%, 特异度为75.00%; 两者联合诊断的AUC值高于NeuN单独诊断(Z=2.476, P=0.013), 见图 1。
3. 讨论
迟发性脑缺血是aSAH患者严重神经功能缺损的重要原因。研究[10]发现，迟发性脑缺血发生机制与微血栓形成、早期脑损伤、炎症反应等因素密切相关。研究[11]显示，炎症因子刺激aSAH后神经血管损伤，可进一步引发神经功能障碍，且在神经功能损伤中扮演关键角色。aSAH发病后，大量血液涌入蛛网膜下腔，出血部位沉积红细胞代谢产物(如血红蛋白等); 血红蛋白可通过激发活性氧释放引起神经组织内氧化应激反应，并促进炎症级联反应，诱导血管内皮功能受损，诱导迟发性脑缺血[12]。临床上采用神经系统监测、颅脑多普勒超声、临床检查等预测迟发性脑缺血，但检查方法繁琐，敏感性低。因此探讨较为便捷的检查方法预测aSAH后迟发性脑缺血风险对临床有重要价值。
急性脑水肿可通过影响脑组织微血管循环而诱导迟发性脑缺血[13]。研究[14]证实，缺血性中风患者中，血栓的形成阻碍了脑动脉，降低细胞代谢，引发细胞毒性水肿，增加血脑屏障渗透而形成脑水肿。AQP是细胞膜上跨膜蛋白，对水分子具有高效选择透过性，可调控水分子进出细胞膜，并维持细胞对水分子的吸收与排泄，参与细胞的病理过程[15]。AQP4是位于脑组织的水通道蛋白，可调控水分子在细胞膜上双向转运，维持大脑中水平衡、细胞代谢，并影响缺血后脑水肿，在中枢神经系统的星形胶质细胞中呈高表达[16]。目前, AQP4参与脑水肿的病理过程。研究[17]发现，亚低温可通过抑制p38丝裂素活化蛋白激酶信号通路的激活而降低大鼠脑组织AQP4水平，具有减轻脑水肿的作用。研究[18]表明，AQP4高表达时，能改善血管性脑水肿，加重细胞毒性脑水肿。AQP4表达水平的早期上升会影响星形胶质细胞肿胀及脑水肿的形成, AQP4可通过影响K+形成的渗透作用驱动水分子进行跨膜运动，影响水的稳态[19]。本研究发现，迟发性脑缺血组患者血清AQP4水平显著高于无迟发性脑缺血组, AQP4是aSAH后迟发性脑缺血的危险因素，提示AQP4可能参与aSAH后迟发性脑缺血。
NeuN是一种可溶解的核蛋白，是神经系统特异性核调节分子。研究[20]证实，小鼠模型中海马CA1区NeuN阳性细胞数量显著下降，神经功能缺损程度严重，意味着小鼠脑缺血再灌注损伤模型构建成功。研究[7]报道，脑出血大鼠脑组织NeuN表达水平明显下降。本研究发现，迟发性脑缺血组患者血清NeuN水平明显低于无迟发性脑缺血组，NeuN是aSAH后迟发性脑缺血的保护因素，提示NeuN可能影响aSAH后迟发性脑缺血。本研究还发现，血清AQP4与NeuN有显著负相关性，提示血清AQP4与NeuN共同影响aSAH后迟发性脑缺血。本研究中，迟发性脑缺血组患者WFNS分级为Ⅲ~Ⅳ级占比、Hunt-Hess分级为Ⅲ~Ⅳ级占比较无迟发性脑缺血组高，且Hunt-Hess分级是aSAH后迟发性脑缺血的危险因素，提示评估Hunt-Hess分级对发现aSAH后迟发性脑缺血有一定帮助; Logistic回归分析发现, WFNS分级不是aSAH后迟发性脑缺血的危险因素，考虑可能与本研究纳入的病例数较少有关。ROC曲线分析发现, AQP4预测aSAH后迟发性脑缺血的AUC为0.862，NeuN预测aSAH后迟发性脑缺血的AUC为0.771, AQP4联合NeuN预测aSAH后迟发性脑缺血的AUC为0.879, 提示AQP4联合NeuN对aSAH后迟发性脑缺血有良好的预测价值。血清aSAH后迟发性脑缺血检测可能是临床上评估aSAH后迟发性脑缺血的重要参考指标。
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表 1 2组基本资料比较(x±s)[n(%)]
指标 迟发性脑缺血组(n=32) 无迟发性脑缺血组(n=68) χ2/t P 年龄/岁 61.20±9.86 58.12±10.05 1.438 0.154 男 17(53.13) 38(55.88) 0.067 0.796 女 15(46.88) 30(44.12) BMI/(kg/m2) 23.94±2.43 23.18±2.27 1.527 0.130 高血压 16(50.00) 29(42.65) 0.475 0.491 糖尿病 19(59.38) 36(52.94) 0.364 0.546 血脂异常 13(40.63) 22(32.35) 0.654 0.419 WFNS分级 5.148 0.023 Ⅰ~Ⅱ级 13(40.63) 44(59.38) Ⅲ~Ⅳ级 19(64.71) 24(35.29) Hunt-Hess分级 7.296 0.007 Ⅰ~Ⅱ级 11(34.38) 43(63.24) Ⅲ~Ⅳ级 21(65.63) 25(36.76) TC/(mmol/L) 5.69±0.81 5.62±0.78 0.414 0.680 TG/(mmol/L) 1.88±0.32 1.83±0.35 0.684 0.495 LDL-C/(mmol/L) 3.45±0.55 3.31±0.59 1.131 0.261 HDL-C/(mmol/L) 1.51±0.27 1.45±0.32 0.917 0.361 BMI: 体质量指数; WFNS: 世界神经外科联盟; TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇。 
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表 2 血清AQP4和NeuN水平比较(x±s)
组别 n AQP4/(ng/L) NeuN/(μg/mL) 迟发性脑缺血组 32 1.56±0.22* 0.38±0.08* 无迟发性脑缺血组 68 1.01±0.18 0.58±0.11 AQP4: 水通道蛋白4; NeuN: 神经元特异性核蛋白。与无迟发性脑缺血组比较, *P < 0.05。
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表 3 Logistic回归分析aSAH后迟发性脑缺血的影响因素
因素 β SE Wald χ2 P OR 95%CI WFNS分级 0.338 0.201 2.826 0.092 1.402 0.945~2.079 Hunt-Hess分级 0.473 0.187 6.401 0.011 1.605 1.112~2.316 NeuN -0.559 0.172 10.548 0.001 0.572 0.408~0.801 AQP 0.644 0.179 12.963 < 0.001 1.905 1.341~2.706 WFNS: 世界神经外科联盟; AQP4: 水通道蛋白4; NeuN: 神经元特异性核蛋白。
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百度学术
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