Research progress on risk factors of recurrence of neuromyelitis optica spectrum disorders
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摘要:
视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)是一种罕见的、高复发性、高致残性的原发性中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病。患者的神经功能障碍反复发作, 症状逐渐累积，最终造成不可挽救的临床结局。因此，预防复发成为NMOSD治疗中的关键，阐明其复发的特点和病理机制也迫在眉睫。然而，目前对影响NMOSD患者复发频率、严重程度、复发形式的潜在因素知之甚少。本文对NMOSD复发相关因素的研究进展进行综述，以期为NMOSD复发评估提供一定参考。
Abstract:Neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) is a rare, highly recurrent and disabling primary inflammatory demyelinating disease of central nervous system. Recurrent neurological dysfunction in patients can gradually promote the accumulation of symptoms, and ultimately resulting in irreparable clinical outcomes. Therefore, prevention of recurrence has become a key factor in the treatment of NMOSD, and it is urgent to elucidate the characteristics and pathological mechanisms of recurrence. However, it is currently rarely known about the potential factors that affect the frequency, severity and form of recurrence in NMOSD patients. In this paper, the research progress on recurrence-related factors of NMOSD was reviewed in order to provide reference for recurrence assessment of NMOSD.
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视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)是一种高复发性、原发性中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病谱，常与体液免疫介导的炎症反应靶向攻击视神经及脊髓星形胶质细胞的水通道蛋白4(AQP-4)有关[1]。NMOSD具有6大核心症状: 视神经炎(ON)、纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎(LETM)、极后区综合征(顽固性呃逆、恶心和呕吐)、急性脑干综合征、急性间脑综合征以及大脑综合征[2-3]。NMOSD患者的任何一次复发均可带来不可逆损伤，因此一经确诊应及时进行积极治疗，包括急性期治疗、序贯治疗、对症及康复治疗。序贯治疗也是预防疾病复发的主要治疗阶段。据报道[4], NMOSD在全世界所有人种内均可发病，且好发于女性，发病年龄中位数为40岁[5]。NMOSD反复发作，症状逐渐累积，如果没有得到有效干预，极易引起残疾甚至死亡。NMOSD的复发与多种因素相关，其中一些因素缺乏关键性证据，且有些结论充满矛盾，目前仍没有较为全面、细致的文章对此进行探索及分析。本文就NMOSD患者复发的危险因素进行综述和讨论，为临床医师更好地了解和降低NMOSD患者复发风险提供依据，并能在疾病早期准确评估复发的可能性及严重性，为有效治疗和预防复发提供帮助。
1. 性别及年龄
女性是NMOSD患者的主要发病人群，研究[6]提示，女性患者可能具有较高的复发风险，尤其是有自身免疫性疾病和脑干损伤的患者。WINGERCHUK D M等[7]提出NMO的诊断标准时，将其分为单相NMO和复发性NMO, 复发性NMO的男女比例为8∶40, 而单相NMO中比例为12∶11。最近一项纳入441例AQP-4抗体阳性NMOSD患者(45例男性, 396例女性)为研究对象，共记录下了1 976次发作的数据，结果表明，女性总体复发率高于男性，但其仅在横贯性脊髓炎中具有统计学意义，而在视神经炎、脑干或大脑受累中并无统计学意义[8]。然而，一些队列研究却显示出了相反的结果，即性别与复发率之间并无显著相关性[9-10], 这一矛盾现象的产生可能是由于研究数据中缺乏男性患者。此外，在非常早期的研究中，患者的AQP-4抗体状态尚未明确，抗体阴性对照组中可能纳入了其他疾病，包括髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体相关疾病，而这些疾病具有不同的人口统计学特征和复发特征。
年龄也是影响NMOSD复发频率和严重程度的因素之一。目前普遍认为，发病年龄越大的患者，复发次数越多，残疾程度越高，运动功能障碍越严重，病情发展速度越快，死亡率越高，这可能与多次复发后神经功能障碍的修复速度变慢以及每次发作的严重程度增高有关[11-15]。目前根据发病年龄，将NMOSD患者划分为早发型(<50岁)及晚发型(≥50岁)。CARNERO CONTENTTI E等[16]认为，晚发型NMOSD患者对免疫抑制治疗的敏感性偏低、不良反应显著，复发次数较多，临床结局一般较早发型患者差，正如一项欧洲研究所报告的，其中43%的晚发型NMOSD患者因严重的机会性感染而死亡。
2. AQP-4抗体
研究[17-19]表明，血清AQP-4抗体阳性的NMOSD患者是血清AQP-4抗体阴性患者和血清MOG抗体阳性患者复发概率的2~3倍，并且其发病间隔时间更短。虽然急性期AQP-4抗体滴度可能与疾病的严重程度相关，但缓解期抗体滴度并不能指示患者的复发或长期预后。AKAISHI T等[20]发现，血清AQP-4抗体水平可能影响首次发作的临床表型，与急性脊髓炎或极后区综合征患者相比，视神经炎患者的抗体水平显著升高。同时，这3种表型发病时血清AQP-4抗体滴度与神经系统的长期表现无关，并不能准确指示患者是否复发。另一项在日本进行的长期随访研究发现，初始抗体滴度与发病5年、10年后的复发频率或神经功能障碍无相关性，约50%的病例中抗体滴度在复发前几个月略有升高，但这种变化是微不足道的，可能无法真正用于临床过程中去评估患者的疾病状态[21]。总之，这些结果表明，反复随访血清抗体滴度水平可能对NMOSD患者的长期治疗无帮助。
3. 自身免疫性疾病
NMOSD患者合并自身免疫性疾病的发病率较高，疾病活动度也可能与之相关[22]。在AQP-4抗体阳性的NMOSD队列中, 35.1%患者合并自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、自身免疫性甲状腺炎等; 51.4%患者出现相关抗体阳性，例如抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体和抗核(抗ANA)抗体，合并此类疾病的NMOSD患者复发概率较高[23]。LIN L Y等[24]对102例NMOSD患者进行生存曲线和Cox回归分析，以确认抗SSA/Ro抗体阳性组的扩展残疾量表(EDSS)评分高于阴性组，与疾病的严重残疾和活动性相关。在甲状腺抗过氧化物酶(TPO)抗体阳性的NMOSD患者中, AQP-4抗体与甲状腺滤泡细胞结合引起细胞结构损伤和抗原释放，可能促使脊髓炎的症状恶化，是脊髓损伤严重和疾病活动性的预测指标[25]。因此，合并自身免疫性疾病的NMOSD患者有着严重的临床症状、高复发率和不理想的临床结局。
4. 细胞因子
NMOSD患者可以产生多种炎性细胞因子，如Th17相关的细胞因子，会加重炎性反应[26]。其中，白细胞介素-6(IL-6)是参与炎症反应、破坏血脑屏障、促进T细胞分化和产生AQP-4抗体的关键细胞因子[27]。NMOSD患者复发期的血清IL-6水平显著高于多发性硬化(MS)患者，在脑脊液IL-6水平较低的患者复发风险更低，并且复发间隔更长，复发后恢复地更好[28]。此外, BARROS P O等[29]报道，血清IL-6≥58.5 pg/mL的患者在2年的随访期间复发风险高出了8倍。基于IL-6与NMOSD复发高度相关的理论基础, IL-6受体拮抗剂，如萨特利珠单抗(Satralizumab)、托珠单抗等药物的临床试验均显示患者年复发率下降、首次复发时间延长，再次验证了NMOSD中细胞因子的重要性[30-32]。
5. 代谢产物
代谢生物标志物可能与NMOSD的复发有关。既往临床研究[33]表明, NMOSD患者胆固醇含量与复发风险增高之间存在关联，而非因果关系。WU K M等[34]报告高甘油三酯水平(>1.7 mmol/L)与恢复不良(OR=1.75, 95%CI: 1.18~2.60)和复发(OR=1.57, 95%CI: 1.07~2.31)相关。一项纳入105例NMOSD患者和109例健康对照组的队列研究显示，与缓解期的NMOSD患者相比，复发期患者胱抑素C(CysC)水平较低; 而与健康对照组相比，缓解期患者的CysC水平较高[35]。可见，血清CysC的这种动态变化提示其在本病复发中的潜在作用，但因不能确定二者之间的因果关系而无法进行积极干预。
6. 磁共振成像(MRI)及光学相干断层扫描(OCT)
MRI和OCT是NMOSD常用的辅助诊断方法，特别是在AQP4-IgG血清阴性和AQP4-IgG检测不可用的情况下。长阶段横贯性脊髓炎(LETM)是NMOSD最具特征性和重要的MRI表现，主要累及颈、上胸段脊髓的中央灰质，与疾病复发相关[36]。脊髓受累的长度与NMOSD的复发以及残疾程度相关[14, 37-38]。迄今为止，尚无证据表明脊髓横截面积(CS-SCA)与NMOSD患者复发率之间存在关联，而胸段CS-SCA与EDSS评分相关，是患者残疾的有效预测因子[39]。由于在发现AQP4抗体之前, NMO的诊断排除了脑部病变，因此头颅MRI和疾病复发的相关性研究较少。ORMAN G等[40]证明，急性发作期MRI的增强表现与较高的年复发率(ARR)显著相关，特别是当室管膜周围组织增强时。视网膜损伤在NMOSD中很常见，主要表现为视网膜神经纤维层(RNFL)厚度的减少。在NMOSD患者中, OCT测量的ON眼视网膜神经纤维层(RNFL)明显丢失，尤其是在疾病活动期，而正常眼则无显著的视网膜变化[33-35]。然而，这些病理改变是否能提示复发风险尚不清楚。
7. 治疗
NMOSD患者的每一次发作都可能导致不可逆的视觉和肢体功能残疾，因此一经确诊应当立即进行积极有效的治疗。目前国内通常采取序贯治疗来预防复发，包括免疫抑制剂和单克隆抗体，如糖皮质激素、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、硫唑嘌呤、萨特利珠单抗、利妥昔单抗、托珠单抗及依库珠单抗等药物的应用，可在一定程度上缩短患者病程，减少并发症，降低日后残疾的可能性及严重程度[2]。不同的药物治疗对患者复发时间和次数有着重大影响，单克隆抗体的快速发展使其在NMOSD治疗领域施展效果，可显著延长首次复发的时间。TANGO研究是第一个比较托珠单抗和硫唑嘌呤治疗NMOSD的试验，这项研究表明，第12周确认残疾进展时，托珠单抗组患者的血清AQP-4抗体滴度低于硫唑嘌呤组，复发风险较低[32]。YAMAMURA T等[41]进行了一项前瞻性、双盲对照研究，结果显示，使用Satralizumab的患者较对照组患者复发概率低; 血清AQP-4抗体阳性和阴性患者中, Satralizumab组患者复发风险均低于对照组患者。不同的单抗药物在预防疾病复发上也有着不同表现, LUO J R等[42]通过检索公共数据库，构建了7种药物(依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗、利妥昔单抗、托珠单抗、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯)的时间-过程模型，结果表明，依库珠单抗可以最显著地防止患者复发，在24个月时，使用依库珠单抗治疗的无复发患者占比为98.9%。目前，单抗类药物单药或联合传统免疫抑制剂药物治疗已成常态，在延缓疾病复发时间和减少复发次数上有显著效果，在一线治疗方案不佳时，多种不同作用的单抗药物亦可联合使用，补体抑制剂、IL-6受体阻断剂以及B淋巴细胞耗竭剂这3种药物被美国FDA或欧盟正式批准用于治疗NMOSD[2]。
研究[43]表明，NMOSD患者总体复发率在60%~98%, 而仅有4%的患者为单向病程。自然病程患者中，约50%在发病5~10年内遗留有失明或肢体活动障碍[2]。因此，评估患者复发风险及预防复发成为提高患者生存质量和减轻社会经济压力的关键。本文对NMOSD主要复发因素进行全面分析，并且详细阐述各个因素在疾病复发中的重要程度以及目前研究中所面临的矛盾与困境，在临床医师评估患者的疾病严重程度和疾病活动度时给予一定参考。未来也期望更多的临床研究能够揭示NMOSD复发的机制，并能进一步转化为治疗手段，为患者谋求更有质量的生活。
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