Mechanism of Tongmai granules in treatment of stroke based on ultra-high-performance liquid chromatography coupled with quadrupole time-of-flight mass spectrometry and network pharmacology
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摘要:目的
基于超高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱（UHPLC-QTOF-MS）和网络药理学方法，探讨通脉颗粒治疗脑卒中的作用机制。
方法采用UHPLC-QTOF-MS技术鉴定通脉颗粒的化学成分；通过TCMSP、TTD和PubMed等数据库检索通脉颗粒活性成分作用靶点和脑卒中相关靶点；采用STRING数据库构建关键靶点的蛋白互作网络；采用DAVID数据库对关键靶点进行基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。
结果从通脉颗粒中鉴定出丹酚酸B、葛根素和藁本内酯等96个化学成分，筛选到38个活性成分和作用于脑卒中靶点55个，核心靶点包括前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）、核因子κB（NFκB）和核因子红细胞系2相关因子2（NRF2）等，关键通路主要涉及缺氧诱导因子1（HIF-1）、肿瘤坏死因子（TNF）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K-Akt）等。
结论通脉颗粒中丹酚酸B、葛根素和藁本内酯等主要活性成分，通过作用于PTGS2、NFκB和NRF2等靶点，调控HIF-1、TNF和PI3K-Akt等信号通路发挥抗脑卒中的作用。
Abstract:ObjectiveTo explore the mechanisms of Tongmai granules in treatment of stroke based on ultra-high-performance liquid chromatography coupled with quadrupole time-of-flight mass spectrometry (UHPLC-QTOF-MS) and network pharmacology technology.
MethodsThe chemical compounds of Tongmai granules were identified by UHPLC-QTOF-MS approach. The compounds' targets and stroke-related targets were screened via TCMSP, TTD and PubMed databases. STRING database was used to construct the protein interaction network of key targets. DAVID database was used for Gene Ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathway enrichment analysis for key targets.
ResultsA total of 96 chemical components, such as salvianolic acid B, puerarin and ligustilide were identifiedfrom Tongmai granules. A total of 38 active compounds and 55 targets of Tongmai granules for stroke treatment were obtained. The core targets included prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2), nuclear factor kappa B (NFκB)as well as nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) and so on, and the key pathways mainly involved hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), tumor necrosis factor (TNF) and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Akt and so on.
ConclusionMajor active components such as salvianolic acid B, puerarin and ligustilide in Tongmai granules regulate HIF-1, TNF and PI3K-Akt signaling pathways by acting on PTGS2, NFκB and NRF2 and other targets to play an anti-stroke role.
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连续肾脏替代治疗(CRRT)作为治疗急性肾损伤(AKI)的常用手段，能清除脓毒血症炎症因子，调节离子代谢，维持机体内环境稳定，是当前重症监护病房(ICU)中应用广泛的高级生命支持技术之一[1]。尽管CRRT可以在无抗凝条件下进行，但这会增加管路凝血的风险，可能导致患者血液丢失、治疗效果下降、医疗成本增加，并且加重临床医务人员的工作负担[2]。因此，大多数接受CRRT的患者需要进行抗凝处理。目前，主要的抗凝方式有普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)及局部枸橼酸抗凝(RCA)等。抗凝剂的应用虽可延长滤器的使用寿命，但不同抗凝方案伴随不同的并发症，例如UFH可能增加患者全身出血风险及引发肝素诱导性血小板减少症(HIT)等[3], RCA则可能引发枸橼酸蓄积、酸碱平衡紊乱及电解质紊乱等[4]。因此，选用适合患者的抗凝方式至关重要。由于RCA能够延长滤器的使用寿命，且出血风险较低，各指南和专家共识均推荐在无相关禁忌证的情况下首选RCA。然而，现有研究[2, 5-6]显示，RCA-CRRT的临床应用过程存在较大差异。因此，本研究遵循范围综述的方法框架，汇总分析RCA在CRRT患者中的应用情况，以期为医务人员临床应用RCA-CRRT提供参考依据。
连续肾脏替代治疗(CRRT)作为治疗急性肾损伤(AKI)的常用手段，能清除脓毒血症炎症因子，调节离子代谢，维持机体内环境稳定，是当前重症监护病房(ICU)中应用广泛的高级生命支持技术之一[1]。尽管CRRT可以在无抗凝条件下进行，但这会增加管路凝血的风险，可能导致患者血液丢失、治疗效果下降、医疗成本增加，并且加重临床医务人员的工作负担[2]。因此，大多数接受CRRT的患者需要进行抗凝处理。目前，主要的抗凝方式有普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)及局部枸橼酸抗凝(RCA)等。抗凝剂的应用虽可延长滤器的使用寿命，但不同抗凝方案伴随不同的并发症，例如UFH可能增加患者全身出血风险及引发肝素诱导性血小板减少症(HIT)等[3], RCA则可能引发枸橼酸蓄积、酸碱平衡紊乱及电解质紊乱等[4]。因此，选用适合患者的抗凝方式至关重要。由于RCA能够延长滤器的使用寿命，且出血风险较低，各指南和专家共识均推荐在无相关禁忌证的情况下首选RCA。然而，现有研究[2, 5-6]显示，RCA-CRRT的临床应用过程存在较大差异。因此，本研究遵循范围综述的方法框架，汇总分析RCA在CRRT患者中的应用情况，以期为医务人员临床应用RCA-CRRT提供参考依据。
1. 资料与方法
1. 资料与方法
1.1 明确研究问题
明确研究问题，包括当前CRRT抗凝方式、RCA的优势、RCA应用过程中钙离子监测方法及RCA相关并发症的发生情况。
1.1 明确研究问题
明确研究问题，包括当前CRRT抗凝方式、RCA的优势、RCA应用过程中钙离子监测方法及RCA相关并发症的发生情况。
1.2 文献纳入及排除标准
纳入标准: ①研究对象为需要接受CRRT的成人患者; ②研究类型为随机对照试验(RCT)研究、队列研究、病例对照研究等。排除标准: ①非中英文文献; ②会议摘要; ③无法获取全文的文献。
1.2 文献纳入及排除标准
纳入标准: ①研究对象为需要接受CRRT的成人患者; ②研究类型为随机对照试验(RCT)研究、队列研究、病例对照研究等。排除标准: ①非中英文文献; ②会议摘要; ③无法获取全文的文献。
1.3 文献检索
计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库、Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science等国内外数据库，检索时限为建库至2023年8月10日。中文检索词包括“枸橼酸”“肝素”“低分子肝素”“萘莫司他”“阿加曲班”“比伐卢定”“连续肾脏替代/CRRT/CVVH/CVVHDF/CVVHD”, 英文检索词包括“continuous renal replacement therapy/CRRT/continuous venovenous hemofiltration/CVVH/continuous venovenous hemodialysis/CVVHD/continuous venovenous hemodiafiltration/CVVHDF”“unfractionated heparin/UFH”“low molecular heparin/LMWH”“Argatroban”“Hirudin”“No-anticoagulation”“regional citrate anticoagulation”。
1.3 文献检索
计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库、Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science等国内外数据库，检索时限为建库至2023年8月10日。中文检索词包括“枸橼酸”“肝素”“低分子肝素”“萘莫司他”“阿加曲班”“比伐卢定”“连续肾脏替代/CRRT/CVVH/CVVHDF/CVVHD”, 英文检索词包括“continuous renal replacement therapy/CRRT/continuous venovenous hemofiltration/CVVH/continuous venovenous hemodialysis/CVVHD/continuous venovenous hemodiafiltration/CVVHDF”“unfractionated heparin/UFH”“low molecular heparin/LMWH”“Argatroban”“Hirudin”“No-anticoagulation”“regional citrate anticoagulation”。
1.4 文献筛选与资料提取
将检索到的文献题录导入EndNote X9，去除重复文献，由2名经专业培训的研究者依据纳入和排除标准，通过阅读题目和摘要独立进行初筛，随后通过阅读全文进行二次筛选，最终确定纳入的文献。2名研究者对资料进行独立提取，包括作者、国家、发表年份、研究类型、研究对象、样本量、抗凝方式及结局指标等。2名研究者的意见若存在分歧，则与第3名研究者讨论，以确定文献是否纳入。
1.4 文献筛选与资料提取
将检索到的文献题录导入EndNote X9，去除重复文献，由2名经专业培训的研究者依据纳入和排除标准，通过阅读题目和摘要独立进行初筛，随后通过阅读全文进行二次筛选，最终确定纳入的文献。2名研究者对资料进行独立提取，包括作者、国家、发表年份、研究类型、研究对象、样本量、抗凝方式及结局指标等。2名研究者的意见若存在分歧，则与第3名研究者讨论，以确定文献是否纳入。
2. 结果
2. 结果
2.1 文献筛选结果
本研究初步检索后共获得2 129篇文献，去除重复文献后剩余1 432篇。通过阅读题目及摘要，剔除不相关文献、会议摘要类及研究方案类文献后，剩余36篇。进一步阅读全文，排除结果指标不相关和综述类文献，最终纳入文献19篇。文献筛选流程图见图 1。
2.1 文献筛选结果
本研究初步检索后共获得2 129篇文献，去除重复文献后剩余1 432篇。通过阅读题目及摘要，剔除不相关文献、会议摘要类及研究方案类文献后，剩余36篇。进一步阅读全文，排除结果指标不相关和综述类文献，最终纳入文献19篇。文献筛选流程图见图 1。
2.2 纳入文献的基本特征
本研究纳入的19篇文献中，中国8篇[7-14], 泰国2篇[15-16], 澳大利亚2篇[17-18], 英国[19]、西班牙[20]、德国[21]、荷兰[22]、瑞士[23]、日本[24]和韩国[25]各1篇; 研究类型包括单中心RCT 7篇、多中心RCT 1篇、队列研究8篇、病例对照研究2篇、横断面调查1篇。研究对象包括AKI患者、ICU患者、急性高钠血症伴出血患者、严重高钙血症患者、高乳酸血症患者及怀疑发生HIT患者等。纳入文献的基本特征见表 1。
表 1 19篇纳入文献的基本特征第一作者 发表年份 国家 研究类型 研究对象 样本量 抗凝方式 结局指标 对照组 实验组 对照组 实验组 RATANARAT R[15] 2023 泰国 单中心RCT AKI患者 38 38 ⑦ ① ①②③④ KAEWDOUNGTIEN P[16] 2022 泰国 单中心RCT AKI患者 15 15 ② ① ②⑤ GUO L T[7] 2023 中国 回顾性队列研究 ICU患者 54 59 ③ ① ①⑥ SANSOM B[17] 2022 澳大利亚 回顾性队列研究 ICU患者 1 018次 1 550次 ②③⑥⑦ ① ①⑥ LI P Y[8] 2021 中国 病例对照研究 高乳酸血症患者 46 81 ① ① ①③④⑦ GOULD D W[19] 2022 英国 横断面调查 ICU患者 60 416 8 585 ② ① ②④⑧ XUN K[9] 2021 中国 单中心RCT 出血风险患者 14 17 ⑦ ① ①⑨⑩ ZHAO L J[10] 2019 中国 回顾性队列研究 急性高钠血症出血风险患者 23 41 ⑦ ① ①②⑩ YU Y[11] 2020 中国 回顾性队列研究 严重高钙血症患者 24 9 ③ ① ①⑤⑨ YU Y[12] 2020 中国 病例对照研究 肝衰竭伴出血风险患者 62 41 ⑦ ① ①③④⑦⑨ LI L[13] 2020 中国 回顾性队列研究 高乳酸血症患者 47 80 ③ ① ①②④⑦ HUGUET M[20] 2017 西班牙 回顾性队列研究 ICU患者 27 27 ② ① ①④ MAKINO S[24] 2016 日本 回顾性队列研究 ICU患者 25 76 ② ⑤ ①④ GUTIERREZ-BERNAYS D[18] 2016 澳大利亚 回顾性队列研究 ICU患者 72 94 ② ① ①⑧ WU B Y[14] 2015 中国 单中心RCT ICU患者 15 19 ①③ ①③ ①④ STUCKER F[23] 2015 瑞士 单中心RCT ICU患者 49 54 ② ① ①②④ TRESCHAN T A[21] 2014 德国 单中心RCT 怀疑发生HIT患者 35 35 ⑥ ④ ①④⑦ SCHILDER L[22] 2014 荷兰 多中心RCT ICU患者 73 66 ② ① ①② LEE Y K[25] 2014 韩国 单中心RCT ICU高出血风险患者 28 32 ⑦ ⑤ ①② RCT: 随机对照试验; AKI: 急性肾损伤; ICU: 重症监护病房; HIT: 肝素诱导性血小板减少症。抗凝方式: ①局部枸橼酸抗凝; ②普通肝素; ③低分子肝素; ④阿加曲班; ⑤萘莫司他; ⑥水蛭素类药物; ⑦无。结局指标: ①滤器使用寿命; ②病死率; ③枸橼酸蓄积; ④出血; ⑤ ICU住院时间; ⑥滤器压力; ⑦滤器凝血或导管堵塞; ⑧卫生经济学; ⑨血清总钙与离子钙比值; ⑩其他。 2.2 纳入文献的基本特征
本研究纳入的19篇文献中，中国8篇[7-14], 泰国2篇[15-16], 澳大利亚2篇[17-18], 英国[19]、西班牙[20]、德国[21]、荷兰[22]、瑞士[23]、日本[24]和韩国[25]各1篇; 研究类型包括单中心RCT 7篇、多中心RCT 1篇、队列研究8篇、病例对照研究2篇、横断面调查1篇。研究对象包括AKI患者、ICU患者、急性高钠血症伴出血患者、严重高钙血症患者、高乳酸血症患者及怀疑发生HIT患者等。纳入文献的基本特征见表 1。
表 1 19篇纳入文献的基本特征第一作者 发表年份 国家 研究类型 研究对象 样本量 抗凝方式 结局指标 对照组 实验组 对照组 实验组 RATANARAT R[15] 2023 泰国 单中心RCT AKI患者 38 38 ⑦ ① ①②③④ KAEWDOUNGTIEN P[16] 2022 泰国 单中心RCT AKI患者 15 15 ② ① ②⑤ GUO L T[7] 2023 中国 回顾性队列研究 ICU患者 54 59 ③ ① ①⑥ SANSOM B[17] 2022 澳大利亚 回顾性队列研究 ICU患者 1 018次 1 550次 ②③⑥⑦ ① ①⑥ LI P Y[8] 2021 中国 病例对照研究 高乳酸血症患者 46 81 ① ① ①③④⑦ GOULD D W[19] 2022 英国 横断面调查 ICU患者 60 416 8 585 ② ① ②④⑧ XUN K[9] 2021 中国 单中心RCT 出血风险患者 14 17 ⑦ ① ①⑨⑩ ZHAO L J[10] 2019 中国 回顾性队列研究 急性高钠血症出血风险患者 23 41 ⑦ ① ①②⑩ YU Y[11] 2020 中国 回顾性队列研究 严重高钙血症患者 24 9 ③ ① ①⑤⑨ YU Y[12] 2020 中国 病例对照研究 肝衰竭伴出血风险患者 62 41 ⑦ ① ①③④⑦⑨ LI L[13] 2020 中国 回顾性队列研究 高乳酸血症患者 47 80 ③ ① ①②④⑦ HUGUET M[20] 2017 西班牙 回顾性队列研究 ICU患者 27 27 ② ① ①④ MAKINO S[24] 2016 日本 回顾性队列研究 ICU患者 25 76 ② ⑤ ①④ GUTIERREZ-BERNAYS D[18] 2016 澳大利亚 回顾性队列研究 ICU患者 72 94 ② ① ①⑧ WU B Y[14] 2015 中国 单中心RCT ICU患者 15 19 ①③ ①③ ①④ STUCKER F[23] 2015 瑞士 单中心RCT ICU患者 49 54 ② ① ①②④ TRESCHAN T A[21] 2014 德国 单中心RCT 怀疑发生HIT患者 35 35 ⑥ ④ ①④⑦ SCHILDER L[22] 2014 荷兰 多中心RCT ICU患者 73 66 ② ① ①② LEE Y K[25] 2014 韩国 单中心RCT ICU高出血风险患者 28 32 ⑦ ⑤ ①② RCT: 随机对照试验; AKI: 急性肾损伤; ICU: 重症监护病房; HIT: 肝素诱导性血小板减少症。抗凝方式: ①局部枸橼酸抗凝; ②普通肝素; ③低分子肝素; ④阿加曲班; ⑤萘莫司他; ⑥水蛭素类药物; ⑦无。结局指标: ①滤器使用寿命; ②病死率; ③枸橼酸蓄积; ④出血; ⑤ ICU住院时间; ⑥滤器压力; ⑦滤器凝血或导管堵塞; ⑧卫生经济学; ⑨血清总钙与离子钙比值; ⑩其他。 2.3 CRRT中的抗凝策略
纳入文献中, 16篇文献的实验组采用RCA, 这是目前各指南推荐的CRRT抗凝方式。纳入文献的国家大多数为欧洲国家和亚洲国家，缺乏美国、加拿大等美洲国家的研究，原因在于美国目前尚无获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的枸橼酸产品，因此未在临床广泛应用。2篇文献[24-25]的实验组采用萘莫司他进行抗凝，这是一种人工合成的丝氨酸蛋白水解酶抑制剂，具有抗凝、抗纤溶和抗血小板聚集的作用，最初在日本被应用于CRRT的抗凝，目前主要在日本和韩国使用，因其还具有抑制胰蛋白酶的作用，也可用于急性胰腺炎和慢性胰腺炎急性恶化的治疗。另一项研究[21]中，实验组采用阿加曲班进行抗凝，这是一种人工合成的左旋精氨酸的哌啶羧酸衍生物，具有高选择性，能可逆性地直接抑制凝血酶活性，该研究的对照组采用比伐卢定进行抗凝，这是一种水蛭素的20肽类似物，作为凝血酶的直接抑制剂，其主要用于成人择期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。对照组的抗凝方式有UFH、LMWH、无抗凝等。
总之，当前CRRT的抗凝药物主要分为以下几类: ① RCA; ②肝素类，包括UFH和LMWH; ③凝血酶抑制剂，包括阿加曲班、水蛭素和比伐卢定等; ④萘莫司他，在日本和韩国作为CRRT抗凝剂应用较多。
2.3 CRRT中的抗凝策略
纳入文献中, 16篇文献的实验组采用RCA, 这是目前各指南推荐的CRRT抗凝方式。纳入文献的国家大多数为欧洲国家和亚洲国家，缺乏美国、加拿大等美洲国家的研究，原因在于美国目前尚无获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的枸橼酸产品，因此未在临床广泛应用。2篇文献[24-25]的实验组采用萘莫司他进行抗凝，这是一种人工合成的丝氨酸蛋白水解酶抑制剂，具有抗凝、抗纤溶和抗血小板聚集的作用，最初在日本被应用于CRRT的抗凝，目前主要在日本和韩国使用，因其还具有抑制胰蛋白酶的作用，也可用于急性胰腺炎和慢性胰腺炎急性恶化的治疗。另一项研究[21]中，实验组采用阿加曲班进行抗凝，这是一种人工合成的左旋精氨酸的哌啶羧酸衍生物，具有高选择性，能可逆性地直接抑制凝血酶活性，该研究的对照组采用比伐卢定进行抗凝，这是一种水蛭素的20肽类似物，作为凝血酶的直接抑制剂，其主要用于成人择期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。对照组的抗凝方式有UFH、LMWH、无抗凝等。
总之，当前CRRT的抗凝药物主要分为以下几类: ① RCA; ②肝素类，包括UFH和LMWH; ③凝血酶抑制剂，包括阿加曲班、水蛭素和比伐卢定等; ④萘莫司他，在日本和韩国作为CRRT抗凝剂应用较多。
2.4 RCA-CRRT钙离子的监测及调节
人体血清总钙(tCa)主要包括3个部分，其中约15%与有机和无机阴离子结合, 40%~45%与白蛋白结合, 40%~45%为有生理活性的离子钙(iCa)。RCA的原理是通过枸橼酸螯合具有生理活性的iCa来达到抗凝目的，然后在滤器后或通过中心静脉补充钙剂(通常为10%葡萄糖酸钙和5%氯化钙)，维持体内iCa处于正常水平。目前，各研究采取的钙离子调节策略多为经验试错法，即通过频繁测量iCa和滤器后钙离子浓度，调节枸橼酸和钙剂的速度，以达到预期目标。
TRAKARNVANICH T等[26]研究显示，滤器后钙离子目标值为0.25~0.35 mmol/L, 并通过补充5%氯化钙维持iCa为1.0~1.2 mmol/L, 但其并未说明钙离子监测频率。RATANARAT R等[15]在连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)启动1 h后第1次测量tCa、iCa和滤器后钙离子，并根据患者情况每2~6 h进行监测，维持滤器后钙离子为0.25~0.40 mmol/L, 以保证RCA的有效性，并通过静脉补充10%(体积分数)葡萄糖酸钙维持iCa为1.1~1.3 mmol/L, 每12~24 h监测血清总镁和血清总钙与离子钙比值(tCa/iCa), 以确保患者安全。WEI T T等[27]在连续血液静脉-静脉透析滤过治疗(CVVHDF)启动0.5 h后第1次测量tCa、iCa和滤器后钙离子，每2~6 h进行监测，维持滤器后钙离子为0.25~0.35 mmol/L, iCa为0.9~1.2 mmol/L。值得注意的是，该研究[27]实验组使用含钙透析液，在常规透析基础上添加2种溶液，溶液的添加量根据患者情况进行调节，结果显示2组患者的滤器使用寿命、肾功能和病死率等指标均无显著差异。目前, RCA-CRRT的临床应用过程中，钙离子的补充大多采用单独补充方式，即在CRRT回路或中心静脉导管使用微量注射泵进行补充。应用含钙透析液无需单独的静脉导管和制备大剂量静脉钙溶液进行持续补充，这使得RCA-CRRT在临床实践中的应用更为便捷。
此外，近年来出现一种基于药代动力学的靶向输注系统，其通过软件精准计算患者所需钙离子量，并调节钙剂的输注速度。一项研究[28]中，实验组采用此系统调节钙剂输注速度，对照组则采用经验试错法，由医务人员根据监测结果进行调节，结果显示, CRRT期间实验组患者均未出现iCa < 0.9 mmol/L或滤器后钙离子>4 mmol/L的情况，对照组患者则均出现iCa < 0.9 mmol/L的情况，且iCa波动范围较大。这种靶向输注系统不仅便于RCA-CRRT的临床应用，还提升了应用的安全性。由于涉及与不同CRRT机器及软件的兼容性问题，目前尚未有大规模应用的报道，这是未来的研究方向之一。
2.4 RCA-CRRT钙离子的监测及调节
人体血清总钙(tCa)主要包括3个部分，其中约15%与有机和无机阴离子结合, 40%~45%与白蛋白结合, 40%~45%为有生理活性的离子钙(iCa)。RCA的原理是通过枸橼酸螯合具有生理活性的iCa来达到抗凝目的，然后在滤器后或通过中心静脉补充钙剂(通常为10%葡萄糖酸钙和5%氯化钙)，维持体内iCa处于正常水平。目前，各研究采取的钙离子调节策略多为经验试错法，即通过频繁测量iCa和滤器后钙离子浓度，调节枸橼酸和钙剂的速度，以达到预期目标。
TRAKARNVANICH T等[26]研究显示，滤器后钙离子目标值为0.25~0.35 mmol/L, 并通过补充5%氯化钙维持iCa为1.0~1.2 mmol/L, 但其并未说明钙离子监测频率。RATANARAT R等[15]在连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)启动1 h后第1次测量tCa、iCa和滤器后钙离子，并根据患者情况每2~6 h进行监测，维持滤器后钙离子为0.25~0.40 mmol/L, 以保证RCA的有效性，并通过静脉补充10%(体积分数)葡萄糖酸钙维持iCa为1.1~1.3 mmol/L, 每12~24 h监测血清总镁和血清总钙与离子钙比值(tCa/iCa), 以确保患者安全。WEI T T等[27]在连续血液静脉-静脉透析滤过治疗(CVVHDF)启动0.5 h后第1次测量tCa、iCa和滤器后钙离子，每2~6 h进行监测，维持滤器后钙离子为0.25~0.35 mmol/L, iCa为0.9~1.2 mmol/L。值得注意的是，该研究[27]实验组使用含钙透析液，在常规透析基础上添加2种溶液，溶液的添加量根据患者情况进行调节，结果显示2组患者的滤器使用寿命、肾功能和病死率等指标均无显著差异。目前, RCA-CRRT的临床应用过程中，钙离子的补充大多采用单独补充方式，即在CRRT回路或中心静脉导管使用微量注射泵进行补充。应用含钙透析液无需单独的静脉导管和制备大剂量静脉钙溶液进行持续补充，这使得RCA-CRRT在临床实践中的应用更为便捷。
此外，近年来出现一种基于药代动力学的靶向输注系统，其通过软件精准计算患者所需钙离子量，并调节钙剂的输注速度。一项研究[28]中，实验组采用此系统调节钙剂输注速度，对照组则采用经验试错法，由医务人员根据监测结果进行调节，结果显示, CRRT期间实验组患者均未出现iCa < 0.9 mmol/L或滤器后钙离子>4 mmol/L的情况，对照组患者则均出现iCa < 0.9 mmol/L的情况，且iCa波动范围较大。这种靶向输注系统不仅便于RCA-CRRT的临床应用，还提升了应用的安全性。由于涉及与不同CRRT机器及软件的兼容性问题，目前尚未有大规模应用的报道，这是未来的研究方向之一。
2.5 RCA-CRRT并发症
2.5 RCA-CRRT并发症
2.5.1 枸橼酸蓄积
在RCA-CRRT过程中, 30%~70%的枸橼酸可以通过滤器清除，剩余的枸橼酸盐进入体循环[29]。枸橼酸在人体内的代谢途径主要有2条，第1条是在肝脏、骨骼肌、肾皮质等富含线粒体的组织中通过三羧酸循环进行代谢，第2条是在人体细胞中通过乳酸循环进行代谢[30]。在正常情况下，进入人体的枸橼酸主要通过第1条途径进行代谢，而在肝功能不全、缺氧等状态下，枸橼酸则通过乳酸循环途径代谢，但此途径的代谢能力有限[31]。若枸橼酸摄入持续超过机体代谢能力，会发生渐进式积累，最终形成枸橼酸蓄积。枸橼酸蓄积是RCA-CRRT最严重的并发症之一，治疗重点是通过各种标记物预测其发生，并在其发生前采取干预措施。目前，临床中应用最广泛也是最有效的标记物是tCa/iCa, 其值>2.5即提示有枸橼酸蓄积的风险[32]。但有研究[33]指出, tCa/iCa假阳性率较高，应结合血清钙、酸碱状态、阴离子间隙等指标进行综合评估。然而，目前通过综合各项指标建立相关预测模型的研究极少，因此这也是未来的研究方向之一。一旦发现枸橼酸蓄积，应立即更换其他抗凝方式，并积极预防和治疗低钙血症。5%(体积分数)氯化钙或10%(体积分数)葡萄糖酸钙溶液都可使用，但需注意两者提供的钙含量不同(分别为0.68、0.23 mmol/mL) [34], 补充后应及时监测，以免过量补充钙剂。
2.5.1 枸橼酸蓄积
在RCA-CRRT过程中, 30%~70%的枸橼酸可以通过滤器清除，剩余的枸橼酸盐进入体循环[29]。枸橼酸在人体内的代谢途径主要有2条，第1条是在肝脏、骨骼肌、肾皮质等富含线粒体的组织中通过三羧酸循环进行代谢，第2条是在人体细胞中通过乳酸循环进行代谢[30]。在正常情况下，进入人体的枸橼酸主要通过第1条途径进行代谢，而在肝功能不全、缺氧等状态下，枸橼酸则通过乳酸循环途径代谢，但此途径的代谢能力有限[31]。若枸橼酸摄入持续超过机体代谢能力，会发生渐进式积累，最终形成枸橼酸蓄积。枸橼酸蓄积是RCA-CRRT最严重的并发症之一，治疗重点是通过各种标记物预测其发生，并在其发生前采取干预措施。目前，临床中应用最广泛也是最有效的标记物是tCa/iCa, 其值>2.5即提示有枸橼酸蓄积的风险[32]。但有研究[33]指出, tCa/iCa假阳性率较高，应结合血清钙、酸碱状态、阴离子间隙等指标进行综合评估。然而，目前通过综合各项指标建立相关预测模型的研究极少，因此这也是未来的研究方向之一。一旦发现枸橼酸蓄积，应立即更换其他抗凝方式，并积极预防和治疗低钙血症。5%(体积分数)氯化钙或10%(体积分数)葡萄糖酸钙溶液都可使用，但需注意两者提供的钙含量不同(分别为0.68、0.23 mmol/mL) [34], 补充后应及时监测，以免过量补充钙剂。
2.5.2 代谢性并发症
RCA-CRRT过程中，机体可能会发生代谢性碱中毒，原因是枸橼酸阴离子在三羧酸循环中需要结合3个氢离子进入线粒体，并在血液中释放3个碳酸氢根离子，造成血液pH值升高。一项纳入121例患者共691次CRRT的队列研究[35]显示，RCA-CRRT组代谢性碱中毒的发生率为48.8%, 显著高于肝素抗凝组的17.1%。研究[36]指出，当机体对枸橼酸的代谢能力减弱时，由于枸橼酸积累会引起代谢性酸中毒，此时机体的乳酸和氯离子水平多仍处于正常范围，但阴离子间隙增大，若机体对枸橼酸的代谢能力无法恢复，则会发展成枸橼酸蓄积。然而，一项纳入12项RCT研究共1 592例患者的系统综述[37]结果显示，相较于其他抗凝方式组, RCA-CRRT组的代谢性碱中毒发生率(RR=1.46, 95%CI: 0.52~4.11, P=0.470)和代谢性酸中毒发生率(RR=1.71, 95%CI: 0.99~2.93, P=0.054)并无显著差异。
2.5.2 代谢性并发症
RCA-CRRT过程中，机体可能会发生代谢性碱中毒，原因是枸橼酸阴离子在三羧酸循环中需要结合3个氢离子进入线粒体，并在血液中释放3个碳酸氢根离子，造成血液pH值升高。一项纳入121例患者共691次CRRT的队列研究[35]显示，RCA-CRRT组代谢性碱中毒的发生率为48.8%, 显著高于肝素抗凝组的17.1%。研究[36]指出，当机体对枸橼酸的代谢能力减弱时，由于枸橼酸积累会引起代谢性酸中毒，此时机体的乳酸和氯离子水平多仍处于正常范围，但阴离子间隙增大，若机体对枸橼酸的代谢能力无法恢复，则会发展成枸橼酸蓄积。然而，一项纳入12项RCT研究共1 592例患者的系统综述[37]结果显示，相较于其他抗凝方式组, RCA-CRRT组的代谢性碱中毒发生率(RR=1.46, 95%CI: 0.52~4.11, P=0.470)和代谢性酸中毒发生率(RR=1.71, 95%CI: 0.99~2.93, P=0.054)并无显著差异。
2.6 RCA-CRRT的卫生经济学评价
RCA-CRRT过程中，由于需要使用大量的额外枸橼酸钠溶液，相较于UFH抗凝增加了部分成本。然而, RCA可以延长滤器的使用寿命，治疗期间使用的滤器数可能少于UFH抗凝，因此，对于需要长时间进行CRRT的患者而言，其可能具有一定的经济优势。澳大利亚的一项研究[18]显示, RCA组平均每天花费487澳元, UFH组平均每天花费479澳元, 2组间差异无统计学意义。英国的一项全国性调查研究[19]显示, RCA的微观成本更高，估计增量净货币损失为-2 376英镑(95%CI: -3 841~-911英镑)。因此, CRRT患者使用RCA的总体成本可能略高于UFH抗凝。
2.6 RCA-CRRT的卫生经济学评价
RCA-CRRT过程中，由于需要使用大量的额外枸橼酸钠溶液，相较于UFH抗凝增加了部分成本。然而, RCA可以延长滤器的使用寿命，治疗期间使用的滤器数可能少于UFH抗凝，因此，对于需要长时间进行CRRT的患者而言，其可能具有一定的经济优势。澳大利亚的一项研究[18]显示, RCA组平均每天花费487澳元, UFH组平均每天花费479澳元, 2组间差异无统计学意义。英国的一项全国性调查研究[19]显示, RCA的微观成本更高，估计增量净货币损失为-2 376英镑(95%CI: -3 841~-911英镑)。因此, CRRT患者使用RCA的总体成本可能略高于UFH抗凝。
3. 讨论
RCA可有效延长滤器的使用寿命。一项纳入38篇RCT研究共2 648例患者的网状Meta分析[38]显示，相较于UFH抗凝，使用RCA能显著延长滤器的使用寿命，但两者的ICU住院时间和病死率则无显著差异。原因可能是RCA作为一种局部抗凝模式，相较于UFH、LMWH等全身抗凝方式，其CRRT管道内抗血栓形成效率更高，延长了滤器的使用寿命，但其具体机制仍需进一步探索。尽管RCA能够减少CRRT管路凝血的发生，延长滤器的使用寿命，使CRRT平稳进行，但若不能仅靠CRRT逆转患者的病情，则RCA在抗凝方面的优势并不能有效改善患者的结局。
RCA可以减少出血性并发症的发生，但可能会增加代谢并发症的发生风险。研究[9]发现，对于出血风险较高的患者，当凝血酶原时间(PT)>18 s、活化部分凝血酶原时间(APTT)>45 s、国际化标准比值(INR)>1.5、血小板计数 < 50×109/L时，使用RCA可以显著减少出血事件，降低患者住院期间的病死率。另有研究[10]指出，对于急性高钠血症伴有出血风险的患者，相较于无抗凝方案, RCA不仅滤器使用寿命更长，而且在钠离子清除率和出血并发症方面无显著差异。RCA作为一种局部抗凝方案，相较于UFH等全身抗凝方案，其全身出血风险较低。
在RCA-CRRT过程中，枸橼酸盐需要进入三羧酸循环进行代谢，并在此过程中产生碳酸氢根离子，进入血液后会使血液pH值上升，导致代谢性碱中毒。在感染性休克、重症胰腺炎、急性左心衰等组织灌注不足的患者中，由于三羧酸循环受阻，乳酸循环被激活，一方面机体代谢枸橼酸的能力下降，形成枸橼酸积累，另一方面，乳酸循环会产生大量乳酸堆积在组织，两者均可导致代谢性酸中毒的发生。但也有研究[37]发现，相较于其他抗凝方式, RCA-CRRT的代谢性酸中毒和代谢性碱中毒发生率并无显著差异。因此，未来还需开展更大样本的研究深入探讨RCA-CRRT对机体酸碱平衡紊乱的影响及其应对措施。
目前, RCA-CRRT过程中的钙离子管理常采用经验试错法，若监测不及时，会发生iCa过高或过低的情况，造成患者钙离子平衡紊乱。采用靶向输注系统可以精准控制钙离子的输注速度，减少相关并发症的发生。然而，目前尚无大规模应用该系统的报道，这可能是因为现有的CRRT机器尚未配备此系统。若各大CRRT设备制造商将此靶向输注系统集成至机器系统内，使机器能实时监测滤器前后的钙离子浓度，并根据监测数据智能调节钙离子和枸橼酸钠溶液的输注速度，且在监测数据出现异常时发出警报，提示医务人员进行处置，这不仅将极大地方便RCA-CRRT的临床应用，还能减少RCA相关并发症的发生。
YU Y等[11]的回顾性队列研究纳入33例严重高钙血症患者，结果显示RCA组相较于LMWH组钙离子清除率更高，滤器使用寿命更长，且无枸橼酸蓄积和出血事件发生。由此表明, RCA应用于高钙血症患者具有优势，原因可能在于RCA-CRRT本身会螯合一部分iCa, 使得患者体内的iCa清除速度更快，效率更高。研究[26]显示，相较于UFH抗凝，脓毒血症患者使用RCA-CRRT清除白细胞介素(IL)-6、IL-8等炎症因子的效率更高，且血流动力学指标更稳定。RCA-CRRT在应用过程中还表现出一定的免疫调节作用，有研究[16]显示，RCA-CRRT可以降低患者中性粒细胞CD11b的表达，从而减轻炎症反应，并通过降低纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)水平提升纤溶活性，进而改善机体内环境。但也有研究[39]显示, AKI患者CRRT过程中, RCA和UFH抗凝对白细胞聚集的影响无显著差异，此外AKI与CRRT期间患者CD182和CD16表达的显著变化相关，且与抗凝方案无关。
综上所述，目前国内外指南均推荐将RCA作为CRRT的首选抗凝方式，其能够延长滤器的使用寿命，但对患者最终结局的改善有限。钙离子管理在RCA过程中起着至关重要的作用，常用的经验试错法对钙离子的管理效率低下，钙离子紊乱发生率较高，还易导致枸橼酸蓄积的发生。通过靶向输注系统精准控制钙剂输注，可提升RCA-CRRT的安全性，减少相关并发症的发生，是未来研究的重要方向之一。RCA能够减少患者出血性并发症的发生，但其代谢性酸中毒和代谢性碱中毒等代谢性并发症的发生率是否高于其他抗凝方式仍需大样本研究加以验证。此外，RCA的免疫调节作用及其对炎症因子的清除效果是否优于其他抗凝方式也需要进一步探讨。
3. 讨论
RCA可有效延长滤器的使用寿命。一项纳入38篇RCT研究共2 648例患者的网状Meta分析[38]显示，相较于UFH抗凝，使用RCA能显著延长滤器的使用寿命，但两者的ICU住院时间和病死率则无显著差异。原因可能是RCA作为一种局部抗凝模式，相较于UFH、LMWH等全身抗凝方式，其CRRT管道内抗血栓形成效率更高，延长了滤器的使用寿命，但其具体机制仍需进一步探索。尽管RCA能够减少CRRT管路凝血的发生，延长滤器的使用寿命，使CRRT平稳进行，但若不能仅靠CRRT逆转患者的病情，则RCA在抗凝方面的优势并不能有效改善患者的结局。
RCA可以减少出血性并发症的发生，但可能会增加代谢并发症的发生风险。研究[9]发现，对于出血风险较高的患者，当凝血酶原时间(PT)>18 s、活化部分凝血酶原时间(APTT)>45 s、国际化标准比值(INR)>1.5、血小板计数 < 50×109/L时，使用RCA可以显著减少出血事件，降低患者住院期间的病死率。另有研究[10]指出，对于急性高钠血症伴有出血风险的患者，相较于无抗凝方案, RCA不仅滤器使用寿命更长，而且在钠离子清除率和出血并发症方面无显著差异。RCA作为一种局部抗凝方案，相较于UFH等全身抗凝方案，其全身出血风险较低。
在RCA-CRRT过程中，枸橼酸盐需要进入三羧酸循环进行代谢，并在此过程中产生碳酸氢根离子，进入血液后会使血液pH值上升，导致代谢性碱中毒。在感染性休克、重症胰腺炎、急性左心衰等组织灌注不足的患者中，由于三羧酸循环受阻，乳酸循环被激活，一方面机体代谢枸橼酸的能力下降，形成枸橼酸积累，另一方面，乳酸循环会产生大量乳酸堆积在组织，两者均可导致代谢性酸中毒的发生。但也有研究[37]发现，相较于其他抗凝方式, RCA-CRRT的代谢性酸中毒和代谢性碱中毒发生率并无显著差异。因此，未来还需开展更大样本的研究深入探讨RCA-CRRT对机体酸碱平衡紊乱的影响及其应对措施。
目前, RCA-CRRT过程中的钙离子管理常采用经验试错法，若监测不及时，会发生iCa过高或过低的情况，造成患者钙离子平衡紊乱。采用靶向输注系统可以精准控制钙离子的输注速度，减少相关并发症的发生。然而，目前尚无大规模应用该系统的报道，这可能是因为现有的CRRT机器尚未配备此系统。若各大CRRT设备制造商将此靶向输注系统集成至机器系统内，使机器能实时监测滤器前后的钙离子浓度，并根据监测数据智能调节钙离子和枸橼酸钠溶液的输注速度，且在监测数据出现异常时发出警报，提示医务人员进行处置，这不仅将极大地方便RCA-CRRT的临床应用，还能减少RCA相关并发症的发生。
YU Y等[11]的回顾性队列研究纳入33例严重高钙血症患者，结果显示RCA组相较于LMWH组钙离子清除率更高，滤器使用寿命更长，且无枸橼酸蓄积和出血事件发生。由此表明, RCA应用于高钙血症患者具有优势，原因可能在于RCA-CRRT本身会螯合一部分iCa, 使得患者体内的iCa清除速度更快，效率更高。研究[26]显示，相较于UFH抗凝，脓毒血症患者使用RCA-CRRT清除白细胞介素(IL)-6、IL-8等炎症因子的效率更高，且血流动力学指标更稳定。RCA-CRRT在应用过程中还表现出一定的免疫调节作用，有研究[16]显示，RCA-CRRT可以降低患者中性粒细胞CD11b的表达，从而减轻炎症反应，并通过降低纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)水平提升纤溶活性，进而改善机体内环境。但也有研究[39]显示, AKI患者CRRT过程中, RCA和UFH抗凝对白细胞聚集的影响无显著差异，此外AKI与CRRT期间患者CD182和CD16表达的显著变化相关，且与抗凝方案无关。
综上所述，目前国内外指南均推荐将RCA作为CRRT的首选抗凝方式，其能够延长滤器的使用寿命，但对患者最终结局的改善有限。钙离子管理在RCA过程中起着至关重要的作用，常用的经验试错法对钙离子的管理效率低下，钙离子紊乱发生率较高，还易导致枸橼酸蓄积的发生。通过靶向输注系统精准控制钙剂输注，可提升RCA-CRRT的安全性，减少相关并发症的发生，是未来研究的重要方向之一。RCA能够减少患者出血性并发症的发生，但其代谢性酸中毒和代谢性碱中毒等代谢性并发症的发生率是否高于其他抗凝方式仍需大样本研究加以验证。此外，RCA的免疫调节作用及其对炎症因子的清除效果是否优于其他抗凝方式也需要进一步探讨。
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表 2 通脉颗粒中活性成分
编号 化合物 OB/% DL 化合物归属 P5 丹参素 36.91 0.06 丹参 P8 原儿茶醛 38.35 0.03 丹参 P14 大豆苷元-4′，7-二葡萄糖苷 47.27 0.67 葛根 P17 染料木甙 13.35 0.75 葛根 P18 绿原酸 11.93 0.33 川芎 P19 咖啡酸 54.97 0.05 川芎 P20 夏佛塔苷 22.96 0.82 葛根 P23 葛根素 24.03 0.69 葛根 P25 葛根素-7-O-木糖苷 32.15 0.31 葛根 P26 大豆苷 14.32 0.73 葛根 P30 3′-甲氧基大豆苷 27.13 0.84 葛根 P32 阿魏酸 39.56 0.06 川芎 P48 芒柄花苷 69.67 0.21 葛根 P51 洋川芎内酯I 46.80 0.08 川芎 P53 迷迭香酸 1.38 0.35 丹参 P57 紫草酸 2.67 0.76 丹参 P59 大豆黄素 19.44 0.19 葛根 P60 丹酚酸B 3.01 0.41 丹参 P61 黄豆黄素 50.48 0.24 葛根 P63 3′-甲氧基大豆黄素 30.12 0.21 葛根 P65 丁烯基苯酞 42.44 0.07 川芎 P66 尼泊尔鸢尾异黄酮 37.78 0.30 葛根 P68 丹酚酸A 2.96 0.70 丹参 P69 染料木素 17.93 0.21 葛根 P71 丹参二醇A 75.39 0.46 丹参 P73 正丁烯基苯酞 42.44 0.07 川芎 P75 藁本内酯 23.50 0.07 川芎 P76 丹参酚醌Ⅰ 49.68 0.32 丹参 P78 芒柄花黄素 66.39 0.21 葛根 P80 降丹参酮 34.72 0.37 丹参 P81 紫丹参甲素 21.91 0.45 丹参 P82 洋川芎内酯A 32.12 0.19 川芎 P85 紫丹参素C 55.74 0.40 丹参 P87 二氢丹参酮Ⅰ 43.76 0.39 丹参 P90 隐丹参酮 52.34 0.40 丹参 P91 丹参酮Ⅰ 29.27 0.36 丹参 P94 丹参酮ⅡA 49.89 0.40 丹参 P95 丹参新酮 38.76 0.25 丹参 
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[1] 陈孝男, 杨爱琳, 赵亚楠, 等. 缺血性脑中风的发病机制及其常用治疗中药研究进展[J]. 中国中药杂志, 2019, 44(3): 422-432. doi: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20180921.002 [2] MA Q F, LI R, WANG L J, et al. Temporal trend and attributable risk factors of stroke burden in China, 1990-2019: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019[J]. Lancet Public Health, 2021, 6(12): e897-e906. doi: 10.1016/S2468-2667(21)00228-0
[3] 王陇德, 吉训明, 康德智, 等. 《中国卒中中心报告2020》概要[J]. 中国脑血管病杂志, 2021, 18(11): 737-743. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-NXGB202111001.htm [4] CYRANOSKI D. Why Chinese medicine is heading for clinics around the world[J]. Nature, 2018, 561(7724): 448-450. doi: 10.1038/d41586-018-06782-7
[5] WANG F R, YANG X W, ZHANG Y, et al. Three new isoflavone glycosides from Tongmai granules[J]. J Asian Nat Prod Res, 2011, 13(4): 319-329. doi: 10.1080/10286020.2011.556090
[6] 张静. 通脉颗粒联合氯吡格雷及依折麦布治疗脑梗死临床观察[J]. 实用中医药杂志, 2021, 37(2): 287-288. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZYAO202102073.htm [7] BAI F, HU N, YANG R, et al. Tongmai granules improve rat hippocampal injury by regulating TLR4/MyD88/AP-1 signaling pathway[J]. J Ethnopharmacol, 2022, 285: 114874. doi: 10.1016/j.jep.2021.114874
[8] 张颖, 李丹, 韩笑, 等. 通脉颗粒活血通脉功效的指征药效成分研究[J]. 世界科学技术-中医药现代化, 2015, 17(7): 1398-1404. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SJKX201507015.htm [9] 于海永, 杜振元. 通脉颗粒联合丁苯酞治疗急性脑梗死的临床研究[J]. 现代药物与临床, 2020, 35(2): 252-257. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-GWZW202002013.htm [10] MEIM X D, CAO Y F, CHE Y Y, et al. Danshen: a phytochemical and pharmacological overview[J]. Chin J Nat Med, 2019, 17(1): 59-80.
[11] CHEN Z J, ZHANG C, GAO F, et al. A systematic review on the rhizome of Ligusticum Chuanxiong Hort. (Chuanxiong)[J]. Food Chem Toxicol, 2018, 119: 309-325. doi: 10.1016/j.fct.2018.02.050
[12] WANG S G, ZHANG S M, WANG S P, et al. A comprehensive review on Pueraria: insights on its chemistry and medicinal value[J]. Biomed Pharmacother, 2020, 131: 110734.
[13] 孙小鑫, 苗青, 王瑞海, 等. 丹参-葛根药对成分、药理及临床应用的研究进展[J]. 世界科学技术-中医药现代化, 2020, 22(12): 4308-4313. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SJKX202012032.htm [14] CAPRIO F Z, SOROND F A. Cerebrovascular disease: primary and secondary stroke prevention[J]. Med Clin North Am, 2019, 103(2): 295-308.
[15] 武丽芳, 胥向红, 高晓嵘, 等. 二氧化氮与缺血性脑中风和血管性痴呆的相关性研究[J]. 实用临床医药杂志, 2015, 19(17): 18-20. doi: 10.7619/jcmp.201517006 [16] 周敏, 江丰, 崔远武, 等. 张伯礼教授辨治中风病经验[J]. 天津中医药, 2015, 32(9): 513-516. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-TJZY201509001.htm [17] FAN Y, LUO Q P, WEI J J, et al. Mechanism of salvianolic acid B neuroprotection against ischemia/reperfusion induced cerebral injury[J]. Brain Res, 2018, 1679: 125-133.
[18] SUBEDI L, GAIRE B P. Tanshinone IIA: a phytochemical as a promising drug candidate for neurodegenerative diseases[J]. Pharmacol Res, 2021, 169: 105661.
[19] WANG L, XIONG X X, ZHANG X, et al. Sodium tanshinone IIA sulfonate protects against cerebral ischemia-reperfusion injury by inhibiting autophagy and inflammation[J]. Neuroscience, 2020, 441: 46-57.
[20] MIAO Q, WANG R H, SUN X X, et al. Combination of puerarin and tanshinone IIA alleviates ischaemic stroke injury in rats via activating the Nrf2/ARE signalling pathway[J]. Pharm Biol, 2022, 60(1): 1022-1031.
[21] SCHREIHOFER D A, OPPONG-GYEBI A. Genistein: mechanisms of action for a pleiotropic neuroprotective agent in stroke[J]. Nutr Neurosci, 2019, 22(6): 375-391.
[22] HAN L, LIU D L, ZENG Q K, et al. The neuroprotective effects and probable mechanisms of Ligustilide and its degradative products on intracerebral hemorrhage in mice[J]. Int Immunopharmacol, 2018, 63: 43-57.
[23] HE Q Y, MA Y Z, LIU J, et al. Biological functions and regulatory mechanisms of hypoxia-inducible factor-1α in ischemic stroke[J]. Front Immunol, 2021, 12: 801985.
[24] 侯兵兵, 张本平, 毛森林, 等. 进展性卒中危险因素的研究现状[J]. 临床神经病学杂志, 2020, 33(2): 146-151. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-LCSJ202002025.htm [25] YUAN Q, WANG F J, JIA Z Z, et al. Xueshuantong injection combined with Salvianolate lyophilized injection improves the synaptic plasticity against focal cerebral ischemia/reperfusion injury in rats through PI3K/AKT/mTOR and RhoA/ROCK pathways[J]. Brain Res, 2022, 1787: 147923.
[26] EYILETEN C, SHARIF L, WICIK Z, et al. The relation of the brain-derived neurotrophic factor with microRNAs in neurodegenerative diseases and ischemic stroke[J]. Mol Neurobiol, 2021, 58(1): 329-347.
[27] 张斯时, 张艳. 环氧合酶-1和环氧合酶-2基因多态性与阿司匹林抵抗的相关性研究[J]. 中国临床药理学杂志, 2015, 31(17): 1724-1726. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-GLYZ201517008.htm
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