Mechanism of Tongmai granules in treatment of stroke based on ultra-high-performance liquid chromatography coupled with quadrupole time-of-flight mass spectrometry and network pharmacology
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摘要:目的
基于超高效液相色谱串联四极杆飞行时间质谱（UHPLC-QTOF-MS）和网络药理学方法，探讨通脉颗粒治疗脑卒中的作用机制。
方法采用UHPLC-QTOF-MS技术鉴定通脉颗粒的化学成分；通过TCMSP、TTD和PubMed等数据库检索通脉颗粒活性成分作用靶点和脑卒中相关靶点；采用STRING数据库构建关键靶点的蛋白互作网络；采用DAVID数据库对关键靶点进行基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。
结果从通脉颗粒中鉴定出丹酚酸B、葛根素和藁本内酯等96个化学成分，筛选到38个活性成分和作用于脑卒中靶点55个，核心靶点包括前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）、核因子κB（NFκB）和核因子红细胞系2相关因子2（NRF2）等，关键通路主要涉及缺氧诱导因子1（HIF-1）、肿瘤坏死因子（TNF）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K-Akt）等。
结论通脉颗粒中丹酚酸B、葛根素和藁本内酯等主要活性成分，通过作用于PTGS2、NFκB和NRF2等靶点，调控HIF-1、TNF和PI3K-Akt等信号通路发挥抗脑卒中的作用。
Abstract:ObjectiveTo explore the mechanisms of Tongmai granules in treatment of stroke based on ultra-high-performance liquid chromatography coupled with quadrupole time-of-flight mass spectrometry (UHPLC-QTOF-MS) and network pharmacology technology.
MethodsThe chemical compounds of Tongmai granules were identified by UHPLC-QTOF-MS approach. The compounds' targets and stroke-related targets were screened via TCMSP, TTD and PubMed databases. STRING database was used to construct the protein interaction network of key targets. DAVID database was used for Gene Ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathway enrichment analysis for key targets.
ResultsA total of 96 chemical components, such as salvianolic acid B, puerarin and ligustilide were identifiedfrom Tongmai granules. A total of 38 active compounds and 55 targets of Tongmai granules for stroke treatment were obtained. The core targets included prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2), nuclear factor kappa B (NFκB)as well as nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) and so on, and the key pathways mainly involved hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), tumor necrosis factor (TNF) and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Akt and so on.
ConclusionMajor active components such as salvianolic acid B, puerarin and ligustilide in Tongmai granules regulate HIF-1, TNF and PI3K-Akt signaling pathways by acting on PTGS2, NFκB and NRF2 and other targets to play an anti-stroke role.
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顽固性慢性便秘病程长，治疗困难，疗效差，严重影响患者生活、学习及工作质量。长期性排便困难会加重心理负担，严重者甚至引发长期焦虑和抑郁，心理疾病会影响胃肠道功能从而加重便秘症状，长久以往形成恶性循环[1-3]。顽固性慢性便秘分为慢传输型、出口梗阻型及混合型，经内科严格的保守治疗疗效欠佳的患者，最终大多选择手术治疗，手术方式主要包括全结肠切除联合回肠-直肠吻合术、次全结肠切除联合盲肠-直肠或回肠-乙状结肠吻合术、直肠悬吊固定术、经肛吻合器直肠切除术等[4]。2000年，南京军区南京总医院对此类患者开展了金陵术，该术式能同时解决慢传输和出口梗阻问题，能够取得令患者满意的长期疗效[5]。近年来，随着微创技术及理念的更新，经自然腔道取标本手术(NOSES)受到越来越多的关注, NOSES应用于金陵术避免了腹部横切口，具有手术创伤更小、腹壁美容效果更佳、术后切口愈合更快、切口并发症更少等优势，对于年轻女性、术后腹壁美容效果要求较高、瘢痕体质等患者而言, NOSES联合金陵术是更优选择。本研究回顾性收集苏北人民医院接受NOSES联合金陵术的顽固性便秘患者的临床资料，初步观察NOSES联合完全腹腔镜下金陵术治疗顽固性便秘的安全性、可行性及临床应用价值，为NOSES在便秘治疗中的应用提供一定临床依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
通过电子病历系统回顾性收集2016年3月—2021年8月苏北人民医院胃肠外科因顽固性便秘行金陵术治疗的患者的资料。根据纳入和排除标准筛选出金陵术联合NOSES的患者21例，其中女16例，男5例; 平均年龄(57.7±16.6)岁; 体质量指数(BMI)为18.2~23.2 kg/m2, 平均(21.1±1.5) kg/m2; 患者便秘病程为4~38年，平均(19.4±9.4)年; 合并高血压、糖尿病等其他基础疾病者8例。纳入标准: ①符合罗马Ⅳ便秘诊断标准者; ②经药物、中医科、针灸科、心理、生物反馈、菌群移植、骶神经刺激等单学科或多学科联合正规非手术治疗效果欠佳或无效果者; ③经电子结肠镜、钡灌肠等检查证实无结直肠器质性病变者; ④术前经改良结肠慢传输试验(图 1)、排粪造影(图 2)、直肠测压、盆底功能筛查等检查，符合慢传输型和出口梗阻型顽固性便秘的诊断者; ⑤病史较长，且严重影响生活质量，有强烈手术意愿者; ⑥自愿接受NOSES联合金陵术治疗者。排除标准: ①伴有严重精神障碍者; ②麻醉术前评估不能耐受腹腔镜手术或有凝血功能障碍等其他手术禁忌证者; ③既往有直肠外伤或直肠手术史者; ④有消化道器质性病变者; ⑤中转开腹或NOSES开展失败者; ⑥术后随访失联者。
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图 1 改良结肠慢传输试验A: 正常对照(钡剂完全排空); B: 慢传输型便秘(钡剂残留在结肠); C: OOC型便秘(钡剂残留在直肠); D: 混合型便秘(钡剂残留在结直肠内)。1.2 NOSES联合金陵术方法
全身麻醉气管插管后，患者摆仰卧“大”字体位，腹部取4个戳卡孔，脐下缘取1.0 cm切口并置入10 mm鞘卡为镜头孔，其余分别为脐水平部左右腋前线各取0.5 cm切口并置入5 mm鞘卡，脐上约5 cm处取1.2 cm切口为主操作孔，置入12 mm鞘卡。自尾侧入路游离回盲部和升结肠，完全游离右半结肠，向左游离横结肠，至脾区向下游离降结肠和乙状结肠至直乙交界处，继续向下游离直肠至尾骨尖水平，充分游离结肠后，患者更换为截石位，冲洗、扩肛后经肛门取标本并行肠吻合术，改良的NOSES联合金陵术见图 3。
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图 3 NOSES联合金陵术手术示意图A: 戳卡位置; B: 打开胃结肠韧带; C: 游离升结肠; D: 离断结肠中血管; E: 游离结肠脾区; F: 游离降结肠; G: 游离直肠后壁至尾骨尖水平; H: 打开直肠; I: 切除阑尾; J: 从肛门置入吻合器钉座; K: 在回盲部结肠置入吻合器钉座; L: 经直肠拖出标本; M: 闭合直肠残端并置入吻合器; N: 升结肠-直肠端侧吻合; O: 升结肠-直肠侧侧吻合。1.3 疗效评估
记录术中出血量、手术时间、术后住院时间及术后并发症情况。术后并发症包括吻合口并发症(出血、瘘、狭窄)、尿潴留、性功能障碍、肠梗阻等。术后随访指标包括胃肠生活质量指数(GIQLI)评分、Wexner便秘评分、每周完全自发排便(SCBM)次数、排便满意度、切口美容效果满意度、焦虑自评量表(SAS)评分和抑郁自评量表(SDS)评分。美容效果满意度: 满意为切口平坦，无明显瘙痒刺激感，且瘢痕肉眼几乎不可见; 基本满意为切口稍凸起或凹陷，舒适且无明显瘙痒刺激感，瘢痕肉眼可见; 不满意为切口欠平坦，瘙痒感明显，瘢痕明显，严重影响美观。
1.4 统计学方法
采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行分析。采用(x±s)表示符合正态分布的计量资料，组间比较采用独立样本t检验, P＜0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 手术结果
21例顽固性便秘患者均成功完成NOSES腹腔镜辅助金陵术，平均手术时间为(284.8±34.3) min, 术中出血量(45.7±9.3) mL, 平均住院时间为(9.2±1.1) d。6例(28.6%)患者发生并发症，其中吻合口出血2例(9.5%)、腹腔感染1例(4.7%)、吻合口瘘2例(9.5%)、术后肠梗阻1例(4.7%), 无术后切口感染或愈合不良，无死亡患者(见表 1)。1例吻合口出血患者通过肛门内去甲肾上腺素局部灌洗治疗后好转，另外1例通过止血药物对症治疗后好转。腹腔感染患者根据药物敏感试验结果针对性全身使用抗生素、引流管持续生理盐水冲洗保守治疗后引流液转清治愈。吻合口瘘患者行回肠末端造口术，术后予以保守治疗后好转, 3个月后经肛门钡灌肠发现吻合口通畅、无吻合口瘘等明显异常后行回肠造口还纳后恢复。肠梗阻患者予以禁食、胃肠减压、营养支持、调节肠道菌群，辅以胃肠促动力药及中医针灸治疗后好转。
表 1 便秘患者临床资料特征患者编号 性别 年龄/岁 合并症 体质量指数/(kg/m2) 便秘时间/年 手术时间/min 术中出血量/mL 并发症 1 女 22 无 18.3 10 195 20 吻合口出血 2 男 68 糖尿病 20.2 20 280 50 吻合口瘘 3 男 76 高血压 20.4 32 310 50 无 4 男 73 高血压 23.1 15 310 50 无 5 女 25 无 21.2 5 270 30 无 6 女 74 糖尿病 19.6 30 300 50 腹腔感染 7 女 56 无 22.2 10 275 50 无 8 女 53 无 20.4 12 280 50 无 9 女 54 无 21.5 20 280 50 无 10 女 47 无 23.2 22 265 50 无 11 女 73 高血压 21.6 30 320 50 无 12 女 66 无 20.8 10 300 50 无 13 男 72 糖尿病 22.5 30 315 50 吻合口瘘 14 女 68 无 21.8 38 320 50 无 15 男 71 糖尿病 23.2 25 330 50 吻合口出血 16 女 51 无 20.5 19 285 50 无 17 女 35 无 20.1 10 280 30 无 18 女 19 无 18.2 4 200 30 无 19 女 43 无 22.7 20 280 50 无 20 女 45 无 19.5 25 285 50 无 21 女 50 高血压 21.4 20 300 50 术后肠梗阻 2.2 随访结果
患者术后1个月时GIQLI评分为(43.9±5.9)分，低于术前的(53.0±5.1)分，但术后3个月开始GIQLI评分逐渐增高。患者术后1个月Wexner便秘评分为(13.1±2.5)分, 3个月为(11.1±2.4)分, 6个月为(8.1±2.0)分, 12个月(5.9±1.4)分，术后不同时点评分与术前的(23.8±3.5)分比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。患者术前SCBM次数为(0.4±0.3)次/周，术后1个月为(7.7±1.6)次/d, 术后3个月为(6.1±1.1)次/d, 术后6个月为(4.8±1.1)次/d, 术后12个月为(4.1±0.9)次/d。患者术后早期出现腹泻，每天多达10余次，患者排便次数随着术后时间的延长逐渐减少，随着患者排便次数趋于正常，患者焦虑及抑郁情绪逐渐改善，术后6~12个月基本恢复正常，见表 2。术后不同时点，患者总体排便满意率分别为57.1%、50.0%、80.0%、80.0%, 见表 3。术后1个月, 8例(38.1%)患者满意, 12例(57.1%)基本满意, 1例(4.8%)不满意; 术后3个月, 10例(50.0%)患者满意, 9例(45.0%)基本满意, 1例(5.0%)不满意; 术后6个月, 10例患者满意, 5例(33.3%)基本满意，无不满意患者; 术后12个月, 8例(80.0%)患者满意, 2例(20.0%)基本满意，无不满意患者，见表 4。
表 2 顽固性便秘患者手术前后GIQLI评分、Wexner便秘评分、SAS评分及SDS评分比较(x±s)分 项目 术前(n=21) 术后1个月(n=21) 术后3个月(n=20) 术后6个月(n=15) 术后12个月(n=10) 胃肠生活质量指数评分 53.0±5.1 43.9±5.9* 63.1±7.3* 87.6±9.7* 103.7±9.7* Wexner便秘评分 20.3±4.0 13.1±2.5* 11.1±2.4* 8.1±2.0* 5.9±1.4* 焦虑自评量表评分 59.3±8.2 56.2±7.5 54.3±7.7 50.8±7.2* 42.2±6.8* 抑郁自评量表评分 58.6±6.6 55.8±7.0 54.3±6.9 46.4±5.8* 40.7±5.9* 与术前比较, * P＜0.05。 表 3 术后排便满意度情况[n(%)]术后随访时间 n 非常满意 满意 一般 不满意 随访1个月 21 3(14.3) 9(42.8) 9(42.9) 0 随访3个月 20 5(25.0) 5(25.0) 8(40.0) 2(10.0) 随访6个月 15 7(46.7) 5(33.3) 2(13.3) 1(6.7) 随访12个月 10 5(50.0) 3(30.0) 2(20.0) 0 表 4 术后腹壁美容效果满意度情况[n(%)]术后随访时间 n 满意 基本满意 不满意 随访1个月 21 8(38.1) 12(57.1) 1(4.8) 随访3个月 20 10(50.0) 9(45.0) 1(5.0) 随访6个月 15 10(66.7) 5(33.3) 0 随访12个月 10 8(80.0) 2(20.0) 0 3. 讨论
膳食结构改变及精神心理压力、社会因素等多重因素导致便秘人群日益增多[6], 患者生活及工作质量受到严重影响，甚至会出现严重焦虑或抑郁情绪[7-8]。当规范的内科药物治疗及骶神经刺激、中医针灸、菌群移植和生物反馈等治疗无效时，手术成为最终选择。目前，各种治疗便秘的术式适应证及禁忌证不同[9-10], 存在远期效果欠佳、手术时机把控不准确、并发症发生率较高等问题[11-12]。金陵术既能解决慢传输的问题，也能解决出口梗阻的多种肛门解剖异常等问题[13]。文献[14-18]证实，NOSES联合金陵术的手术方式创伤更小，具有良好的美容效果和满意的长期疗效，能极大缓解患者焦虑、抑郁状态。
本研究共21例患者开展NOSES联合金陵术，围术期观察及短期随访结果显示效果较好。手术治疗的最终目的是缓解症状和提高生活质量，本研究患者术后1个月时GIQLI评分较术前降低，与术后患者短期出现腹泻有关，术后3、6个月时，其评分逐渐增高, 12个月时显著增高。Wexner便秘评分随着术后时间的延长而降低。手术治疗后，患者的排便次数逐渐增多，术后早期普遍出现腹泻，排便次数多者每天可达数十次，口服易蒙停、蒙脱石散或黄连素后排便次数逐渐减少，患者排便满意度明显增加。
传统的腹腔镜金陵术的腹部有横切口用于取标本[5], 但NOSES联合金陵术腹部无切口。手术疤痕大小及数量是影响术后满意度的主要因素，其次疤痕所致的疼痛、瘙痒也会降低患者满意度。此外，年轻女性对腹壁切口美容效果要求更高。本研究术后3个月进行了腹壁切口满意度的调查，结果证实, NOSES术式的腹壁无横切口，更微创，美容效果较好，极大提高了患者满意度。
研究[19]表明，顽固性便秘导致患者焦虑和抑郁日益加重，交感神经控制胃肠道括约肌的收缩，严重的心理障碍会兴奋交感神经，抑制胃肠道蠕动，使便秘症状进一步加重[20]。此外，脑长轴高级中枢受到外在刺激或在肠内信号传递的脑肠肽的影响下，胃肠感觉、运动及分泌等会改变[21]。胃肠道感觉和运动障碍会影响情感中枢，诱发多种情绪异常[22-24], 两者互为因果，导致恶性循环。患者术前存在不同程度焦虑、抑郁情绪，且未经正规治疗。手术后，患者排便次数增多，排便满意度逐渐上升，术后6、12个月SAS评分和SDS评分下降，心理障碍明显改善。患者心理障碍改善的可能机制: ①金陵术同时解决了慢传输和出口梗阻的病因，排便症状的改善缓解了患者的躯体症状，从而逐渐改善心理状态; ②胃肠道功能的恢复以及通过脑肠轴对情感中枢的作用缓解焦虑、抑郁状态; ③ NOSES联合金陵术腹壁无横切口，更加微创，良好的腹部美容效果有效缓解患者的焦虑和抑郁情绪; ④完善的术前准备和围术期正确的心理诱导增强了患者信心，患者对手术疗效更满意。
严格把控实施NOSES联合金陵术患者的适应证、手术指征和诊断标准，包括: ①符合罗马Ⅳ便秘诊断标准; ②改良结肠慢传输时间明显延长; ③排粪造影提示直肠前突; ④严格的系列保守治疗效果欠佳或无效果; ⑤排除结直肠器质性疾病; ⑥ BMI＜30 kg/m2, 既往无直肠外伤或手术史，肛门无疾患或狭窄; ⑦无严重精神障碍。NOSES联合金陵术注意事项: ①术前需调整患者营养状态，肠道准备完善; ②预防性使用抗生素; ③自然腔道反复碘伏水冲洗; ④一次性保护套保护自然腔道; ⑤术中离断直肠前将直肠拉直，在腹膜返折上部10 cm处使用球鞋带结扎肠管(避免肠液溢出污染腹腔); ⑥盆腔放置双套管以便术后观察有无吻合口瘘及术后冲洗。
综上所述, NOSES联合金陵术能缓解患者便秘症状，改善患者学习、工作及生活质量，改善患者焦虑、抑郁状态，且术后腹壁美容效果更佳。
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表 2 通脉颗粒中活性成分
编号 化合物 OB/% DL 化合物归属 P5 丹参素 36.91 0.06 丹参 P8 原儿茶醛 38.35 0.03 丹参 P14 大豆苷元-4′，7-二葡萄糖苷 47.27 0.67 葛根 P17 染料木甙 13.35 0.75 葛根 P18 绿原酸 11.93 0.33 川芎 P19 咖啡酸 54.97 0.05 川芎 P20 夏佛塔苷 22.96 0.82 葛根 P23 葛根素 24.03 0.69 葛根 P25 葛根素-7-O-木糖苷 32.15 0.31 葛根 P26 大豆苷 14.32 0.73 葛根 P30 3′-甲氧基大豆苷 27.13 0.84 葛根 P32 阿魏酸 39.56 0.06 川芎 P48 芒柄花苷 69.67 0.21 葛根 P51 洋川芎内酯I 46.80 0.08 川芎 P53 迷迭香酸 1.38 0.35 丹参 P57 紫草酸 2.67 0.76 丹参 P59 大豆黄素 19.44 0.19 葛根 P60 丹酚酸B 3.01 0.41 丹参 P61 黄豆黄素 50.48 0.24 葛根 P63 3′-甲氧基大豆黄素 30.12 0.21 葛根 P65 丁烯基苯酞 42.44 0.07 川芎 P66 尼泊尔鸢尾异黄酮 37.78 0.30 葛根 P68 丹酚酸A 2.96 0.70 丹参 P69 染料木素 17.93 0.21 葛根 P71 丹参二醇A 75.39 0.46 丹参 P73 正丁烯基苯酞 42.44 0.07 川芎 P75 藁本内酯 23.50 0.07 川芎 P76 丹参酚醌Ⅰ 49.68 0.32 丹参 P78 芒柄花黄素 66.39 0.21 葛根 P80 降丹参酮 34.72 0.37 丹参 P81 紫丹参甲素 21.91 0.45 丹参 P82 洋川芎内酯A 32.12 0.19 川芎 P85 紫丹参素C 55.74 0.40 丹参 P87 二氢丹参酮Ⅰ 43.76 0.39 丹参 P90 隐丹参酮 52.34 0.40 丹参 P91 丹参酮Ⅰ 29.27 0.36 丹参 P94 丹参酮ⅡA 49.89 0.40 丹参 P95 丹参新酮 38.76 0.25 丹参 
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