Research progresses of nomogram in predicting lymph node metastasis of colorectal cancer
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摘要:
淋巴结转移(LNM)会影响结直肠癌(CRC)患者治疗方式的选择及预后, 而如何更准确地预测淋巴结状态是CRC领域的一大难题。列线图作为一种可视化预测模型，近年来已被广泛应用于结直肠癌淋巴结转移(CRC-LNM)预测领域。基于临床特征、影像组学、基因组学或转录组学的列线图术前识别LNM的能力均显著优于传统临床TNM分期，可为医护人员更准确地识别LNM高危人群并制订个性化治疗策略提供依据。非侵入性的血液检测能实现术前无创、便捷、廉价地获取肿瘤循环生物标志物，而将这些标志物整合进列线图用于LNM预测具有极好的研究前景。此外，联合临床、影像及循环标志物的交叉学科研究有助于进一步提升列线图的预测性能，值得进一步探究。
Abstract:Lymph node metastasis (LNM) affects the choice of treatment and prognosis of patients with colorectal cancer (CRC), and how to predict lymph node status more accurately is a major challenge in the field of CRC. As a visual prediction model, nomogram has been widely studied in the field of lymph node metastasis of colorectal cancer (CRC-LNM) prediction in recent years. Nomogram based on clinical features, radiology, genomic or transcriptomic features is significantly better than traditional TNM staging in identifying LNM preoperatively, which provides a basis for healthcare professionals to more accurately identify LNM high-risk groups and develop personalized treatment strategies. Non-invasive blood tests can obtain non-invasive, convenient, and inexpensive preoperative acquisition of circulating tumor biomarkers, and the construction of nomograms and prediction of LNM is promising. The interdisciplinary study combining clinical, radiology, and circulating markers can help further improve the predictive performance of nomograms and deserves further investigation.
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Keywords:
- probabilistic prediction model /
- nomogram /
- colorectal cancer /
- lymph node metastasis /
- radiomics /
- genomics /
- transcriptomics
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全球结直肠癌(CRC)疾病负担日益加重, CRC发病率与致死率均呈明显上升趋势。全球癌症统计报告[1-2]显示, 2020年CRC居全球恶性肿瘤发病谱第3位和死因谱第2位，新发病例数和新发死亡病例数均较2018年明显增加。CRC的治疗常涉及内镜下切除、根治性手术、新辅助治疗等多样化方式[3-4], 而淋巴结转移(LNM)会影响CRC患者治疗方式的选择及预后，故术前准确预测CRC患者的淋巴结状态对临床决策至关重要。列线图是临床预测模型(CPMs)的常见表现形式之一，已被广泛应用于CRC预后评估[5-7], 且在预测结直肠癌淋巴结转移(CRC-LNM) 方面也已初见成效。既往研究[8-10]表明，基于临床病理因素的列线图能较好地预测CRC-LNM。近年来，随着组学研究的兴起，基于基因组学、转录组学和影像组学的列线图在淋巴结状态预测方面也表现出很好的潜力[11-13]。本文对近年来基于临床特征、影像组学、基因组学、转录组学角度提出的CRC-LNM预测列线图的相关研究进展进行综述，以期为临床医师更准确地预测CRC患者的淋巴结状态提供参考依据。
1. 列线图的概念和常见分类
1.1 CPMs和列线图的概念
CPMs是一种通过整合多种预测因素对个体发生某种结局事件的风险概率进行预测的数学模型或数学方程式[14]。根据所要预测的结局事件不同，CPMs可分为诊断模型、预后模型[15]。绝大多数CPMs是基于各种回归模型开发的，常见回归模型包括多元线性回归模型、Logistic回归模型和COX比例风险回归模型等[15-16]。在CPMs中，因变量常为研究者感兴趣的某种疾病或随访期间的某种结局，自变量则是与该疾病或结局存在相关性、一定程度上能预测其发生的相关指标，例如人口学基本特征、检验指标或影像检查指标等[15]。
列线图是CPMs的常见表现形式之一，其根据所构建的多因素回归模型中各预测指标对结局变量的贡献程度，对各预测指标的不同取值水平进行赋分(通常以回归系数绝对值最大的变量为100分)，并以带刻度的线段通过一定比例呈现在一张图上。将不同预测指标对应的单个评分相加可得出总评分，通过总评分与结局事件发生概率之间的函数转换关系，直观计算出该个体发生结局事件的预测概率值[16]。
1.2 列线图的常见分类
从临床医生的角度出发，根据所整合的预测因素类别，列线图大致可分为3大类[16]: ①基于临床特征的列线图，整合的预测因子以临床检查、化验指标为主，包括但不限于患者的一般资料、实验室检查、肿瘤标志物、胃肠镜检查及活检、影像学检查结果等在正常诊疗活动中产生的数据。②基于基因组学、转录组学等基础研究的列线图，整合的预测因素包括通过高通量测序技术发现的多种基因及RNA标志物。③基于影像组学开发的列线图，预测因子主要为从各种影像图像中高通量提取的大量图像特征(包括形态学、一阶、二阶和高阶特征等)。
2. 列线图在CRC-LNM中的应用
2.1 基于临床风险特征的列线图在CRC-LNM中的应用
CRC-LNM的发病机制复杂，多项研究[17-19]表明性别、年龄、肿瘤浸润深度、周围神经侵犯、脉管侵犯、肿瘤分化、术前癌胚抗原(CEA)与糖类抗原(CA)199水平、错配修复缺陷(dMMR)、肿瘤大小等多种临床因素与LNM关系密切。然而，不同病程阶段的CRC发生LNM的临床风险因素可能不尽相同。
2.1.1 临床特征相关列线图术前预测早期CRC-LNM
内镜下切除是T1a期CRC的首选治疗方式，由于无法明确LN状态，术后病理提示存在LNM高危因素的患者常被建议追加手术，然而实际仅有10%~15%的患者存在LNM, 大部分患者则治疗过度[20-21]。因此，术前准确评估T1期CRC-LNM风险显得尤为重要。HU D Y等[8]分析SEER数据库中5 397例T1期结肠癌患者的临床病理资料后发现，年龄(减小)、肿瘤体积(增大)、中分化与低分化/未分化、右半结肠癌和CEA阳性是LNM的独立危险因素，据此开发的预测T1期结肠癌LNM的列线图曲线下面积(AUC)分别为0.68(训练集)和0.65(测试集)，校准图表明预测模型拟合良好。庄奥博等[18]研究表明，患者术前CEA≥5 μg/L、术前CA199≥37 U/mL、低-未分化肿瘤、黏膜下浸润深度≥1 000 μm、神经脉管侵犯是T1期CRC-LNM的独立危险因素，列线图的AUC为0.70。OH J R等[9]构建了包括5个病理因素(血管侵犯、黏膜下侵犯深度、肿瘤萌芽、分化等级和腺瘤)的T1期CRC-LNM列线图, AUC为0.812, 外部验证集AUC为0.771。LIU Z T等[22]亦构建了一个包括5个临床指标(黏膜下浸润深度、淋巴管与血管侵犯、术前CEA、组织学分级和影像学淋巴结大小)的动态列线图, C指数为0.914, 校正C指数为0.890, 净重分类指数(NRI)、综合判别改善指数(IDI)和决策曲线分析(DCA)显示该模型优于欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南标准。尽管不同研究指出的T1期CRC-LNM危险因素不尽相同，但不难发现临床病理特征或影像学形态特征在预测T1期CRC-LNM方面具有一定价值。
2.1.2 临床特征相关列线图术前预测进展期CRC-LNM
早期CRC发生LNM的概率仅约10%[21], 远低于中晚期CRC。此外，早期阶段的CRC常缺乏特异性症状，中国大多数CRC患者就诊时已进展至中晚期，因此开发用于术前预测进展期CRC-LNM的列线图更符合临床实际需求。XU Y S等[10]探讨了常见临床病理特征及生物标志物与结肠癌LNM的关系，外部验证显示基于术前CEA、肿瘤分化和周围神经浸润构建的列线图在预测结肠癌LNM方面表现良好，训练集和验证集的C指数分别为0.686和0.644 3。FU J P等[23]分析多种常见肿瘤标志物对CRC-LNM的预测价值，发现多种肿瘤标志物及其比率(CEA、CA199、CA199/CA125、CEA/CA153)对CRC-LNM具有独特的预测价值，且结合年龄和影像学T分期(cT分期)构建的列线图能有效、便捷地促进CRC患者术前个体化LNM预测，是影像检查和活检的有力补充工具。LONG C Y等[24]研究表明，基于术前第3站(D3)淋巴结肿大、术前T4分期和淋巴浸润构建的列线图在术前判断D3 LNM方面具有中等良好的区分度(AUC为0.717)和校准度(H-L检验, P=0.806), 然而该研究并未进行内部及外部验证，故无法评估模型的内部稳定性及外部泛化表现。上述研究结果表明，包括人口统计学资料、肿瘤标志物、术前或术后病理资料、影像学检查等在内的多种临床风险因素与早期及进展期CRC-LNM有关，基于这些风险因素开发的列线图用于预测CRC-LNM是可行的。然而，上述研究均存在临床因素纳入不够全面的问题，例如炎症相关指标[25]、患者症状体征、营养状态等亦可能与淋巴结状态相关。此外，部分组织病理特征(肿瘤分化、淋巴血管侵犯、周围神经侵犯、肿瘤浸润深度等)是多数临床列线图重要的预测因子，但这些特征在术前活检中常无法获得或与术后差异较大，故纳入这些指标的列线图仅能作为术后病理学检查的补充手段，其术前应用价值则可预见性地显著下降。由此提示，进一步增加预测指标，扩大研究样本量，开展多中心的外部验证，将有助于进一步提升模型效果。
2.2 影像组学列线图在CRC-LNM中的应用
随着计算机技术和医学图像数据存储与共享技术的不断发展，影像组学作为一种新兴的成像分析方式开始兴起。影像组学是以计算机技术为支撑，采取一系列数据挖掘算法在影像检查[超声、X线片、电子计算机断层扫描(CT)、核磁共振成像(MRI)和正电子发射型计算机断层显像(PET)等]图像内感兴趣区域(ROI)中高通量提取大量图像特征(包括形态学、一阶、二阶和高阶特征等)并量化为海量的病灶特征数据，可起到定量表达肿瘤内部异质性的作用[26-27]。对这些特征数据进行筛选并构建数学预测模型[28], 可预测和评估临床相关问题，辅助临床决策。
2.2.1 CT影像组学特征术前预测CRC-LNM的价值
既往研究指出，从门静脉期CT图像中高通量提取的影像组学特征在预测CRC-LNM方面具有良好的准确性。HUANG Y Q等[13]发现基于门脉期CT的影像组学特征与CRC-LNM存在显著关联，提示整合影像组学特征和临床因素的列线图具备良好的预测性能和临床获益。然而, HUANG Y Q等[13]构建的影像组学列线图仅结合少量的临床特征[CEA和影像学N分期(cN分期)]，且提取的高通量放射特征仅来自原发肿瘤病灶，未包括区域淋巴结本身的放射组学特征。在此基础上, LI M L等[29]额外提取原发灶区域淋巴结的高通量影像特征并纳入更多的临床特征数量构建了影像组学列线图，该列线图预测LNM具有良好的区分度(训练集AUC为0.761, 验证集AUC为0.751)、校准度及临床获益(净获益>0的阈值概率范围为0.30~0.70)。然而，尽管纳入了原发病灶和区域淋巴结的众多放射特征，但影像组学模型的预测性能相较于CPMs仍提升有限(训练集AUC分别为0.761、0.713, 验证集AUC分别为0.751、0.708)。相对于门静脉期CT图像而言，多期扫描的CT图像能提取更多与病变内部异质性相关的影像组学特征，更有利于判断CRC患者淋巴结状态。CHENG Y等[30]分析了基于多期扫描CT(平扫+动脉期+门脉期)的放射组学对CRC-LNM的预测价值，最终构建的列线图包含9个影像组学特征(平扫期2个、动脉期4个、门脉期3个)和1个临床特征(肿瘤长度)，其区分度(训练集、验证集的AUC分别为0.830、0.712)和校准度良好，临床净获益率>0的阈值范围为0.08~0.85。
2.2.2 多参数及多方式成像的影像组学特征术前预测CRC-LNM的价值
多参数的MRI影像特征或多种成像方式组合的影像组学特征在预测CRC-LNM方面也具有潜在价值。ZHOU Y等[31]初步证实，基于磁共振T2加权像(T2WI)和扩散加权成像(DWI)的多参数MRI直方图分析(ROI中生成信号强度分布的直方图特征包括T2WI峰度、DWI变异系数、DWI模式、T2图第5百分位数)在预测T3期直肠癌LNM中具有一定价值，将其与CA199、磁共振N分期(mrN分期)结合而开发的临床-影像-直方图列线图具有较高的准确性(AUC为0.860)。CHEN L D等[32]建立并内部验证了旨在预测直肠癌LNM的基于CT和剪切波弹性成像(SWE)的多参数影像组学列线图(影像组学评分由原发肿瘤、瘤周组织及区域淋巴结分别提取CT、SWE特征构成)，相较于传统影像组学(CEA和仅提取淋巴结的特征)，多参数放射组学模型具有更好的预测表现(训练集C指数为0.872与0.741, 验证集C指数为0.857与0.703)。此外, PET/CT作为新兴的分子影像技术，实现了解剖和功能代谢图像的有机融合，在结肠癌LNM诊断方面具有出色的表现。HE J H等[33]从18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG) PET/CT和机器学习的角度切入，建立并验证了基于18F-FDG PET/CT一般特征(淋巴结最大标准摄取值和短径)和影像组学评分的CRC-LNM预测列线图，构建的5个机器学习模型中以Logistic回归模型、XGBoost模型表现最佳(训练集AUC为0.866、0.903, 验证集AUC为0.733、0.747)。上述研究结果表明，基于CT、MRI、PET/CT、SWE等多种成像方式的影像组学特征能很好地预测CRC-LNM, 具有极大的发展潜力。常规临床病理风险因素也能起到一定预测作用，两者结合常能表现出更佳的诊断能力，未来在模型中纳入更多临床特征将有助于提升模型性能。基于PET/CT图像的影像组学机器学习模型具备更佳的预测能力，值得进一步深入挖掘潜力。然而，PET/CT并非CRC分期诊断中的常规检查手段且费用昂贵，目前该方向研究尚停留在学术研究阶段。当前多数研究仍依赖于人工手动分割方式提取图像特征，但以此提高的诊断精度相对于消耗的大量人力、物力并不具备明显优势，制约着其在临床的实际应用。此外，组学特征的种类、数量过于庞大，即使采用LASSO回归模型等处理高维样本，但样本量仍相对不足，这导致几乎所有的基于影像组学同类研究间最终用于构建列线图的预测因子种类差异较大，预测效果也参差不齐。因此，开展大样本、多中心的影像组学研究对于提高研究结果的稳健性很有必要。
2.3 基因组学或转录组学相关列线图预测CRC-LNM的价值
随着现代医学的发展，研究人员对CRC发生与发展规律的探索已经由宏观转向微观层面。精准医学概念被提出后，基因测序技术得以迅速发展，从基因分子层面探究疾病的发生与发展机制或许更有助于疾病的精准治疗。大量研究表明，众多基因、转录RNA及生物标志物与CRC-LNM关系密切。OZAWA T等[34]发现，存在LNM的T1~2期CRC中有5种微小核糖核酸(miRNA)特征表达存在显著差异性改变, 5种miRNA组合能很好地识别LNM(T1~2期AUC为0.83, T1期AUC为1.00), 显著优于常规临床病理危险特征的诊断能力(AUC范围为0.51~0.60)。次年，来自同一研究团队的KANDIMALLA R等[35]发现, T1期CRC中有8种信使核糖核酸(mRNA)特征的表达存在明显改变，且8种mRNA组合能够更准确地识别高危LNM患者(AUC为0.88)。然而，上述研究[34-35]主要是通过对术中标本进行病理学分析获得RNA特征表达情况，这些标本在术前无法获得，且手术对患者是有创的。此外，在对相应活检标本进行上述RNA诊断潜力验证时，研究者遗憾地发现部分RNA在活检组织中的表达情况差异无统计学意义，这在一定程度上减弱了其研究成果在术前活检中的应用价值。从临床经验角度出发，这种结果很大可能与活检组织并不能完全代表原发肿瘤有关。基于术前评估、无创、便捷和廉价角度, WADA Y M等[11]开展了针对患者血液的研究，其通过分析并比较血清样本中CRC相关循环生物标志物的表达情况，实现了对具备LNM高危因素的T1期CRC患者LNM的术前无创性评估，并最终构建了包含4种miRNA组合(miR-181b、miR-193b、miR-195和miR-411) 和包含5种mRNA组合(AMT、FOXA1、PIGR、MMP1和MMP9)的联合转录组合，该联合转录组合在无创性LNM诊断方面具有很高的准确性(AUC为0.90)。尽管这项研究为小样本量、阳性病例少的回顾性研究，一些不可避免的混杂因素及选择偏移会对实验结论造成一定影响，但其仍具有非常重要的价值，为领域内研究者们提供了一个极具吸引力的、能在术前无创检测LNM的研究方向。然而，上述3项研究仅从转录组角度探讨RNA对T1期CRC-LNM的预测价值，肿瘤分期范围窄，也未结合其他临床特征进一步构建列线图，还需继续完善。
中国学者QU A L等[36]探讨了新型血清生物标志物与CT扫描相结合在T1~4期CRC中的应用价值，并进一步构建列线图，其从高通量测序数据中筛选出4种与淋巴结状态相关的miRNA (miR-122-5p、miR-146b-5p、miR-186-5p和miR-193a-5p), 与CT扫描相比, 4种miRNA组合具备更高的LNM预测能力(训练集和验证集中均P < 0.000 1), 而结合4种miRNA组合和cN状态的列线图具备最佳的LNM预测能力(训练集、验证集的AUC分别为0.913、0.883)。由此提示，转录组学和影像特征的结合或可提升术前预测CRC-LNM的准确性，然而该研究仅结合cN状态，并未纳入更多临床危险因素，还需进一步探究。武杰等[12]对TCGA公共数据库的405例结肠癌患者的基因测序数据进行分析，筛选出TH、GREB1L、VWA5B1、PNMA6A、TNNC1、KIR2DL4、DRD1、STUM、SFTA2、CDH4、VGLL1共11个与结肠癌LNM相关的风险基因并构建列线图(AUC为0.800), 另将来自GEO数据库的553例结肠癌患者的基因测序数据组成外部验证集, AUC为0.664, 校准度与拟合优度均较佳，表明该基因组学相关列线图也能较好地评估患者LNM状态。
以上研究结果提示，以基因组学、转录组学为着力点预测CRC-LNM及诠释其机制的研究方向是正确、可行的，基于转录组、基因组特征的列线图在术前预测CRC-LNM方面具有广阔的研究前景，这些特征相较于指南中的LNM相关临床病理高危因素能更准确地判断淋巴结状态，为CRC的精准治疗提供依据。非侵入性的血液检测方式实现了相对无创地获取肿瘤相关循环标志物，可弥补传统方法有创和仅能术后检测的不足，为术前无创、便捷、廉价地诊断LNM指出了一个极具吸引力的研究方向。此外，将基因组学、转录组学与影像组学相结合也许更能全面、正确地表达肿瘤的异质性特征，值得进一步研究。
3. 总结与展望
综上所述，CRC-LNM机制十分复杂，而临床病理因素、基因转录信息、影像组学等诸多研究特征均与CRC-LNM密切相关。相较于传统TNM分期，基于这些特征构建的列线图对LNM的预测准确性明显提升，具有广阔的研究前景。从提高模型预测准确性的角度来看，联合临床特征、影像组学和循环标志物的交叉学科研究是未来评估LNM的主要研究方向之一。同时，非侵入性血液检测因可实现术前无创、便捷、廉价获取肿瘤循环生物标志物，也是预测LNM的一个前景极好且充满吸引力的研究方向。PET/CT能同时反映人体解剖、代谢、生理功能信息，基于PET/CT图像影像组学特征的机器学习模型可能具备更佳的预测潜力，值得在未来进一步深入研究。
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