Experimental study on reconstruction of blood supply of pig femoral head by anastomosis of epiphyseal artery
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摘要:目的
通过活体验证吻合猪股骨头内骺动脉Ⅰ期重建股骨头血供的可行性。
方法选取9头体质量约100 kg的普通级长白猪，制作股骨颈头下型骨折模型。将右后肢作为实验组，左后肢作为对照组。实验组行内固定后，在股骨头内吻合骺动脉，对照组行内固定后不予其他处理。术中和术后7 d，观察并计算吻合口通畅率、股骨头渗血率、数字减影血管造影（DSA）阳性率。术后7 d，取双侧股骨头行组织学检查，并计算软骨厚度。
结果本研究有1头猪术中死亡，8头猪有完整资料。实验组术中吻合口通畅率为100.0%，股骨头渗血率为100.0%，DSA阳性率为25.0%；实验组术后7 d吻合口通畅率为12.5%，股骨头渗血率为12.5%，DSA阳性率为12.5%。组织学检查显示，实验组软骨厚度大于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）。
结论在活体猪中Ⅰ期吻合股骨头内骺动脉重建股骨头血供的方法是可行的，短期内是有效的。
Abstract:ObjectiveTo verify the feasibility of anastomosing the epiphyseal artery of the pig femoral head in vivo in the first stage of reconstruction of the blood supply of the femoral head.
MethodsNine ordinary Landrace pigs weighing about 100 kg were used to make subcephalic fractures of the femoral neck. The right hindlimb was used as experimental group, and the left hindlimb was used as control group. The epiphyseal artery was anastomosed in the femoral head after internal fixation in the experimental group, while no other treatment was done after internal fixation in the control group. The patency rate of anastomosis, the blood oozing rate of femoral head and the positive rate of digital subtraction angiography (DSA) were observed and calculated during operation and 7 days after operation. The bilateral femoral heads were taken for histological examination at 7 days after operation.
ResultsIn this study, one pig died during operation, and 8 pigs had complete data. In the experimental group, the intraoperative anastomotic patency rate was 100.0%, the intraoperative blood oozing rate of femoral head was 100.0%, and the intraoperative positive rate of DSA was 25.0%; at 7 days after operation in the experimental group, the intraoperative anastomotic patency rate was 12.5%, the intraoperative blood oozing rate of femoral head was 12.5%, and the intraoperative positive rate of DSA was 12.5%. Histological examination showed that the thickness of cartilage in the experimental group was significantly greater than that in the control group (P < 0.01).
ConclusionIt is feasible to reconstruct the blood supply of the femoral head by anastomosis of the internal epiphyseal artery of the femoral head in the first stage in living pigs, and the effect is effective in the short term.
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Keywords:
- femoral neck fracture /
- femoral head /
- reconstruction of blood supply /
- replantation
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急性心肌梗死(AMI)是心内科常见病、多发病，由冠状动脉粥样硬化引起的心脏疾病，临床表现以心前区疼痛、憋闷为主[1]。心力衰竭(简称心衰)是急性心肌梗死的常见并发症，临床表现为水肿、呼吸急促、活动受限等，是导致AMI患者死亡的主要因素之一[2]。人体心脏细胞分泌的内源性脑利钠肽具有利尿、排钠，舒张血管，抑制交感神兴奋性等作用，冻干重组人脑利钠肽是由人工合成的脑利钠肽，具有与人体内源性脑利钠肽相同的生物作用[3]。呋塞米(又称速尿)是临床治疗急性心力衰竭的常用利尿剂药物，具有利尿、消肿的作用，作用机制类似内源性利钠肽，能够纠正心力衰竭，保护心肌细胞[4]。本院在AMI合并心力衰竭的临床治疗中联用新活素和速尿获得了较好的成效，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2022年1月—2023年12月在扬州大学附属苏北人民医院接受治疗的AMI合并心力衰竭患者。纳入标准: 根据AMI及心力衰竭诊断标准[5-6]明确诊断为AMI合并心力衰竭; 心脏彩超提示左心室增大，左心射血分数(LVEF) < 50%; 冠状动脉造影检查显示≥1支主要冠脉及分支狭窄率超过50%; 患者均在发病12 h内入院; 患者或家属签署知情同意书。排除标准: 入院前应用过他汀类药物治疗者; 对新活素或速尿成分过敏者; 心源性休克或收缩压(SBP) < 90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa); 低心脏充盈压者; 严重肾功能或肺功能异常者; 合并冠心病或其他心脏疾病者; 水电解质紊乱者。
纳入研究152例患者，采用随机抽签法分为对照组和观察组，每组76例。观察组男43例，女33例，年龄55~81岁，平均(65.81±7.43)岁, 纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅰ级15例、Ⅱ级44例、Ⅲ级17例；基础用药包括抗血小板药物53例、抗凝药物62例、抗血栓药物40例、抑制心室重构药物46例、营养心肌药物50例。对照组男45例，女31例，年龄53~80岁，平均(66.14±6.82)岁, NYHA心功能分级Ⅰ级18例、Ⅱ级40例、Ⅲ级18例；基础用药包括抗血小板药物49例、抗凝药物60例、抗血栓药物48例、抑制心室重构药物49例、营养心肌药物47例。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。本研究获得了医院伦理委员会的审核批准(伦理号: 2022ky353)。
1.2 方法
患者入院后均立即予以心电监护、血氧饱和度监测、血压检测等，在确认患者的各项生命体征均符合正常标准后，再制定治疗方案。对照组应用呋塞米注射液(芜湖康奇制药有限公司，国药准字H34021984)进行治疗，静脉推注给药，剂量40 mg/d, 持续用药3 d。观察组联合应用冻干重组人脑利钠肽(商品名: 新活素，成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033)和速尿，速尿的用法、用量与对照组相同，新活素通过静脉推注和静脉滴注给药，先静脉推注(剂量1.5 μg/kg, 2~3 min推注完)，再以每分钟0.01 μg/kg的速度滴注给药，持续用药3 d。
所有患者均在上述治疗基础上，同时予以吸氧、镇静镇痛、营养心肌、抗血小板、抗凝、抗血栓、降脂稳斑、改善心脏重构等常规对症治疗。
1.3 观察指标
所有患者治疗前后各进行1次超声心动图检查，测定LVEF、左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容积(LVESV)。比较2组的心功能指标变化。治疗前后分别采集患者的空腹静脉血，分离保留血清后测定心肌损伤标志物如血肌酐(SCr)、肌红蛋白(Mb)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平。测量并比较2组治疗前后的动脉血气指标，包括血氧饱和度(SaO2)、动脉血氧分压[pa(O2)]、动脉血二氧化碳分压[pa(CO2)]。观察患者治疗期间的药物不良反应(如头痛、恶心、低血压、心源性休克、低钠血症、低钾血症等)发生情况。
1.4 疗效评估
治疗结束时进行疗效评估: 治疗后的症状完全消失或明显减轻，心功能下降≥2级为显效; 治疗后的症状缓解，心功能下降1级为有效; 症状及心功能均无改善甚至有加重为无效。
1.5 统计学方法
统计学软件选用SPSS 25.0, 计数资料[n(%)]、计量资料(x±s)比较分别采用χ2检验和t检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 心功能变化
与治疗前比较, 2组治疗后LVEF水平升高, LVEDV、LVESV水平下降，观察组LVEF水平高于对照组, LVEDV、LVESV水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组心功能指标变化比较(x±s)组别 时点 LVEF/% LVEDV/mL LVESV/mL 对照组(n=76) 治疗前 40.20±4.88 218.97±40.30 173.30±41.35 治疗后 44.11±7.33* 178.85±41.54* 141.65±46.76* 观察组(n=76) 治疗前 39.33±5.03 220.38±36.11 172.13±35.26 治疗后 53.81±6.70*# 160.87±50.43*# 120.35±34.71*# LVEF: 左心射血分数; LVEDV: 左室舒张末期容积; LVESV: 左室收缩末期容积。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.2 血清心肌损伤标志物变化
观察组治疗后的血清SCr、CK-MB水平下降, Mb水平升高，且观察组优于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组血清心肌损伤标志物水平比较(x±s)组别 时点 SCr/(mmol/L) Mb/(ng/mL) CK-MB/(ng/mL) 对照组(n=76) 治疗前 99.70±9.22 44.03±2.64 0.87±0.19 治疗后 98.49±8.80 46.82±4.33 0.85±0.22 观察组(n=76) 治疗前 98.87±8.31 44.14±2.58 0.88±0.21 治疗后 94.37±7.01*# 48.96±3.72*# 0.71±0.14*# SCr: 血肌酐; Mb: 肌红蛋白; CK-MB: 肌酸激酶同工酶。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 动脉血气指标变化
治疗后2组的SaO2、pa(O2)水平升高, pa(CO2)水平下降，且观察组优于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组动脉血气指标变化比较(x±s)组别 时点 SaO2/% pa(O2)/mmHg pa(CO2)/mmHg 对照组(n=76) 治疗前 85.87±3.31 65.09±8.21 43.49±5.41 治疗后 89.60±4.35* 75.88±7.13* 39.86±4.22* 观察组(n=76) 治疗前 86.30±3.28 64.54±7.88 44.35±4.87 治疗后 93.21±3.17*# 86.14±6.24*# 35.65±3.70*# SaO2: 血氧饱和度; pa(O2): 动脉血氧分压; pa(CO2): 动脉血二氧化碳分压。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 疗效比较
观察组的治疗总有效率为90.79%, 高于对照组的60.53%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。
2.5 不良反应情况
2组用药治疗期间的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 4。
表 4 2组不良反应情况比较[n(%)]组别 恶心呕吐 头痛 低血压 低钠血症 低钾血症 心源性休克 总发生率/% 对照组(n=76) 2(2.63) 1(1.32) 2(2.63) 2(2.63) 1(1.32) 0 10.53 观察组(n=76) 1(1.32) 2(2.63) 2(2.63) 2(2.63) 0 0 9.21 3. 讨论
AMI多由冠状动脉内血栓完全堵塞血管导致心肌细胞缺氧、缺血甚至坏死。心肌细胞长时间缺乏血氧供应，就会发生坏死，而心肌细胞的坏死会直接影响到心脏的收缩及舒张功能，进而影响到全身器官的供血[7]。因此, AMI发生后需要尽早去除血栓，开通血管，以恢复心肌细胞的血氧供应，加快受损心肌细胞的修复。AMI患者在发病后若长时间得不到救治，心肌细胞的损伤将不可逆转，坏死心肌细胞越来越多就容易导致心力衰竭、心源性休克等严重后果[8]。心力衰竭是AMI患者较常发生的并发症之一，心力衰竭即心脏泵血功能衰退，人体各器官的血液供应都有赖于心脏的泵血，而泵血主要通过心肌的有力收缩来实现。心力衰竭的发生表明心肌的收缩能力下降，心脏射血减少，同时也可能存在心肌收缩不同步，血液无法从心室顺利流出而形成湍流，进而出现心脏节律衰竭[9]。伴有心力衰竭的AMI患者由于机体心脏泵血不足无法顺利到达各器官，各器官也容易发生衰竭，所以患者的病情较为危重。
对于AMI合并心力衰竭患者，临床需及时采取治疗措施以控制病情进展，降低患者的死亡风险。心力衰竭的发生及进展与液体潴留密切相关，改善液体潴留有助于缓解患者的病情进展。利尿剂在AMI合并心力衰竭治疗中的应用广泛，速尿是临床常用的利尿药物，其通过发挥利尿作用来缓解机体的液体潴留，从而减轻水肿[10]。研究[11]指出, 30%的心力衰竭患者病情会反复，而反复、大剂量应用利尿剂可能使机体产生耐药性和药物抵抗，从而降低疗效。因此，临床有必要将其与其他药物联用，在降低速尿用量的同时，提高治疗效果。新活素是基于基因重组技术制备的人工人脑利钠肽，在氨基酸序列、生物作用机制方面均与内源性脑钠肽相同，可有效抑制交感神经兴奋、减轻心肌重构、扩张血管[12]。对于传统治疗效果不佳的急性心力衰竭，应用新活素具有较好的效果。陈婷婷等[13]报道显示，新活素治疗绝经后心力衰竭患者后，患者的LVEF、心脏指数(CI)、心排血量(CO)升高，左室舒张末期内径(LVEDD)下降，心功能得到显著改善。本研究中，观察组联合应用新活素和小剂量速尿治疗后，其心功能指标及血清心肌损伤标志物均得到了显著改善，且各指标的改善幅度均比单用速尿的对照组更大，疗效评估也显示观察组的治疗总有效率显著高于对照组。该结果与前述报道一致，证实了其在改善心力衰竭患者心功能方面有确切效果。这一方面是因为新活素可利钠利尿，增加尿量，减轻水肿，降低血容量; 另一方面，新活素能通过多种途径拮抗神经内分泌系统过度兴奋造成的心脏毒性，保护心肌细胞; 另外，新活素还能阻止心肌重塑，抑制心肌增生、间质纤维化，从而降低患者的死亡风险[14-15]。本研究结果还显示，观察组治疗后的血气分析指标改善程度比对照组更显著。该结果表明新活素的联用有助于改善患者的低氧血症，这可能是因为新活素能够改善血流动力学，扩张体肺循环，从而迅速缓解一系列缺氧症状。新活素作为一种新型的抗心力衰竭药物，能够迅速缓解心力衰竭症状，延缓心脏重塑，且该药物无正性肌力作用，不会增加心肌耗氧量，副作用少[16]。本研究也显示, 2组治疗期间的不良反应总发生率接近，可见新活素的加用并未增加不良反应发生风险，这与相关报道相符，证实了新活素用于治疗AMI合并心力衰竭具有较高的安全性。
综上所述, AMI合并心力衰竭患者联用新活素和速尿对心功能、血气指标均有较好的改善作用，其疗效确切且不会增加不良反应，安全性好。值得注意的是，对于合并阻塞性心肌病、限制性心肌病、严重瓣膜狭窄、心包填塞等疾病的患者，并不适宜应用新活素。
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图 1 吻合骺动脉方法
A: 游离的股骨头，红色三角形为预开骨窗位置，紫色箭头所示为滋养孔; B: 骺动脉游离后镜下表现，红色三角形区域为骨窗，红色箭头所示为骺动脉; C: 血管吻合完成后镜下表现，白色箭头所示为骺动脉，黑色箭头所示为支持带动脉，黄色箭头位置为吻合口。
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图 3 DSA造影结果
A: 术前DSA造影，白色所示为股骨头位置，红色箭头所示为股骨头内显影血管; B: 术后X线片，白色所示为股骨头位置; C: 术后DSA造影，白色所示为股骨头位置，红色箭头所示为股骨头内显影血管。
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图 4 股骨头组织学观察
A: 实验组与对照组股骨头肉眼表现; B: 实验组与对照组软骨厚度比较，与同一动物编号对照比较, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.000 1; C: 实验组HE染色表现(放大20倍)，骨小梁结构完整，骨髓组织形态正常; D: 对照组HE染色表现(放大20倍)，部分区域骨小梁碎裂，骨髓组织存在一定程度变性，脂肪空泡减少; E: 实验组软骨镜下表现; F: 对照组软骨镜下表现。
表 1 实验结果统计表(n=9)
动物编号 吻合血管口径/mm 吻合口通畅情况 股骨头渗血情况 DSA 术毕 术后7 d 术毕 术后7 d 术毕 术后7 d 1 0.30 通畅 吻合处断开 阳性 阴性 阴性 阴性 2 0.50 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 3 0.35 通畅 栓塞 阳性 阴性 阴性 阴性 4 0.55 通畅 远端撕脱 阳性 阴性 阳性 阴性 5 0.60 通畅 栓塞 阳性 阴性 阴性 阴性 6 0.50 通畅 栓塞 阳性 阴性 阴性 阴性 7 0.40 通畅 近端弯折 阳性 阴性 阴性 阴性 8 0.50 通畅 栓塞 阳性 阴性 阴性 阴性 9 0.40 通畅 通畅 阳性 阳性 阳性 阳性 
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