Effects of celastrol on renal oxidative stress in high-fat-induced obese mice
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摘要:目的
探讨雷公藤红素调节高脂饮食诱导肥胖小鼠肾脏氧化应激的作用及可能的作用机制。
方法将24只雄性C57BL/6小鼠分为正常对照组、模型对照组和雷公藤红素组, 每组8只。将正常对照组小鼠以普通饲料喂养, 模型对照组、雷公藤红素组小鼠以高脂饲料喂养12周建立高脂诱导肥胖小鼠模型; 连续21 d对雷公藤红素组小鼠腹腔注射雷公藤红素100 μg/(kg·d), 另2组小鼠腹腔注射等体积生理盐水。观察各组小鼠体质量和空腹血糖、葡萄糖耐量、胰岛素耐量情况, 采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)法检测各组小鼠肾脏Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)、核因子E2相关因子2(Nrf2)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α)mRNA表达水平, 采用免疫印迹法(Western blot)检测各组小鼠肾脏Keap1、Nrf2、PGC-1α蛋白表达水平。
结果模型对照组小鼠体质量、空腹血糖水平高于正常对照组, 而雷公藤红素组低于模型对照组, 差异有统计学意义(P < 0.05)。药物干预期间, 模型对照组小鼠摄食量高于正常对照组, 而雷公藤红素组低于模型对照组, 差异有统计学意义(P < 0.05)。葡萄糖耐量、胰岛素耐量试验结果显示, 模型对照组各时点血糖水平高于正常对照组, 而雷公藤红素组血糖水平低于模型对照组, 差异有统计学意义(P < 0.05)。模型对照组小鼠肾脏Nrf2、PGC-1α mRNA和Nrf2、PGC-1α蛋白表达水平低于正常对照组, Keap1 mRNA和Keap1蛋白表达水平高于正常对照组, 差异有统计学意义(P < 0.05); 雷公藤红素组小鼠肾脏Nrf2、PGC-1α mRNA和Nrf2、PGC-1α蛋白表达水平高于模型对照组, Keap1 mRNA和Keap1蛋白表达水平低于模型对照组, 差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论雷公藤红素能够改善高脂饮食诱导肥胖小鼠的糖代谢, 使小鼠体质量及摄食量下降, 起到抗炎、抗氧化应激作用, 改善肾脏损伤, 其机制可能与肾脏Keap1/Nrf2/PGC-1α信号通路有关。
Abstract:ObjectiveTo investigate the effects and possible mechanisms of action of celastrol in regulating renal oxidative stress in high-fat diet-induced obese mice.
MethodsTwenty-four male C57BL/6 mice were equally divided into normal control group, model control group and celastrol group, with 8 mice in each group. The mice in the normal control group were fed with normal diet, while those in the model control group and celastrol group were fed with high-fat diet for 12 weeks to establish a high-fat induced obesity mouse model. Subsequently, the mice in the celastrol group were injected intraperitoneally with celastrol 100 μg/(kg·d) for 21 d. The mice in the remaining two groups were injected intraperitoneally with an equal volume of saline. Body weight, fasting blood glucose, glucose tolerance and insulin tolerance were observed in these groups. The mRNA expression levels of renal Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1(Keap1), nuclear factor E2-related factor 2(Nrf2) and peroxisome proliferator-activated receptor γcoactivator 1α(PGC-1α) were detected by real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR). The protein levels of renal Keap1, Nrf2 and PGC-1α were detected by western blot method.
ResultsThe body weight and fasting blood glucose level of model control group were higher than that of normal control group, while were lower in the celastrol group than those of the model control group (P < 0.05). During drug intervention, the food intake of mice in the model control group was higher than that in the normal control group, while was lower in the celastrol group than that in model control group (P < 0.05). The results of glucose tolerance and insulin tolerance test showed that the blood glucose level of the model control group was higher than those of normal control group at each time point, while the blood glucose level of the celastrol group was lower than that of model control group (P < 0.05). Renal PGC-1α and Nrf2 gene expression and their protein levels were significantly lower than those of the normal control group, while Keap1 mRNA and Keap1 protein level were higher than those in the model control group(P < 0.05). The Nrf2 and PGC-1α mRNA in the kidney and expression levels of Nrf2 and PGC-1α protein of the celastrol group were higher than those of model control group, while expression levels of Keap1 mRNA and Keap1 protein of the celastrol group were lower than those of model control group (P < 0.05).
ConclusionCelastrol can improve glucose metabolism, reduce body weight and food intake in high-fat diet-induced obese mice, play anti-inflammatory and anti-oxidative stress roles, and ameliorate renal injury. Its mechanism may be related to the renal Keap1/Nrf2/PGC-1α pathway.
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Keywords:
- diabetes /
- obesity /
- celastrol /
- kidney /
- oxidative stress /
- Keap1/Nrf2/PGC-1α signaling pathway
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目前，糖尿病已成为全球范围内的严峻公共卫生问题之一[1]。相关研究[2]显示, 2021年全球约有5.37亿成年人患有糖尿病(患病率10.5%), 且预计2045年人数将增至7.83亿(患病率12.2%)。糖尿病肾病(DN)作为糖尿病的微血管并发症，是引发慢性肾衰竭的主要原因之一[3]。研究[4]表明，肾血流动力学异常、代谢异常、晚期糖基化终产物形成、自噬及氧化应激等因素均被认为参与DN的发病机制。雷公藤红素是雷公藤根部的重要活性成分，不仅具有抗氧化应激、抗炎症、抗神经退行性变和抗癌等活性，还具有改善胰岛素抵抗(IR)、降低血糖等生物活性[5]。雷公藤红素在治疗代谢性疾病方面具备较好的潜力[6], 但其针对性改善肾脏氧化应激的作用机制尚不明确。本研究建立高脂诱导肥胖小鼠模型，旨在探讨雷公藤红素对肾脏氧化应激的调节作用及潜在的作用机制，现报告如下。
1. 材料与方法
1.1 实验动物
7~8周龄健康C57BL/6雄性小鼠，饲养环境温度20~26 ℃, 相对湿度40%~60%, 实验期间所有小鼠分笼喂养，以标准小鼠颗粒饲料喂养，自由饮用纯净水。实验开始前，所有小鼠适应性饲养1周。
1.2 主要试剂与仪器
雷公藤红素购自Sigma-Aldrich公司(规格10 mg, 货号C0869); 十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)凝胶配置试剂盒购自上海碧云天生物公司; 全蛋白提取试剂盒购自南京凯基生物公司; 二喹啉甲酸(BCA)TM蛋白检测试剂盒购自Pierce Chemical公司; Trizol试剂购自南京诺唯赞生物科技股份有限公司; 实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)引物购自上海Invitrogen公司; Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1, 产品目录号10503-2-AP)、核因子E2相关因子2(Nrf2, 产品目录号16396-1-AP)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α, 产品目录号66369-1-Ig)、α-tubulin(产品目录号11224-1-AP)一抗购自Proteintech公司。
高速冷冻离心机, Eppendorf公司; 电泳仪(型号EPS300), 上海天能科技有限公司; 生物安全柜(型号HERASAFE KSP9), Thermo公司; 凝胶成像系统(型号ChemidocXRS+), Bio-Rad公司; 多功能酶标仪(型号Tecan Infinite 200 Pro), Bio-Rad公司; 聚合酶链反应(PCR)仪(GFX96), Bio-Rad公司。
1.3 方法
1.3.1 动物分组、模型建立与干预
将24只健康雄性C57BL/6小鼠随机分为正常对照组、模型对照组和雷公藤红素组，每组8只。将正常对照组小鼠以低脂饮食喂养，其余2组以高脂饲料喂养12周建立高脂诱导肥胖小鼠模型。参照LIU J L等[7]用雷公藤红素干预肥胖等疾病的剂量，连续21 d对雷公藤红素组小鼠腹腔注射雷公藤红素100 μg/(kg·d), 正常对照组和模型对照组小鼠腹腔注射等体积生理盐水。给药结束后，检测各组小鼠体质量、空腹血糖水平，分离肾脏并称重，取肾脏100 mg, 剪碎加入1 mL蛋白裂解液，充分匀浆, 4 ℃离心15 min, 取上清液置于-80 ℃冰箱保存。
1.3.2 葡萄糖耐量和胰岛素耐量试验
给药第15天，分别将3组小鼠禁食10 h后腹腔注射50%浓度葡萄糖溶液1.5 g/kg, 随后分别于0、15、30、60、120 min检测小鼠尾静脉血糖水平。3 d后将小鼠禁食6 h, 以25 μl/kg胰岛素剂量继续测量小鼠胰岛素耐量，记录数据并进行分析。
1.3.3 RT-qPCR法检测肾脏Keap1、Nrf2、PGC-1α mRNA水平
向100 mg冷冻肾脏组织中加入Trizol试剂提取总RNA, 然后用4×HifairⓇⅢ SuperMix plus将1 μg总RNA逆转录成cDNA, 最后使用PCR仪对基因表达水平进行RT-qPCR检测。扩增程序设置为预变性5 min (95 ℃); 变性10 s (95 ℃), 退火/延伸30 s (60 ℃), 40个循环; 熔解曲线阶段，仪器采用默认设置。采用2-△△CT法对PCR数据进行分析。引物序列见表 1。
表 1 引物序列名称 引物类型 引物序列 GAPDH 正向引物 5′-AGAACATCATCCCTGCATCC-3′ 反向引物 5′-TCCACCACCCTGTTGCTGTA-3′ Keap1 正向引物 5′-TGCCCCTGTGGTCAAAGTG-3′ 反向引物 5′-GGTTCGGTTACCGTCCTGC-3′ Nrf2 正向引物 5′-CTGAACTCCTGGACGGGACTA-3′ 反向引物 5′-CGGTGGGTCTCCGTAAATGG-3′ PGC-1α 正向引物 5′-ACCATGACTACTGTCAGTCACTC-3′ 反向引物 5′-GTCACAGGAGGCATCTTTGAAG-3′ 1.3.4 免疫印迹法(Western blot)检测肾脏Keap1、Nrf2、PGC-1α蛋白表达水平
采用BCA法检测提取的肾脏蛋白浓度，加入上样缓冲液充分混匀, 100 ℃水浴变性10 min。在分离胶浓度为10%的SDS-PAGE胶中加入等量样品电泳分离，并转至聚偏氟乙烯(PVDF)膜上, 37 ℃牛血清白蛋白(BSA)封闭2 h后用1×TBST溶液洗涤，分别加入Keap1、Nrf2、PGC-1α一抗4 ℃孵育过夜，用1×TBST溶液洗涤后25 ℃孵育二抗1.5 h, 最后使用超敏发光液曝光并进行数据分析。
1.4 统计学分析
采用Graphpad Prism 8.0软件进行统计学分析，服从正态分布的计量数据以(x±s)表示，比较行单因素方差分析或重复测量设计的方差分析, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 雷公藤红素对小鼠体质量、摄食量及空腹血糖的影响
给药结束后，模型对照组小鼠体质量、空腹血糖水平高于正常对照组，雷公藤红素组小鼠体质量、空腹血糖水平低于模型对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。药物干预期间，模型对照组小鼠摄食量高于正常对照组，雷公藤红素组小鼠摄食量低于模型对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 3组小鼠体质量、摄食量和空腹血糖水平比较(x±s)组别 n 体质量/g 摄食量/g 空腹血糖/(mmol/L) 正常对照组 8 26.45±1.28 69.18±9.34 5.74±0.87 模型对照组 8 36.53±2.52* 81.30±7.81* 8.08±1.26* 雷公藤红素组 8 28.88±1.51# 64.83±6.67# 6.81±0.58# 与正常对照组比较, *P < 0.05; 与模型对照组比较, #P < 0.05。 2.2 雷公藤红素对小鼠糖代谢水平的影响
葡萄糖耐量曲线分析显示, 0、15、30、60、120 min时，模型对照组血糖水平均高于正常对照组，雷公藤红素组血糖水平均低于模型对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 1A。胰岛素耐量曲线分析显示, 0、15、30、60、120 min时，模型对照组血糖水平均高于正常对照组，雷公藤红素组血糖水平均低于模型对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 1B。模型对照组葡萄糖耐量试验血糖曲线下面积大于正常对照组，雷公藤红素组曲线下面积小于模型对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 1C。模型对照组胰岛素耐量试验血糖曲线下面积大于正常对照组，雷公藤红素组曲线下面积小于模型对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 1D。
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图 1 3组小鼠糖代谢相关指标比较(n=8)A: 葡萄糖耐量曲线; B: 胰岛素耐量曲线; C: 葡萄糖耐量试验血糖曲线下面积比较; D: 胰岛素耐量试验血糖曲线下面积比较。
与正常对照组比较, *P < 0.05; 与模型对照组比较, #P < 0.05。2.3 雷公藤红素对小鼠肾脏Keap1、Nrf2、PGC-1α mRNA水平的影响
模型对照组小鼠肾脏Nrf2、PGC-1αmRNA表达水平低于正常对照组, Keap1 mRNA表达水平高于正常对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 雷公藤红素组小鼠肾脏Nrf2、PGC-1αmRNA表达水平高于模型对照组, Keap1 mRNA表达水平低于模型对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 2。
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图 2 RT-qPCR法检测3组小鼠肾脏Keap1、Nrf2、PGC-1α mRNA表达水平(n=4)与正常对照组比较, *P < 0.05; 与模型对照组比较, #P < 0.05。2.4 雷公藤红素对小鼠肾脏Keap1、Nrf2、PGC-1α蛋白水平的影响
模型对照组小鼠肾脏Nrf2、PGC-1α蛋白表达水平低于正常对照组, Keap1蛋白表达水平高于正常对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 雷公藤红素组小鼠肾脏Nrf2、PGC-1α蛋白表达水平高于模型对照组, Keap1蛋白表达水平低于模型对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 3。
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图 3 Western blot检测3组小鼠肾脏Keap1、Nrf2、PGC-1α蛋白表达水平(n=4)A: 3组小鼠肾脏不同蛋白表达水平比较, 与正常对照组比较, *P < 0.05, 与模型对照组比较, #P < 0.05;
B: Western blot检测结果。3. 讨论
DN作为糖尿病常见且严重的并发症之一，具有极高的发病率与病死率。目前, DN的发病机制尚未阐明，临床主要表现为蛋白尿、肾功能进行性损伤、肾小球滤过率下降，可出现肾组织细胞凋亡和纤维化，早期主要病理表现为肾小球肥大、肾小球基底膜增厚、足细胞损伤、肾小球系膜基质扩张和肾小管损伤，最终导致肾小球硬化及肾小管间质纤维化[8], 需尽早诊治。研究[9]表明，糖尿病可增强氧化应激的活性，而过度氧化会导致糖尿病并发症的发生，损伤肾足细胞，从而损伤肾脏功能。
雷公藤红素是从药用植物雷公藤中分离出的一种天然的五环三萜类物质，可抑制核转录因子-κB(NF-κB)活化，从而达到减重及治疗IR的目的。既往研究[7]表明，雷公藤红素可抑制肥胖模型小鼠摄食，从而降低小鼠体质量。另有研究[10]显示，雷公藤红素可穿过血脑屏障进入中枢神经系统，抑制下丘脑促食欲肽及其受体的表达，例如神经肽Y(NPY)、甘丙肽(GAL)及甘丙肽受体亚型1(GALR1)[7, 11], 提示雷公藤红素能够抑制摄食可能与促使下丘脑中NPY、GAL、GALR1表达下降有关。本研究结果显示，经雷公藤红素干预后，高脂饮食诱导的小鼠体质量及摄食量均显著降低，即雷公藤红素可抑制摄食和降低体质量，从而起到抗肥胖的作用。
IR是指机体对正常水平胰岛素产生的生理应答减少，导致葡萄糖摄取利用能力下降，从而出现高胰岛素血症[12], 是2型糖尿病、肥胖等代谢性疾病的病理基础，也是其发生与发展的重要环节。本研究发现，经雷公藤红素干预后，小鼠葡萄糖耐量及胰岛素耐量显著改善，空腹血糖水平显著下降，表明雷公藤红素可改善胰岛素敏感性，促进葡萄糖稳态。ABU BAKAR M H等[13]也发现，雷公藤红素通过增加骨骼肌中葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)蛋白表达，提升高脂诱导大鼠骨骼肌的胰岛素敏感性。本课题组前期研究[11]显示，雷公藤红素通过激活GLUT4轴介导的葡萄糖消耗及cAMP反应元件结合蛋白(CREB)/PGC-1α途径抑制肝脏糖异生活性，最终起到改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠能量消耗情况和降低体质量、食物摄入量的作用。此外，雷公藤红素作为瘦素增敏剂，可增强瘦素及其受体信号的敏感程度，降低食物摄入欲望，并通过脂肪供能形式加速机体脂肪消耗[14], 从而降低体质量，进一步证实其具有抗肥胖特性。
目前，抗高血糖状态下足细胞的氧化应激损伤是治疗DN的一种有前景的方法。经典的NF-κB信号通路可广泛参与细胞增殖、分化、迁移等过程，雷公藤红素通过作用于髓样分化受体2(MD2), 阻断自由脂肪酸(FFAs)与MD2结合并将棕榈酸清除出细胞，阻止血液中过量的FFAs与MD2结合，从而抑制激活toll样受体(TLR4)-髓样细胞分化因子(MyD88)-NF-κB通路[15-16]，减弱IR。雷公藤红素还可通过抑制机体氧化应激提升线粒体脂质代谢功能，并通过调控Nrf2/血红素加氧酶-1(HO-1)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB通路[17]，最终抑制饮食诱导肥胖小鼠巨噬细胞M1极化抗炎症反应，进一步证实雷公藤红素在肥胖状态下具有抗炎的药理活性。
研究[18-19]表明, Keap1/Nrf2作为氧化还原反应的传感器，可与下游元件结合起到抗氧化应激作用，提高抗氧化酶活性，从而减轻氧化应激引起的损伤。PGC-1α是一种转录共激活因子，主要存在于肝脏、骨骼肌等组织，能够提高外周组织对糖脂氧化代谢，改善IR。徐小惠等[20]发现，葛根素可能通过沉默信息调节因子1(SIRT1)/PGC-1α信号通路改善氧化应激对胰腺线粒体的损伤，最终起到对2型糖尿病小鼠的抗糖尿病作用。研究[8, 21-22]证实，雷公藤红素可通过相关转录因子，激活PGC-1α/线粒体转录因子A(FAM)信号介导的线粒体新生，抑制线粒体活性氧产生，提升线粒体脂肪氧化代谢的供能水平。本研究结果显示，经雷公藤红素干预后，肥胖小鼠肾脏Keap1 mRNA、Keap1蛋白水平均显著低于模型对照组, Nrf2、PGC-1α mRNA和Nrf2、PGC-1α蛋白水平均显著高于模型对照组，提示雷公藤红素可能通过Keap1/Nrf2/PGC-1α信号通路改善肾脏氧化应激，减轻肾脏损伤。雷公藤红素通过恢复HO-1介导的自噬通路拮抗高糖诱导的足细胞损伤、炎症和IR[23]，HO-1/PGC-1α通路可直接激活抗氧化防御系统，通过调节线粒体自噬和诱导线粒体生物合成，发挥线粒体保护作用[24], 最终起到肾脏保护作用。临床研究[25]发现，用雷公藤中提取的另一脂溶性混合物雷公藤多甙联合前列地尔治疗DN, 可减轻炎症反应，改善肾功能，使用药更加安全有效，从而优化临床治疗方案。
综上所述，高脂饮食可诱发动物糖脂代谢异常以及肾脏损伤，而雷公藤红素可改善小鼠糖代谢，减轻氧化应激引起的肾脏损伤，减轻炎症反应，延缓DN进展，其初步机制可能与调控Keap1/Nrf2/PGC-1α信号通路有关。本课题组后期将通过不同药物浓度梯度体现药效剂量关系及体外实验进一步深入探讨雷公藤红素减轻肾脏损伤的详细机制。
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图 1 3组小鼠糖代谢相关指标比较(n=8)
A: 葡萄糖耐量曲线; B: 胰岛素耐量曲线; C: 葡萄糖耐量试验血糖曲线下面积比较; D: 胰岛素耐量试验血糖曲线下面积比较。
与正常对照组比较, *P < 0.05; 与模型对照组比较, #P < 0.05。![]()
图 2 RT-qPCR法检测3组小鼠肾脏Keap1、Nrf2、PGC-1α mRNA表达水平(n=4)
与正常对照组比较, *P < 0.05; 与模型对照组比较, #P < 0.05。
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图 3 Western blot检测3组小鼠肾脏Keap1、Nrf2、PGC-1α蛋白表达水平(n=4)
A: 3组小鼠肾脏不同蛋白表达水平比较, 与正常对照组比较, *P < 0.05, 与模型对照组比较, #P < 0.05;
B: Western blot检测结果。表 1 引物序列
名称 引物类型 引物序列 GAPDH 正向引物 5′-AGAACATCATCCCTGCATCC-3′ 反向引物 5′-TCCACCACCCTGTTGCTGTA-3′ Keap1 正向引物 5′-TGCCCCTGTGGTCAAAGTG-3′ 反向引物 5′-GGTTCGGTTACCGTCCTGC-3′ Nrf2 正向引物 5′-CTGAACTCCTGGACGGGACTA-3′ 反向引物 5′-CGGTGGGTCTCCGTAAATGG-3′ PGC-1α 正向引物 5′-ACCATGACTACTGTCAGTCACTC-3′ 反向引物 5′-GTCACAGGAGGCATCTTTGAAG-3′ 
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表 2 3组小鼠体质量、摄食量和空腹血糖水平比较(x±s)
组别 n 体质量/g 摄食量/g 空腹血糖/(mmol/L) 正常对照组 8 26.45±1.28 69.18±9.34 5.74±0.87 模型对照组 8 36.53±2.52* 81.30±7.81* 8.08±1.26* 雷公藤红素组 8 28.88±1.51# 64.83±6.67# 6.81±0.58# 与正常对照组比较, *P < 0.05; 与模型对照组比较, #P < 0.05。
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