Effects of ulinastatin on airway oxidative stress and pulmonary function in patients undergoing cardiac surgery
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摘要:目的
探讨乌司他丁对心脏手术患者气道氧化应激及肺功能的影响。
方法选取择期行体外循环下心脏瓣膜置换术的42例患者作为研究对象, 采用随机抽样法分为乌司他丁组和对照组，每组21例。乌司他丁组将15 000 IU/kg乌司他丁加入体外循环预充液中，对照组加入同等量生理盐水。分别于气管插管后即刻(T0)、停体外循环后即刻(T1)、开始关胸(T2)和术后4 h(T3)收集呼出气冷凝液并检测8-异前列腺素F2α(8-isoPGF2α)浓度，记录患者每次采集呼出气冷凝液时的吸入气氧浓度(FiO2)、潮气量(VT)等指标并行血气分析，计算氧合指数、肺泡-动脉血氧分压差[pA-a(O2)]和呼吸指数(RI)。术后随访观察患者的气管导管拔管时间、重症监护时间、术后住院时间和术后肺部并发症(PPCs)、其他不良反应发生情况。
结果2组患者呼出气冷凝液中8-isoPGF2α水平在停止体外循环后均升高，且乌司他丁组T1、T2、T3时点呼出气冷凝液中8-isoPGF2α水平均低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。乌司他丁组T1、T2、T3时点氧合指数高于对照组, T1、T2时点pA-a(O2)低于对照组, T2时点RI低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。乌司他丁组PPCs发生率为20.00%, 低于对照组的57.89%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。乌司他丁组患者术后拔管时间早于对照组，重症监护时间短于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论乌司他丁可能通过减轻气道氧化应激而改善心脏手术患者氧合和肺功能，减少PPCs发生，缩短术后拔管时间和重症监护时间。
Abstract:ObjectiveTo study the effect of ulinastatin on airway oxidative stress and pulmonary function in patients undergoing cardiac surgery.
MethodsA total of 42 patients who underwent elective cardiac valve replacement under extracorporeal circulation were selected, and were randomly divided into ulinastatin group and control group, with 21 patients in each group. The ulinastatin group was given 15 000 IU/kg ulinastatin to the preflush, while the same amount of normal saline was added in the control group. Exhaled breath condensate fluid was collected immediately after tracheal intubation (T0), immediately after cease of cardiopulmonary bypass (T1), chest closure (T2) and 4 h after operation (T3), and the concentration of 8-isoprostaglandin F2 alpha (8-isoPGF2α) was detected. The fraction of the oxygen in the inspired air (FiO2), tidal volume (VT) and other indicators were recorded and were performed blood gas analysis. The oxygenation index, alveolar artery oxygen partial pressure difference [pA-a(O2)] and respiratory index (RI) were calculated. Postoperative follow-up was performed to observe the extubation time of tracheal catheter, intensive care duration, postoperative hospital stay, the occurrence of postoperative pulmonary complications (PPCs) or other adverse reactions.
ResultsThe levels of 8-isoPGF2α in exhaled breath condensate fluid of both groups were significantly increased after cardiopulmonary bypass, and were significantly lower at T1, T2 and T3 in the ulinastatin group than those in the control group (P < 0.05). The oxygenation indexes at T1, T2 and T3 of the ulinastatin group were higher than that of control group, the levels of pA-a(O2) at T1 and T2 were lower than that of control group, and the RI at T2 was lower than that of control group, the differences were statistically significant (P < 0.05). The incidence of PPCs was 20.00% in the ulinastatin group, which was lower than 57.89% in the control group (P < 0.05). The time to postoperative extubation was earlier, and the time of intensive care was shorter than that of the control group (P < 0.05).
ConclusionUlinastatin may improve oxygenation and pulmonary function by reducing airway oxidative stress in patients undergoing cardiac surgery, reduce the occurrence of PPCs, and shorten the postoperative extubation time and intensive care duration.
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术后肺损伤为心脏直视手术最严重的并发症之一，是患者术后预后差甚至死亡的主要原因，其发生机制可能与手术创伤和体外循环所致炎症因子过度激活以及剧烈的氧化应激反应有关[1-2]。乌司他丁是临床常见药物，可通过抑制促炎因子表达而发挥抗炎作用[3]。乌司他丁可能通过降低机体氧化应激水平而改善老年患者的肺功能[4]。呼出气冷凝液来自下呼吸道，能直接反映气道状态，评估肺功能的改变[5-6]。本研究通过检测患者呼出气冷凝液中氧化应激相关生物标记物8-异前列腺素F2α(8-isoPGF2α)浓度等，探讨乌司他丁对心脏手术患者气道氧化应激和肺功能的影响，现报告如下。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
本研究经南通大学第二附属医院伦理委员会审核批准，伦理审批号为市一院伦审[2018]第002号，且在中国临床试验注册中心注册(注册号ChiCTR-1800014299)。纳入标准: ①年龄45~70周岁者; ②美国麻醉医师协会(ASA)分级和美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级为Ⅱ~Ⅲ级者; ③择期行体外循环下心脏瓣膜置换术者。排除标准: ①有心肺手术史者; ②预测为困难气道者; ③肝肾功能严重受损者; ④存在哮喘等肺部基础疾病者; ⑤确诊精神障碍者; ⑥长期使用免疫制剂、糖皮质激素者; ⑦对乌司他丁过敏者。剔除标准: ①非预计的困难气道经3次以上插管者; ②发生严重过敏反应等情况需紧急抢救者; ③非计划行二次转机或二次手术者; ④要求退出研究者。将符合以上条件的42例患者纳入本研究，患者和家属均签订知情同意书。采用随机抽样法将42例患者分为乌司他丁组和对照组，每组21例。
1.2 方法
待患者进入手术室后，常规监测其无创血压、心电图、经皮血氧饱和度、脑电双频谱指数等，并行桡动脉穿刺置管和颈内静脉穿刺置管术以监测患者有创动脉血压和中心静脉压。麻醉诱导: 依次静脉推注咪达唑仑、维库溴铵、依托咪酯和舒芬太尼，待患者意识消失并达到气管插管条件后行气管插管。麻醉维持: 静脉泵注丙泊酚、瑞芬太尼和维库溴铵[7]。术中调整麻醉药物用量及呼吸参数，使患者的呼气末二氧化碳分压维持在35~45 mmHg, 脑电双频谱指数维持在40~60。于体外循环开始前调配好药品，乌司他丁组在体外循环预充液中加入15 000 IU/kg乌司他丁[8], 对照组加入等量生理盐水，给药者对药品及分组均不知情。分别于气管插管后即刻(T0)、停体外循环后即刻(T1)、开始关胸(T2)和术后4 h(T3)收集呼出气冷凝液，每次收集总时间为30 min，并在标本收集15 min时采集桡动脉血标本进行血气分析[9]。
1.3 观察指标
记录患者每次开始收集呼出气冷凝液后15 min时的生命体征、吸入气氧浓度(FiO2)、潮气量(VT)、气道平台压、气道峰压，计算患者氧合指数(动脉血氧分压与FiO2的比值)、肺泡-动脉血氧分压差[pA-a(O2)]、呼吸指数(RI); 记录患者术中情况，包括手术时间、体外循环时间、阻断时间、出血量和输血量。使用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(Abcam公司)检测8-isoPGF2α浓度。术后随访观察患者术后肺部并发症(PPCs)[10]发生情况和术后拔管时间、呼吸支持时间、重症监护时间、住院时间。
1.4 统计学分析
采用SPSS 20.0统计学软件分析数据, P < 0.05为差异有统计学意义。计量资料组间比较采用两独立样本t检验或Mann-Whitney U检验，组内比较采用重复测量数据的方差分析或Tukey检验。计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法检验。
2. 结果
2.1 一般资料比较
研究过程中，乌司他丁组中1例患者因体外循环时发生严重过敏反应被剔除，对照组中1例患者因复跳失败行二次转机、1例患者因术后24 h内行非计划开胸探查手术被剔除。最终，乌司他丁组纳入20例患者，对照组纳入19例患者。2组患者基本资料(性别、年龄、身高、体质量、ASA分级、NYHA心功能分级和手术方式)比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]一般资料 分类 乌司他丁组(n=20) 对照组(n=19) 性别 男 12(60.00) 9(47.37) 女 8(40.00) 10(52.63) 年龄/岁 58.10±10.94 58.21±10.68 身高/cm 167.35±6.47 166.21±6.97 体质量/kg 67.85±12.11 67.00±11.22 ASA分级 Ⅱ级 7(35.00) 5(26.32) Ⅲ级 13(65.00) 14(73.68) NYHA心功能分级 Ⅱ级 11(55.00) 11(57.89) Ⅲ级 9(45.00) 8(42.11) 手术方式 双瓣置换 5(25.00) 6(31.58) 二尖瓣置换 7(35.00) 5(26.32) 主动脉瓣置换 8(40.00) 8(42.11) ASA: 美国麻醉医师协会; NYHA: 美国纽约心脏病学会。 2.2 术中情况比较
2组患者术中情况(手术时间、体外循环时间、阻断时间、出血量和输血量)比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2。
表 2 2组患者术中情况比较(x±s)组别 n 手术时间/min 体外循环时间/min 阻断时间/min 出血量/mL 输血量/mL 对照组 19 273.16±76.65 123.84±49.87 85.68±43.86 976.32±210.40 769.74±256.66 乌司他丁组 20 262.75±73.03 120.85±49.97 85.35±41.59 932.50±186.57 725.00±256.88 2.3 不同时点呼出气冷凝液中8-isoPGF2α水平比较
T0时点, 2组患者呼出气冷凝液中8-isoPGF2α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); T1、T2、T3时点，乌司他丁组呼出气冷凝液中8-isoPGF2α水平均低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。T1、T2、T3时点，2组呼出气冷凝液中8-isoPGF2α水平均高于T0时点，差异有统计学意义(P < 0.05)。乌司他丁组T2、T3时点呼出气冷凝液中8-isoPGF2α水平与T1时点比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 对照组T2时点呼出气冷凝液中8-isoPGF2α水平高于T1时点，差异有统计学意义(P < 0.05)。2组T3时点呼出气冷凝液中8-isoPGF2α水平均低于T2时点，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 2组患者不同时点呼出气冷凝液中8-isoPGF2α水平比较(x±s)pg/mL 组别 n T0 T1 T2 T3 对照组 19 8.44±1.13 54.25±17.98* 85.86±21.31*# 47.04±16.58*△ 乌司他丁组 20 8.21±0.90 41.08±12.03*▲ 67.88±17.96*#▲ 32.84±15.08*#△▲ 与T0比较, * P < 0.05; 与T1比较，#P < 0.05; 与T2比较, △P < 0.05; 与对照组比较, ▲P < 0.05。 2.4 不同时点呼吸力学和肺功能相关指标比较
2组不同时点VT、气道峰压和气道平台压比较，差异均无统计学意义(P>0.05); 乌司他丁组T1、T2、T3时点氧合指数高于对照组，T1、T2时点pA-a(O2)低于对照组, T2时点RI低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。与T0时点比较, 2组T1时点气道峰压下降，对照组T3时点气道峰压上升、T1时点气道平台压下降，差异有统计学意义(P < 0.05); 与T1时点比较, 2组T3时点气道峰压、气道平台压上升，差异有统计学意义(P < 0.05); 与T2时点比较, 2组T3时点气道峰压上升，差异有统计学意义(P < 0.05)。与T0时点比较, 2组T1、T2、T3时点氧合指数均下降，T1、T2时点pA-a(O2)均上升，差异有统计学意义(P < 0.05)。对照组T2时点氧合指数低于T1时点，差异有统计学意义(P < 0.05)。与T1、T2时点比较，2组T3时pA-a(O2)均下降，差异有统计学意义(P < 0.05)。与T0时点比较, 2组T1、T2、T3时点RI均上升，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表 4 2组患者不同时点呼吸力学和肺功能相关指标比较(x±s)指标 组别 n T0 T1 T2 T3 VT/(mL/kg) 乌司他丁组 20 7.32±0.59 7.26±0.97 7.27±0.91 7.44±0.80 对照组 19 7.30±0.53 7.24±0.75 7.30±0.73 7.42±0.65 气道峰压/cmH2O 乌司他丁组 20 15.15±2.18 14.10±2.29* 14.70±3.11 16.60±4.01#△ 对照组 19 16.00±2.13 14.26±2.42* 15.05±2.84 18.32±2.81*#△ 气道平台压/cmH2O 乌司他丁组 20 12.30±2.49 11.70±2.27 12.10±3.21 13.70±3.06# 对照组 19 13.05±2.27 11.89±2.38* 12.74±2.81 14.53±3.73# 氧合指数/mmHg 乌司他丁组 20 429.58±50.81 376.72±88.36*▲ 358.89±86.59*▲ 356.40±100.12*▲ 对照组 19 432.13±63.87 314.39±99.63* 281.96±89.04*# 288.14±77.70* pA-a(O2)/cmH2O 乌司他丁组 20 137.63±62.49 236.21±65.84*▲ 261.10±77.32*▲ 127.83±41.24#△ 对照组 19 166.10±85.02 294.03±83.13* 322.70±86.70* 154.29±48.85#△ RI 乌司他丁组 20 0.54±0.20 0.90±0.54* 1.05±0.63* 1.02±0.66* 对照组 19 0.64±0.26 1.29±0.75* 1.62±0.89* 1.23±0.56* VT: 潮气量; pA-a(O2): 肺泡-动脉血氧分压差; RI: 呼吸指数。与T0比较, * P < 0.05;
与T1比较, #P < 0.05; 与T2比较, △P < 0.05; 与对照组比较, ▲P < 0.05。2.5 PPCs发生情况比较
乌司他丁组PPCs发生率为20.00%(4/20), 低于对照组的57.89%(11/19), 差异有统计学意义(P < 0.05)。
2.6 术后情况比较
乌司他丁组患者术后气管导管拔管时间早于对照组，重症监护时间短于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组患者呼吸支持时间、住院时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 5。
表 5 2组患者术后情况比较[M(P25, P75)]指标 对照组(n=19) 乌司他丁组(n=20) 呼吸支持时间/h 14.3(6.8, 18.4) 8.6(5.1, 11.5) 拔管时间/h 16.8(13.8, 19.8) 12.3(9.2, 16.8)* 重症监护时间/h 46.0(43.0, 69.0) 39.5(25.8, 44.0)* 住院时间/d 12.0(9.5, 16.5) 11.0(8.5, 12.0) 与对照组比较, * P < 0.05。 3. 讨论
心脏手术可引发严重的氧化应激反应，导致器官功能障碍，其中急性肺损伤是术后严重并发症之一，会显著升高患者术后病死率，延长住院时间，并增加住院费用[2, 11]。乌司他丁可抑制多种蛋白水解酶的活性，最初主要被用于治疗复发性胰腺炎，后被证实对急性循环衰竭有一定治疗效果。研究[12]报道，乌司他丁能阻断蛋白酶通路，发挥抗炎作用，并有明显的抗氧化应激功能。虽然较多研究认为乌司他丁对多个组织器官的炎症反应和氧化应激具有减轻作用，但目前其在胰腺炎以外的其他疾病的诊治中仍应用较少。近期研究[13]发现，乌司他丁可有效预防体外循环下心脏瓣膜置换术后心肌缺血/再灌注损伤的发生，但乌司他丁对患者肺功能有无保护作用仍不明确。
呼出气冷凝液检测技术具有对气道状态无干扰、简单无创、重复性好等优势[14], 常被用于评估呼吸系统疾病、气道炎症和氧化应激程度等[6]。近年来研究[15-17]表明，检测呼出气冷凝液中的气道生物标记物比检测血清中相应指标能更加灵敏地反映呼吸系统疾病或相关并发症情况。作为氧自由基与花生四烯酸作用时产生的过氧化物, 8-isoPGF2α在体内含量稳定，但在氧化应激反应发生时其浓度会升高，能作为评估氧化应激反应的敏感指标[18-19]。本研究团队的前期研究[7]已经证实，体外循环下瓣膜置换术患者呼出气冷凝液中8-isoPGF2α浓度可用于预测术后急性呼吸窘迫综合征的发生。鉴于此，本研究以体外循环下心脏瓣膜置换术患者为研究对象，通过检测乌司他丁作用下呼出气冷凝液中8-isoPGF2α浓度来判断乌司他丁对下呼吸道氧化应激的影响，并明确其对患者是否具有明显的肺保护作用，是否不增加其他并发症或不良反应的发生，从而为乌司他丁在心脏手术中的应用提供一定的理论依据。
本研究发现，停止体外循环后2组患者呼出气冷凝液中8-isoPGF2α浓度较体外循环前均显著升高，在手术结束前达峰值，术后4 h开始降低，提示手术和体外循环可激活呼吸道氧化应激反应，但患者术后能通过机体自身调节作用减轻气道氧化应激程度。与对照组相比，乌司他丁组呼出气冷凝液中8-isoPGF2α浓度在停止体外循环后至术后4 h期间更低，尤以术后4 h下降更明显，提示乌司他丁对体外循环或手术应激诱导的氧化应激反应有明显的抑制作用。停止体外循环后, 2组患者的氧合指数均显著下降，但乌司他丁组氧合指数显著高于对照组，表明体外循环或手术应激可致患者氧合受损，而乌司他丁的使用可使这种损伤减轻。pA-a(O2)和RI是肺损伤时肺功能的重要评价指标[20-21], 本研究发现，停止体外循环后2组患者pA-a(O2)、RI均显著上升，但乌司他丁组pA-a(O2)、RI在体外循环结束后和开始关胸时均低于对照组，提示体外循环或手术应激可致肺通换气功能减弱，而使用乌司他丁则可以改善这种情况。此外, 2组患者术后4 h时pA-a(O2)、RI无显著差异，推测这可能与机体的自我修复和及时的治疗有关。本研究还发现，乌司他丁组PPCs发生率显著低于对照组，结合8-isoPGF2α浓度的变化和差异，推测抑制下呼吸道氧化应激可能是乌司他丁减少PPCs发生的机制。乌司他丁组术后拔管时间显著早于对照组，重症监护时间显著短于对照组，但2组呼吸支持时间与术后住院时间无显著差异，这可能是受脱机时机判断标准不同、患者自动出院或样本量较小等因素的影响。
本研究仍存在不足之处，例如样本量不足，可能造成一定偏倚，另外呼出气冷凝液标本采集耗时较长，其反映的是某一时间段内的气道情况，为此本研究在采集血液标本和记录相关参数时选择了采集过程的中间时点，以尽量减小误差。
综上所述，乌司他丁可能通过减轻心脏手术患者气道氧化应激反应而改善患者的氧合和肺功能，能减少PPCs发生，并产生肺保护作用，缩短患者术后拔管时间和重症监护时间。
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表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]
一般资料 分类 乌司他丁组(n=20) 对照组(n=19) 性别 男 12(60.00) 9(47.37) 女 8(40.00) 10(52.63) 年龄/岁 58.10±10.94 58.21±10.68 身高/cm 167.35±6.47 166.21±6.97 体质量/kg 67.85±12.11 67.00±11.22 ASA分级 Ⅱ级 7(35.00) 5(26.32) Ⅲ级 13(65.00) 14(73.68) NYHA心功能分级 Ⅱ级 11(55.00) 11(57.89) Ⅲ级 9(45.00) 8(42.11) 手术方式 双瓣置换 5(25.00) 6(31.58) 二尖瓣置换 7(35.00) 5(26.32) 主动脉瓣置换 8(40.00) 8(42.11) ASA: 美国麻醉医师协会; NYHA: 美国纽约心脏病学会。 
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表 2 2组患者术中情况比较(x±s)
组别 n 手术时间/min 体外循环时间/min 阻断时间/min 出血量/mL 输血量/mL 对照组 19 273.16±76.65 123.84±49.87 85.68±43.86 976.32±210.40 769.74±256.66 乌司他丁组 20 262.75±73.03 120.85±49.97 85.35±41.59 932.50±186.57 725.00±256.88
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表 3 2组患者不同时点呼出气冷凝液中8-isoPGF2α水平比较(x±s)
pg/mL 组别 n T0 T1 T2 T3 对照组 19 8.44±1.13 54.25±17.98* 85.86±21.31*# 47.04±16.58*△ 乌司他丁组 20 8.21±0.90 41.08±12.03*▲ 67.88±17.96*#▲ 32.84±15.08*#△▲ 与T0比较, * P < 0.05; 与T1比较，#P < 0.05; 与T2比较, △P < 0.05; 与对照组比较, ▲P < 0.05。
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表 4 2组患者不同时点呼吸力学和肺功能相关指标比较(x±s)
指标 组别 n T0 T1 T2 T3 VT/(mL/kg) 乌司他丁组 20 7.32±0.59 7.26±0.97 7.27±0.91 7.44±0.80 对照组 19 7.30±0.53 7.24±0.75 7.30±0.73 7.42±0.65 气道峰压/cmH2O 乌司他丁组 20 15.15±2.18 14.10±2.29* 14.70±3.11 16.60±4.01#△ 对照组 19 16.00±2.13 14.26±2.42* 15.05±2.84 18.32±2.81*#△ 气道平台压/cmH2O 乌司他丁组 20 12.30±2.49 11.70±2.27 12.10±3.21 13.70±3.06# 对照组 19 13.05±2.27 11.89±2.38* 12.74±2.81 14.53±3.73# 氧合指数/mmHg 乌司他丁组 20 429.58±50.81 376.72±88.36*▲ 358.89±86.59*▲ 356.40±100.12*▲ 对照组 19 432.13±63.87 314.39±99.63* 281.96±89.04*# 288.14±77.70* pA-a(O2)/cmH2O 乌司他丁组 20 137.63±62.49 236.21±65.84*▲ 261.10±77.32*▲ 127.83±41.24#△ 对照组 19 166.10±85.02 294.03±83.13* 322.70±86.70* 154.29±48.85#△ RI 乌司他丁组 20 0.54±0.20 0.90±0.54* 1.05±0.63* 1.02±0.66* 对照组 19 0.64±0.26 1.29±0.75* 1.62±0.89* 1.23±0.56* VT: 潮气量; pA-a(O2): 肺泡-动脉血氧分压差; RI: 呼吸指数。与T0比较, * P < 0.05;
与T1比较, #P < 0.05; 与T2比较, △P < 0.05; 与对照组比较, ▲P < 0.05。
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表 5 2组患者术后情况比较[M(P25, P75)]
指标 对照组(n=19) 乌司他丁组(n=20) 呼吸支持时间/h 14.3(6.8, 18.4) 8.6(5.1, 11.5) 拔管时间/h 16.8(13.8, 19.8) 12.3(9.2, 16.8)* 重症监护时间/h 46.0(43.0, 69.0) 39.5(25.8, 44.0)* 住院时间/d 12.0(9.5, 16.5) 11.0(8.5, 12.0) 与对照组比较, * P < 0.05。
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