Correlations of growth arrest specific 6 and C1q/TNF-related protein 4 with carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes
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摘要:目的
探讨血浆生长停滞特异性蛋白6(GAS6)、血清C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白4(CTRP4)水平与2型糖尿病(T2DM)患者颈动脉粥样硬化(CAS)的关联。
方法回顾性选取经超声检查确诊CAS的60例T2DM患者并纳入T2DM+CAS组，按照年龄(±2岁)、性别进行1∶1匹配后选取经超声检查确认无CAS的60例T2DM患者并纳入T2DM组。制订资料调查问卷收集患者的临床资料，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测患者血浆GAS6水平和血清CTRP4水平。采用Logistic回归分析评估T2DM患者发生CAS的危险因素; 绘制受试者工作特征(ROC)曲线并计算曲线下面积(AUC), 评估血浆GAS6水平、血清CTRP4水平对T2DM患者发生CAS的预测效能。
结果2组患者在年龄、体质量指数、腰围、是否吸烟、血压和相关生化指标水平方面比较，差异无统计学意义(P>0.05); T2DM+CAS组高血压病患病率高于T2DM组, GAS6、CTRP4水平低于T2DM组，差异有统计学意义(P < 0.05)。Logistic回归分析结果显示, GAS6、CTRP4水平每升高1 ng/mL, T2DM患者发生CAS的风险分别降低0.508倍(OR=0.508, 95%CI: 0.345~0.747, P=0.001)、0.883倍(OR=0.883, 95%CI: 0.819~0.952, P=0.001), 高血压病使T2DM患者发生CAS的风险增加3.051倍(OR=3.051, 95%CI: 1.438~6.473, P=0.004)。GAS6、CTRP4单独和联合预测T2DM患者发生CAS的最大约登指数分别为0.417、0.384和0.517, 对应的敏感度分别为85.0%、81.7%和81.7%, 特异度分别为58.3%、56.7%和70.0%。
结论T2DM患者血浆GAS6水平、血清CTRP4水平与CAS发生风险呈负相关，且血浆GAS6联合血清CTRP4对T2DM患者发生CAS的预测效能良好。
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关键词:
- 2型糖尿病 /
- 颈动脉粥样硬化 /
- 生长停滞特异性蛋白6 /
- C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白4 /
- 高血压病
Abstract:ObjectiveTo evaluate the correlations of growth arrest specific 6 (GAS6) and C1q/TNF-related protein 4 (CTRP4) levels with carotid atherosclerosis (CAS) in patients with type 2 diabetes (T2DM).
MethodsA total of 60 T2DM patients with CAS confirmed by ultrasound were retrospectively selected as T2DM+CAS group, and 60 T2DM patients without CAS confirmed by ultrasound were selected as T2DM group according to a matching ratio of 1 to 1 in gender as well as addition and subtraction of age for 2 years. A questionnaire was developed to collect clinical data of the patients. Plasma GAS6 and serum CTRP4 levels were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Logistic regression analysis was used to evaluate the risk factors of CAS in T2DM patients. The receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn and the area under the curve (AUC) was calculated to evaluate the predictive efficacy of plasma GAS6 level and serum CTRP4 level for CAS in T2DM patients.
ResultsThere were no significant differences in age, body mass index, waist circumference, smoking, blood pressure and levels of relevant biochemical indicators between the two groups (P>0.05). The prevalence of hypertension in the T2DM+CAS group was higher than that in the T2DM group, and the levels of GAS6 and CTRP4 were lower than those in the T2DM group, and the differences were statistically significant (P < 0.05). Logistic regression analysis showed that increase of every 1 ng/mL in GAS6 and CTRP4 levels respectively leaded to 0.508 times (OR=0.508, 95%CI, 0.345 to 0.747, P=0.001) and 0.883 times of decrease in the risk of CAS in T2DM patients (OR=0.883, 95%CI, 0.819 to 0.952, P=0.001). Hypertension increased the risk of CAS in T2DM patients by 3.051 times (OR=3.051, 95%CI, 1.438 to 6.473, P=0.004). The maximum Youden index of GAS6 or CTRP4 alone and their combination in predicting CAS in T2DM patients was 0.417, 0.384 and 0.517, respectively, with the corresponding sensitivity of 85.0%, 81.7% and 81.7%, and the specificity of 58.3%, 56.7% and 70.0%, respectively.
ConclusionPlasma GAS6 and CTRP4 levels are negatively correlated with the risk of CAS in T2DM patients, and the combination of plasma GAS6 and CTRP4 has a good predictive value for CAS in T2DM patients.
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长链非编码RNA(LncRNA)是一种转录长度>200 bp, 但无蛋白编码功能的核苷酸序列。大量研究[1-3]证实, LncRNA与细胞增殖、凋亡、侵袭等生理过程密切相关。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以不完全气流受限为特征的进展性疾病，有效评估COPD急性加重期(AECOPD)患者病情并预测其预后在AECOPD治疗中具有重要意义[4-6]。徐建光等[7]研究发现, COPD患者外周血单个核细胞中长链非编码RNA小核仁RNA宿主基因3 (LncRNA SNHG3)表达水平下降，且推测LncRNA SNHG3表达量降低可能是COPD发病的重要原因。由此推测, LncRNA水平的改变可能与COPD患者病情及预后存在一定关系。本研究将长链非编码RNA母系表达基因3(LncRNA MEG3)及小核仁RNA宿主基因5(SNHG5)纳为研究指标，通过检测87例AECOPD患者血清LncRNA MEG3、SNHG5水平分析其在判断患者病情及预后中的应用价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
将2017年6月—2020年6月收治的87例AECOPD患者纳为急性组，将急性组中经治疗1个月后病情恢复稳定的46例患者纳为稳定组，同期50例健康志愿者纳为对照组。①急性组入选标准: 患者符合《慢性阻塞性肺病全球倡议慢性阻塞性肺病指南(2013更新版)》[8]中相关诊断标准，具有呼吸困难、慢性咳嗽咳痰症状，持续性气流受限，短期内咳嗽、喘息、咳痰等症状加重，需改变治疗方案。②稳定组入选标准: 上述AECOPD患者经治疗后病情基本恢复至急性加重前状态，病情稳定1个月以上。③健康志愿者入选标准: 健康志愿者无COPD病史，无慢性咳嗽、咳痰、喘息等病史。排除标准: 入院前2周内使用糖皮质激素或抗菌药物治疗者、合并其他部位感染者、合并恶性肿瘤者、合并严重免疫缺陷性疾病者和认知障碍者。急性组男71例，女16例; 年龄59~88岁，平均(72.56±12.62)岁; 合并高血压者22例，合并糖尿病者13例。稳定组男36例，女10例; 年龄56~85岁，平均(71.58±13.57)岁; 合并高血压者10例，合并糖尿病者7例。健康对照组男40例，女10例; 年龄58~87岁，平均(70.58±15.36)岁; 合并高血压者9例，合并糖尿病者6例。
1.2 血液样本采集
分别在COPD患者急性加重期及稳定期采集外周静脉血，对照组采用体检废弃血清。采用促凝管采集被研究者静脉血5 mL, 室温下静置30 min, 1 500转/min离心10 min, 收集上层液体置于EP管内, -80 ℃冰箱中保存待用。
1.3 实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)检测血清LncRNA表达
采用TRIzol提取血清中总RNA, 利用Thermofisher公司生产的NanoDrop ND1000分光光度计检测RNA浓度与纯度。总RNA进行反转录处理得到cDNA。RT-qPCR法检测血清SNHG5与内参基因磷酸脱氢酶(GAPHD)的表达，反应体系为: Mix 10 μL, 上下游引物各1 μL, cDNA 2 μL, 焦碳酸二乙酯(DEPC)水6 μL。PCR扩增条件: 第1阶段95 ℃, 5 min, 第2阶段95 ℃, 30 s, 持续35个循环，每组样品重复3次。基因相对表达量采用2-△△α法计算。引物序列见下: GAPHD正向引物为5′-CTCTTCCAGCCTTCCTTCCT-3′; GAPHD反向引物为5′-AGCACTGTGTTGGCGTACAG-3′; MEG3正向引物为5′-CTGCCCATCTACACCTCACG-3′; MEG3反向引物为5′-CTCTCCGCCGTCTGCGCTAGGGGCT-3′; SNHG5正向引物为5′-TACTGGCTGCGCACTTCG-3′; SNHG5反向引物为5′-CAGTAAAAGGGGAACACCA-3′。
1.4 COPD患者病情及预后相关指标检测
① 检查患者病情相关指标: 收集患者一般资料，包括吸烟史、COPD病程、住院时间、白细胞(WBC)计数、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1), 计算第1秒用力呼气容积与用力肺活量的比值(FEV1/FVC)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%预计值)。② GOLD分级参考《慢性阻塞性肺病全球倡议慢性阻塞性肺病指南(2013更新版)》标准[8], 共分为4级，分级越高说明患者病情越严重。COPD多维分级评分系统(BODE)指数包含体质量指数、气流阻塞程度、呼吸困难程度及运动能力等指标，得分与病情严重程度呈正相关。③ AECOPD患者预后评估: 将住院期间死亡的AECOPD患者纳为预后不良组。
1.5 统计学方法
采用SPSS19.0统计软件处理数据。计量资料以(x±s)表示, 2组间比较采用t检验，多组间比较采用单方差分析，检验有意义的两两比较采用LSD-t检验; 计数资料采用[n(%)]表示, 2组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，采用Pearson或Spearman相关分析探讨其相关性, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 3组临床资料比较
急性组、稳定组及对照组男女占比、年龄、FEV1%预计值水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 3组吸烟史、WBC及FEV1/FVC水平比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。急性组住院时间长于稳定组，差异有统计学意义(P < 0.05); 急性组和稳定组COPD病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 3组临床资料比较(x±s)[n(%)]指标 急性组(n=87) 稳定组(n=46) 对照组(n=50) 男 71(81.61) 36(78.26) 40(80.00) 女 16(18.39) 10(21.74) 10(20.00) 年龄/岁 72.56±12.62 71.58±13.57 70.58±15.36 吸烟史 51(58.62)*# 24(66.67)* 19(47.50) COPD病程/年 12.56±3.26 11.79±3.07 － 住院时间/d 10.26±3.25# 7.43±6.69 － WBC/(×109/L) 11.25±2.15*# 7.76±2.43* 5.41±1.15 FEV1/FVC/% 52.14±12.04*# 66.74±13.07* 72.42±11.85 FEV1%/% 56.99±10.58 57.74±12.07 59.16±13.09 COPD: 慢性阻塞性肺疾病; WBC: 白细胞; FEV1/FVC: 第1秒用力呼气容积与用力肺活量的比值;
FEV1%: 第1秒用力呼气容积占预计值百分比。与对照组比较, *P < 0.05; 与稳定组比较, #P < 0.05。2.2 3组血清LncRNA MEG3、SNHG5水平比较
急性组及稳定组血清LncRNA MEG3、SNHG5水平均低于对照组，且急性组血清LncRNA MEG3、SNHG5水平低于稳定组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 3组血清LncRNA MEG3、SNHG5水平比较(x±s)组别 n LncRNA MEG3 LncRNA SNHG5 急性组 87 6.11±1.69*# 1.63±0.25*# 稳定组 46 7.89±1.75* 1.76±0.33* 对照组 50 9.46±2.25 2.11±0.54 LncRNA MEG3: 长链非编码RNA母系表达基因3;
LncRNA SNHG5: 长链非编码RNA小核仁RNA宿主基因5。
与对照组比较, *P < 0.05; 与稳定组比较, #P < 0.05。2.3 急性组及稳定组GOLD分级及BODE指数得分比较
急性组GOLD分级与稳定组比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 急性组BODE指数得分高于稳定组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 急性组及稳定组GOLD分级及BODE指数得分比较(x±s)[n(%)]指标 急性组(n=87) 稳定组(n=46) GOLD分级 Ⅰ级 13(14.94)* 22(47.83) Ⅱ级 34(39.08)* 15(32.61) Ⅲ级 31(35.63)* 9(19.57) Ⅳ级 9(10.34)* 0 BODE指数得分/分 7.46±1.68* 5.13±1.37 GOLD: 慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议;
BODE: 慢性阻塞性肺疾病多维分级评分系统。
与稳定组比较, *P < 0.05。2.4 血清LncRNA MEG3、SNHG5水平与COPD患者不良预后的关系分析
87例AECOPD患者住院期间共死亡18例，被纳入预后不良组，其余69例被纳入预后良好组。预后不良组血清LncRNA MEG3、SNHG5水平低于预后良好组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表 4 血清LncRNA MEG3、SNHG5水平与COPD患者不良预后的关系分析(x±s)组别 n LncRNA MEG3 LncRNA SNHG5 预后良好组 69 6.69±1.85* 1.83±0.42* 预后不良组 18 4.16±1.05 1.11±0.23 LncRNA MEG3: 长链非编码RNA母系表达基因3;
LncRNA SNHG5: 长链非编码RNA小核仁RNA宿主基因5。
与预后不良组比较, *P < 0.05。2.5 血清LncRNA MEG3、SNHG5水平与COPD患者其他指标间的相关性分析
相关性分析提示, COPD患者血清LncRNA MEG3与吸烟史、GOLD分级、BODE指数得分呈负相关(P < 0.05), 与FEV1/FVC水平呈正相关(P < 0.05)。LncRNA SNHG5水平与吸烟史、住院时间、GOLD分级及BODE指数得分呈负相关(P < 0.05), 与FEV1/FVC呈正相关(P < 0.05)。见表 5。
表 5 血清LncRNA MEG3、SNHG5水平与其他指标的相关性分析指标 LncRNA MEG3 LncRNA SNHG5 r P r P 吸烟史 -0.41 < 0.05 -0.42 < 0.05 COPD病程 -0.11 >0.05 -0.19 >0.05 住院时间 -0.23 >0.05 -0.39 < 0.05 WBC -0.27 >0.05 -0.21 >0.05 FEV1/FVC 0.43 < 0.05 0.36 < 0.05 FEV1% 0.11 >0.05 0.13 >0.05 GOLD分级 -0.39 < 0.05 -0.41 < 0.05 BODE指数得分 -0.36 < 0.05 -0.38 < 0.05 COPD: 慢性阻塞性肺疾病; WBC: 白细胞;
FEV1/FVC: 第1秒用力呼气容积与用力肺活量的比值;
FEV1%: 第1秒用力呼气容积占预计值百分比;
GOLD: 慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议;
BODE: 慢性阻塞性肺疾病多维分级评分系统。
LncRNA MEG3: 长链非编码RNA母系表达基因3;
LncRNA SNHG5: 长链非编码RNA小核仁RNA宿主基因5。3. 讨论
COPD是全球患者死亡的主要病因，但关于COPD的致病机制目前尚不清楚。研究认为, COPD与炎症反应、氧化应激、自噬、细胞凋亡等相关。随着全球分子研究的不断进展, LncRNA被证实是一种与细胞增殖、凋亡等生理过程密切相关的物质，成为了目前研究[9-10]的焦点。
本文通过查阅文献发现, MEG3、SNHG5 2种LncRNA与肺部病变有关。郑志刚等[11]研究发现，肺癌组织中LncRNA MEG3表达低于癌旁组织，且其表达量影响患者生存时间，可作为肺癌预后判断的潜在分子标志物。薛明强等[12]通过体外实验发现, LncRNA MEG3能调节肺癌H1299细胞对放射的敏感性。陈刚等[13]研究发现，血清LncRNA SNHG5水平在诊断非小细胞肺癌(NSCLC)中具有良好的灵敏性及特异性。以上研究证实, LncRNA MEG3及SNHG5可能参与肺癌的发生及发展，推测2种指标可能与COPD也存在一定的关联性。
本研究比较3组血清LncRNA MEG3、SNHG5水平发现，急性组、稳定组血清LncRNA MEG3、SNHG5水平均低于对照组，且急性组患者血清LncRNA MEG3、SNHG5水平低于稳定组患者，提示LncRNA MEG3、SNHG5可能参与AECOPD的发生过程。相关性分析发现，血清LncRNA MEG3、SNHG5水平与COPD患者GOLD分级及BODE指数得分均呈负相关，与FEV1/FVC呈正相关，提示血清LncRNA MEG3、SNHG5在反映患者病情严重程度中也具有良好的应用价值。
研究[14-15]表示，烟草中有害物质会损伤气道上皮细胞与纤毛运动，降低气道净化能力，并促进支气管黏液腺与杯状细胞增生肥大，分泌更多黏液，同时刺激副交感神经，促进平滑肌收缩。此外，尼古丁等有害物质还能促使自由基的生成，诱导中心粒细胞释放蛋白酶，破坏肺纤维弹力，诱导肺部病变。本研究发现，COPD患者血清LncRNA MEG3、SNHG5水平与患者吸烟史密切相关，推测LncRNA MEG3、SNHG5可能参与了COPD的进展。
本研究87例AECOPD患者中共18例住院期间死亡，将其纳入预后不良组。预后不良组与预后良好组治疗前血清LncRNA MEG3、SNHG5水平比较结果发现，预后不良组血清LncRNA MEG3、SNHG5水平低于预后良好组，提示血清LncRNA MEG3、SNHG5在反映COPD患者预后中也具有一定的临床应用价值。
综上所述, COPD患者血清LncRNA MEG3、SNHG5水平较健康者下降，且与患者肺功能及病情严重程度有关，在判断AECOPD患者短期内再次急性复发中也具有一定价值。
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表 1 2组患者一般资料和实验室指标比较(x±s)[n(%)]
指标 分类 T2DM+CAS组(n=60) T2DM组(n=60) t/χ2 P 年龄/岁 50.38±6.71 50.83±7.04 0.320 0.750 性别 男 34(56.67) 34(56.67) — — 女 26(43.33) 26(43.33) BMI/(kg/m2) 23.52±2.02 23.19±2.13 0.801 0.425 腰围/cm 88.18±6.06 87.72±5.77 0.460 0.646 高血压病 29(48.33) 18(30.00) 4.232 0.040 吸烟 是 25(41.67) 19(31.67) 1.292 0.256 否 35(58.33) 41(68.33) 血压 收缩压/mmHg 127.21±10.42 124.53±9.88 1.457 0.148 舒张压/mmHg 83.08±7.62 81.91±8.13 0.837 0.404 实验室指标 HbA1c/% 8.38±0.62 8.32±0.55 0.913 0.363 ALT/(U/L) 19.72±5.32 20.41±5.79 0.690 0.492 Cr/(μmol/L) 51.92±10.83 52.46±9.74 0.320 0.749 TC/(mmol/L) 4.96±0.77 4.89±0.94 0.446 0.656 TG/(mmol/L) 1.44±0.23 1.50±0.27 1.310 0.193 LDL/(mmol/L) 3.12±2.06 3.09±2.12 0.079 0.938 HDL/(mmol/L) 0.97±0.22 0.99±0.24 0.476 0.635 GAS6/(ng/mL) 9.65±1.42 11.56±2.09 5.978 < 0.001 CTRP4/(ng/mL) 7.96±1.37 11.43±1.84 11.620 < 0.001 T2DM: 2型糖尿病; CAS: 颈动脉粥样硬化; BMI: 体质量指数; HbA1c: 糖化血红蛋白; ALT: 谷丙转氨酶; Cr: 肌酐;
TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯; LDL: 低密度脂蛋白; HDL: 高密度脂蛋白; GAS6: 生长停滞特异性蛋白6;
CTRP4: C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白4。
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表 2 T2DM患者发生CAS危险因素的Logistic回归分析
因素 B SE Wald P OR(95%CI) GAS6/(ng/mL) -0.677 0.197 11.85 0.001 0.508(0.345~0.747) CTRP4/(ng/mL) -0.125 0.038 10.58 0.001 0.883(0.819~0.952) 高血压病 1.116 0.384 8.452 0.004 3.051(1.438~6.473)
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表 3 GAS6、CTRP4单独和联合应用对T2DM患者发生CAS的预测效能
指标 AUC 最大约登指数 敏感度/% 特异度/% 95%CI GAS6 0.746 0.417 85.0 58.3 0.658~0.833 CTRP4 0.740 0.384 81.7 56.7 0.652~0.827 联合检测 0.811 0.517 81.7 70.0 0.735~0.886
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