Analysis in pathogenic characteristics and prognostic factors in malignant hematopathy patients complicated with bloodstream infection
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摘要:目的
分析恶性血液病患者血流感染的病原学、耐药情况及预后相关危险因素。
方法回顾性分析162例合并血流感染的恶性血液病患者的菌种分布、耐药情况等临床资料，以30 d病死率为主要终点确定影响预后的因素。
结果162例恶性血液病合并血流感染患者共分离出162株病原菌，包括革兰阴性菌112株(69.1%)、革兰阳性菌42株(25.9%)、真菌8株(4.9%)。在革兰阴性菌中排名前4位的为大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌及阴沟肠杆菌阴沟亚种; 共发现耐碳青霉烯肠杆菌科8例次，其中耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌占比最高。总30 d病死率为28.4%。Logistic回归分析显示, 30 d病死率的独立预测因素包括疾病状态、粒缺持续时间、Pitt菌血症评分。
结论恶性血液病患者血流感染病原菌的种类较多，以革兰阴性菌为主；不同的病原菌对抗菌药物的敏感性不同，应根据本地区血流感染病原菌的分布及耐药情况合理使用抗菌药物。
Abstract:ObjectiveTo analyze the etiology, drug resistance and prognosis-related risk factors of patients with malignant hematopathy.
MethodsThe clinical materials such as bacteria distribution and drug resistance of 162 malignant hematopathy patients with bloodstream infection were analyzed retrospectively, and the 30-day mortality was used as the primary endpoint to determine the prognostic factors.
ResultsA total of 162 strains of pathogenic bacteria were isolated from 162 malignant hematopathy patients with bloodstream infection, including 112 strains of Gram-negative bacteria (69.1%), 42 strains of Gram-positive bacteria (25.9%), and 8 strains of fungus (4.9%). Among the Gram-negative bacteria, the top four were Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa and Enterobacter cloacae subspecies cloacae; a total of 8 cases with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae were found, in which carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae accounted for the highest proportion. The total 30-day mortality was 28.4%. Logistic regression analysis showed that the independent predictors for 30-day mortality were disease status, duration of agranulocytosis and Pitt bacteremia score.
ConclusionThere are many kinds of pathogenic bacteria of bloodstream infection in patients with malignant hematopathy, and the Gram-negative bacilli is the main type; different pathogenic bacteria have different sensitivities to antibiotics, and antibiotics should be used reasonably according to the distribution and drug resistance of pathogenic bacteria of bloodstream infection in the region.
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肺癌是威胁人类生命安全的恶性肿瘤之一，其发病率与致死率均增长较快。目前，肺癌的联合治疗技术已取得巨大进步，但患者预后仍很差, 5年生存率较低[1-2]。中医药是肺癌患者良好的辅助治疗药物，治疗效果良好，且毒性较小[3-4]。左旋含羞草碱是从含羞草中提取的一种植物氨基酸，可抑制咽鳞状细胞癌细胞生长[5]。然而，左旋含羞草碱能否调控肺癌的发生与发展尚未明确。微小RNA(miRNA)约有22个核苷酸，主要通过对靶基因的翻译抑制及mRNA降解参与疾病的进展过程。研究[6]表明，微小RNA-1301-3p(miR-1301-3p)在肺癌组织和细胞中表达增加，下调miR-1301-3p能够抑制肺癌细胞生长及迁移。本研究探讨左旋含羞草碱对肺癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及其可能作用机制，现报告如下。
1. 材料与方法
1.1 材料与试剂
人正常肺上皮细胞BEAS-2B、人肺癌细胞A549均购自美国模式培养物集存库(ATCC); DMEM培养基、胎牛血清、胰蛋白酶、二甲基亚砜、磷酸盐缓冲液、多聚甲醛、结晶紫、噻唑蓝(MTT)均由上海碧云天生物提供; Nanodrop2000c超微量分光光度计、细胞裂解液、实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)试剂、96孔反转录仪器和96孔qRT-PCR仪器购自美国Thermo Fisher公司; 寡聚核苷酸包括anti-miR-NC、miR-1301-3p抑制剂、miR-NC、miR-1301-3p模拟物均由广州锐博生物合成; Lipofectamine2000购自美国Invitrogen公司; Transwell试验所用的小室以及Matrigel基质胶购自美国Corning公司; 一抗抗体和二抗抗体由美国Santa Cruz公司提供。
1.2 方法
1.2.1 实验分组
将A549细胞以4 000个/孔的密度培养于直径9.6 cm的有盖培养皿，随后向孔中加入含不同浓度(100、200、400 μmol/L)左旋含羞草碱的DMEM培养基培养24 h[7], 分别记为左旋含羞草碱低剂量组、左旋含羞草碱中剂量组、左旋含羞草碱高剂量组，另将正常培养的A549细胞记为对照组。为探讨miR-1301-3p对肺癌细胞生物学行为的影响，本研究采用脂质体转染法将miR-1301-3p抑制剂及其对照分别转染至培养的A549细胞，分别记为anti-miR-1301-3p组、anti-miR-NC组。为验证左旋含羞草碱是否可通过调控miR-1301-3p表达而影响肺癌细胞生物学行为，本研究采用脂质体转染法将miR-1301-3p模拟物及其对照分别转染至A549细胞，转染成功后将400 μmol/L左旋含羞草碱添加到每组并培养24 h, 分别记为左旋含羞草碱+miR-1301-3p组、左旋含羞草碱+miR-NC组。
1.2.2 MTT试验
一系列处理后，收集各组A549细胞以2 000个/孔的密度培养于96孔板。根据MTT试剂盒的说明书，向培养皿每孔中加入5 mg/mL MTT试剂20 μL, 并在培养箱中孵育4 h。向每孔加入150 μL二甲基亚砜，以溶解细胞中的甲瓒。随后，使用酶标仪检测样品在490 nm处的吸光度(A)值。最后，根据所测A值计算细胞增殖抑制率，公式为(对照组A-实验组A)/(对照组A-空白组A)×100%。
1.2.3 平板克隆形成实验
不同处理后，收集各组A549细胞以200个/孔的密度培养于12孔板，于5%二氧化碳的培养箱中培养14 d, 培养期间每3 d更换1次DMEM培养基。各组A549细胞用磷酸盐缓冲液洗之后，每孔加入多聚甲醛和1%结晶紫。观察细胞集落形成情况，计数细胞克隆形成数，单个集落的判断标准是细胞团直径大于1 mm, 当集落之间出现相互融合时结束计数。
1.2.4 划痕实验
铺板之前先用马克笔在6孔板背面笔直地画3条横线作为标记，经不同处理后，收集各组A549细胞以2×105个/孔的密度培养于6孔板，放置于5%二氧化碳的培养箱中培养至细胞长满。用20 μL枪头垂直于孔板背面的横线画1条笔直的道痕，以磷酸盐缓冲液洗涤，将此时作为起始时刻，拍照后将培养板放入培养箱内继续培养24 h后拍照。应用ImageJ软件计算细胞划痕愈合率，公式为(划痕起始宽度-划痕端点宽度)/划痕起始宽度×100%。
1.2.5 Transwell实验检测细胞侵袭能力
于Transwell小室提前铺上Matrigel基质胶。不同处理后，收集各组细胞并以1×105个/孔的密度铺在小室的上室，培养48 h，同时在下室加入含10%胎牛血清的培养液作为化学引诱物。用磷酸盐缓冲液洗涤后，向每孔中加入多聚甲醛和1%结晶紫，最后于显微镜下统计侵袭细胞数。
1.2.6 qRT-PCR
依据Trizol试剂说明书提取细胞RNA，使用微量核酸蛋白分析仪分析RNA浓度，以A260 nm与A280 nm比值(A260/A280)分析RNA纯度，RNA完整性通过将RNA样品在2%琼脂糖凝胶中电泳进行分析, miRNA反转录盒子用于RNA反转录。将SYBR Green试剂10 μL、上游引物0.6 μL、下游引物0.6 μL、模板2 μL、双蒸水6.8 μL混合后，按照95 ℃预变性2 min, 95 ℃变性30 s, 60 ℃退火30 s, 72 ℃延伸30 s, 共40个循环的反应条件，在仪器上进行qRT-PCR。以 U6 为内参，采用2-△△Ct法计算miR-1301-3p相对表达量。
1.2.7 蛋白质印迹法(Western blot)
依据RIPA裂解液说明书提取细胞蛋白，将部分蛋白样品与上样缓冲液混合均匀以100 ℃水煮12 min。使用Nanodrop2000c超微量分光光度计分析剩余一部分蛋白样品浓度。根据测定的蛋白浓度计算40 μg蛋白所需体积，随后按照40 μg蛋白的量对样品进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE), 5%脱脂牛奶封闭膜2 h, 分别加入E-cadherin(1∶ 800)、N-cadherin(1∶ 800)和GAPDH(1∶ 2 000)一抗抗体稀释液，再加入二抗稀释液(1∶ 3 000), 滴加eyoECL Plus, 暗室内曝光显影。
1.3 统计学分析
采用SPSS 21.0统计学软件分析数据，计量资料以(x±s)表示, 2组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析, P < 0.05表示差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 左旋含羞草碱对肺癌A549细胞增殖的影响
与对照组比较，左旋含羞草碱低剂量组、中剂量组、高剂量组的肺癌A549细胞增殖抑制率均升高，细胞克隆形成数均减少，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1、图 1。
表 1 不同剂量左旋含羞草碱对肺癌A549细胞增殖的影响(x±s)组别 n 细胞增殖抑制率/% 细胞克隆形成数/个 对照组 3 0±0 98.39±7.12 左旋含羞草碱低剂量组 3 27.46±2.38* 77.95±6.21* 左旋含羞草碱中剂量组 3 45.82±4.42*# 61.11±5.97*# 左旋含羞草碱高剂量组 3 64.85±5.54*#△ 49.16±4.39*#△ 与对照组比较, * P < 0.05; 与左旋含羞草碱低剂量组比较, #P < 0.05;与左旋含羞草碱中剂量组比较, △P < 0.05。 2.2 左旋含羞草碱对肺癌A549细胞迁移、侵袭的影响
与对照组比较，左旋含羞草碱低剂量组、中剂量组、高剂量组的肺癌A549细胞的划痕愈合率、N-cadherin蛋白水平和侵袭细胞数均降低, E-cadherin蛋白水平均升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 2、表 2。
表 2 不同剂量左旋含羞草碱对肺癌A549细胞迁移、侵袭能力的影响(x±s)组别 n 划痕愈合率/% 侵袭细胞数/个 E-cadherin蛋白 N-cadherin蛋白 对照组 3 71.78±6.12 122.72±11.04 0.23±0.03 0.57±0.05 左旋含羞草碱低剂量组 3 55.12±4.17* 91.25±7.95* 0.38±0.03* 0.43±0.04* 左旋含羞草碱中剂量组 3 41.05±4.07*# 73.72±6.15*# 0.52±0.05*# 0.31±0.03*# 左旋含羞草碱高剂量组 3 27.55±2.62*#△ 53.57±5.01*#△ 0.68±0.05*#△ 0.19±0.02*#△ 与对照组比较, * P < 0.05; 与左旋含羞草碱低剂量组比较, #P < 0.05; 与左旋含羞草碱中剂量组比较, △P < 0.05。 2.3 miR-1301-3p在BEAS-2B细胞和肺癌A549细胞中的表达
A549细胞的miR-1301-3p表达量为(3.59±0.28), 高于BEAS-2B细胞的(1.00±0), 差异有统计学意义(P < 0.05)。
2.4 左旋含羞草碱对肺癌A549细胞miR-1301-3p表达的影响
左旋含羞草碱低剂量组、左旋含羞草碱中剂量组、左旋含羞草碱高剂量组的miR-1301-3p表达量均高于对照组，且剂量越高, miR-1301-3p表达量越低，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 不同剂量左旋含羞草碱对肺癌A549细胞miR-1301-3p表达的影响(x±s)组别 n miR-1301-3p 对照组 3 1.00±0.00 左旋含羞草碱低剂量组 3 0.81±0.06* 左旋含羞草碱中剂量组 3 0.63±0.05*# 左旋含羞草碱高剂量组 3 0.47±0.04*#△ 与对照组比较, * P < 0.05;与左旋含羞草碱低剂量组比较, #P < 0.05;与左旋含羞草碱中剂量组比较, △P < 0.05。 2.5 下调miR-1301-3p对肺癌A549细胞增殖、迁移、侵袭的影响
与anti-miR-NC组比较, anti-miR-1301-3p组的细胞增殖抑制率、E-cadherin蛋白表达升高, miR-1301-3p表达、细胞克隆形成数、侵袭细胞数、划痕愈合率和N-cadherin蛋白表达降低，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 3、表 4。
表 4 干扰miR-1301-3p对肺癌A549细胞增殖、迁移、侵袭的影响(x±s)指标 anti-miR-NC组(n=3) anti-miR-1301-3p组(n=3) miR-1301-3p 1.00±0.00 0.35±0.04* 细胞增殖抑制率/% 6.24±0.45 55.33±5.12* 细胞克隆形成数/个 95.55±7.12 54.38±5.13* 划痕愈合率/% 73.11±6.41 33.51±3.26* 侵袭细胞数/个 124.04±11.35 60.53±5.34* E-cadherin蛋白 0.21±0.02 0.61±0.05* N-cadherin蛋白 0.59±0.04 0.25±0.02* 与anti-miR-NC组比较, * P < 0.05。 2.6 miR-1301-3p过表达可逆转左旋含羞草碱(400 μmol/L)对肺癌A549细胞增殖、迁移、侵袭的作用
与左旋含羞草碱+miR-NC组相比，左旋含羞草碱+miR-1301-3p组的细胞增殖抑制率、E-cadherin蛋白表达降低, miR-1301-3p表达、细胞克隆形成数、侵袭细胞数、划痕愈合率和N-cadherin蛋白表达升高，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 4、表 5。
表 5 miR-1301-3p过表达逆转左旋含羞草碱对肺癌A549细胞的调控作用(x±s)指标 左旋含羞草碱+miR-NC组(n=3) 左旋含羞草碱+miR-1301-3p组(n=3) miR-1301-3p 1.00±0.00 2.77±0.25* 细胞增殖抑制率/% 66.27±5.62 29.12±2.81* 细胞克隆形成数/个 47.38±4.21 89.27±6.57* 划痕愈合率/% 26.45±2.59 60.63±6.12* 侵袭细胞数/个 52.13±5.13 106.63±11.63* E-cadherin蛋白 0.69±0.05 0.35±0.03* N-cadherin蛋白 0.18±0.02 0.48±0.04* 与左旋含羞草碱+miR-NC组比较, * P < 0.05。 3. 讨论
中医药具有抗炎、抗氧化应激与抗肿瘤等功效，可用于减缓肺癌发展进程，其作用机制与调控多种基因或多条信号通路表达有关[8]。miRNA可通过靶向结合靶基因而抑制其表达或翻译，进而调控肺癌细胞生物学行为，相关研究[9-10]已证实miRNA具有作为肺癌诊断及预后生物学标志物的潜力。
左旋含羞草碱可抑制人头颈鳞状细胞癌细胞增殖，并诱导细胞凋亡[11]。研究[12]报道，左旋含羞草碱可通过介导caspase-9表达而促进骨肉瘤细胞凋亡。目前，左旋含羞草碱与肺癌相关性的研究尚极少见，本研究发现左旋含羞草碱可抑制肺癌细胞增殖。上皮-间充质转化(EMT)是一种有助于癌细胞转移的进程，在此转化过程中，癌细胞能同时具有间质性和上皮性特征，另外还涉及N-cadherin表达上调和E-cadherin下调[13-14]。本研究结果显示，左旋含羞草碱能够降低肺癌细胞中N-cadherin蛋白水平和细胞侵袭能力，并增加E-cadherin表达，表明左旋含羞草碱能够抑制肺癌细胞迁移及侵袭，这可能与其能抑制EMT有关。
研究[15]显示, miR-1301-3p能促进胃癌细胞增殖和克隆形成。miR-1301-3p在非小细胞肺癌组织和细胞中表达水平升高，并可通过靶向调控Thy-1表达而促进非小细胞肺癌发展，或可作为评估患者预后的潜在生物学标志物[16]。本研究结果显示，肺癌细胞中miR-1301-3p表达量升高，而左旋含羞草碱可抑制肺癌细胞中的miR-1301-3p表达。本研究还发现，下调miR-1301-3p能够抑制肺癌细胞增殖、迁移和侵袭，而miR-1301-3p过表达可逆转左旋含羞草碱对肺癌细胞恶性表型的抑制作用。由此提示，左旋含羞草碱可通过下调miR-1301-3p表达而抑制肺癌细胞增殖、迁移及侵袭。
综上所述，左旋含羞草碱通过下调miR-1301-3p表达而抑制肺癌细胞增殖、侵袭和迁移能力，或可成为治疗肺癌的新型药物。但本研究未探讨miR-1301-3p调控肺癌进程的具体机制，未来还需进一步深入研究。
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表 1 恶性血液病合并血流感染的病原菌构成[n(%)]
病原菌 分类 分布 革兰阴性菌 大肠埃希菌 46(41.1) 肺炎克雷伯菌 14(12.5) 铜绿假单胞菌 10(8.9) 阴沟肠杆菌阴沟亚种 7(6.3) 蜡样芽孢杆菌 4(3.6) 嗜麦芽窄食单胞菌 3(2.7) 嗜水气单胞菌 3(2.7) 产酸克雷伯菌 3(2.7) 温和气单胞菌 3(2.7) 沙门菌属 3(2.7) 鲍曼不动杆菌 2(1.8) 产单核细胞李斯特菌 2(1.8) 其他 12(10.7) 革兰阳性菌 表皮葡萄球菌 12(28.6) 草绿色链球菌 5(11.9) 金黄色葡萄球菌 5(11.9) 人葡萄球菌人亚种 5(11.9) 口腔链球菌 5(11.9) 肺炎链球菌 2(4.8) 无乳链球菌 2(4.8) 其他 6(14.3) 真菌 热带念珠菌 6(75.0) 热带假丝酵母菌 1(12.5) 白念珠菌 1(12.5) 
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表 2 主要革兰阴性杆菌对常用抗菌药物耐药率
% 常用抗菌药物 大肠埃希菌 肺炎克雷白杆菌 铜绿假单胞菌 阴沟肠杆菌阴沟亚种 氨曲南 25.5 21.4 — 57.1 复方新诺明 66.0 28.6 — 14.3 氨苄西林 74.5 0 — 0 哌拉西林 63.8 35.7 0 57.1 头孢唑林 57.1 28.6 — 0 头孢呋辛 51.1 35.7 — 57.1 头孢呋辛酯 46.8 35.7 — 57.1 头孢他啶 23.4 35.7 10 42.9 头孢曲松 48.9 28.6 — 57.1 头孢吡肟 21.3 28.6 0 42.9 美罗培南 10.6 21.4 0 14.3 亚胺培南 10.6 21.4 0 14.3 哌拉西林他唑巴坦 17.0 21.4 0 28.6 氨苄西林舒巴坦 44.7 21.4 — 0 阿米卡星 6.4 0 0 0 妥布霉素 12.8 7.1 0 0 庆大霉素 25.5 7.1 0 14.3 左氧氟沙星 59.6 14.3 0 14.3 环丙沙星 59.6 14.3 0 42.9 阿莫西林克拉维酸 25.5 28.6 — 0 头孢哌酮舒巴坦 14.9 28.6 0 28.6 头孢孟多 53.2 35.7 — 57.1 头孢克肟 38.3 35.7 — 42.9 替加环素 0 0 — 0
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表 3 主要革兰阳性杆菌对常用抗菌药物耐药率
% 常用抗菌药物 表皮葡萄球菌 草绿色链球菌 金黄色葡萄球菌 人葡萄球菌人亚种 庆大霉素 16.7 — — 0 环丙沙星 66.7 — 0 80.0 莫西沙星 16.7 — 0 100.0 克林霉素 58.3 20.0 60.0 60.0 利奈唑胺 0 0 0 0 奎奴普丁 0 0 0 0 万古霉素 0 0 0 — 利福平 0 — 0 0 替加环素 0 — 0 — 四环素 8.3 — 60.0 20.0 左氧氟沙星 75.0 20.0 0 100.0 替考拉宁 0 — — 0 红霉素 83.3 60.0 60.0 0 苯唑西林 83.3 — 0 100.0 青霉素 100.0 20.0 100 100.0 复方新诺明 75.0 — 20.0 60.0 头孢曲松 — 20.0 — —
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表 4 恶性血液病患者合并血流感染预后相关危险因素单因素分析
分类 分类 死亡(n) P 相关系数 性别 男 23 1.000 0 女 23 年龄 ≥55岁 25 0.429 0.063 < 55岁 21 疾病状态 未缓解 6 0 -0.334 缓解 40 中性粒细胞绝对值 ≤0.5×109/L 20 0.653 -0.036 >0.5×109/L 26 粒缺持续时间 ≥10 d 31 0.009 0.204 < 10 d 15 PCT ≥2.0 ng/mL 16 0.032 0.168 < 2.0 ng/mL 30 PT >14 s 33 0.001 0.251 <14 s 13 APTT ≥43 s 4 0.167 0.109 < 43 s 42 白蛋白 ≤30 g/L 24 0 0.281 >30 g/L 22 aCCIS ≥3 26 0.216 0.098 < 3 20 Pitt菌血症评分 ≥3分 36 0 0.6 < 3分 10 NT-proBNP ≥125 pg/mL 39 0.016 0.19 < 125 pg/mL 7 PCT: 降钙素原; PT: 凝血酶原时间;
APTT: 活化部分凝血活酶时间;
aCCI: 年龄调整的查尔森共病指数;
NT-proBNP: N端脑钠肽前体。
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表 5 恶性血液病患者合并血流感染预后危险因素多因素logistics回归分析
分类 B S. E. Wald df 显著性 Exp(B) 95%CI Pitt菌血症评分 3.290 0.588 31.278 1 0 26.850 8.475~85.059 疾病状态 -2.487 0.715 12.081 1 0.001 0.083 0.020~0.338 粒缺持续时间 1.569 0.576 7.424 1 0.006 4.801 1.553~14.839 白蛋白 0.537 0.609 0.779 1 0.377 1.711 0.519~5.640 PCT 0.031 0.590 0.003 1 0.958 1.032 0.324~3.279 PT 0.212 0.553 0.146 1 0.702 1.236 0.418~3.655 NT-proBNP 0.397 0.617 0.413 1 0.520 1.487 0.444~4.980 PCT: 降钙素原; PT: 凝血酶原时间; NT-proBNP: N端脑钠肽前体。
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