Effect of peginterferon α-2a combined with entecavir on related factors in patients with chronic hepatitis B
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摘要:目的
探讨聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者乙肝病毒DNA (HBV-DNA)、免疫功能及炎症因子水平的影响。
方法将220例慢性乙型肝炎患者随机分为研究组和对照组, 每组110例。对照组给予恩替卡韦片口服治疗，研究组在对照组基础上给予聚乙二醇干扰素α-2a皮下注射。2组均连续治疗6个月。比较2组患者HBV-DNA、免疫功能指标(CD4+、CD19+、CD8+)以及炎症因子[干扰素-γ(IFN-γ)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、CXC基序趋化因子受体4(CXCR4)、基质细胞衍生因子1(SDF-1)]水平。
结果治疗后, 2组患者HBV-DNA水平降低, 且研究组患者HBV-DNA水平低于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.01)。治疗后, 2组患者CD4+水平升高, CD19+、CD8+水平降低, 且研究组患者CD4+水平高于对照组, CD19+、CD8+水平低于对照组, 差异均有统计学意义(P < 0.01)。治疗后, 2组患者IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平降低，且研究组患者IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.01)。研究组患者治疗前后IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平变化差值高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.01)。
结论聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者安全、有效，可降低HBV-DNA水平，提升患者免疫力，抑制炎症因子水平。
Abstract:ObjectiveTo explore the effect of peginterferon α-2a combined with entecavir on hepatitis B virus DNA (HBV-DNA), immune function and levels of inflammatory factors in patients with chronic hepatitis B.
MethodsA total of 220 patients with chronic hepatitis B were randomly divided into study group and control group, with 110 cases in each group. The control group was orally given entecavir tablets, while the study group was given peginterferon α-2a by subcutaneous injection on the basis of the control group. Both groups were treated continuously for 6 months. The levels of HBV-DNA, immune function indexes (CD4+, CD19+, CD8+) and inflammatory factors [interferon-γ (IFN-γ), macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), CXC motif chemokine receptor 4 (CXCR4), stromal cell-derived factor 1 (SDF-1)] were compared between two groups.
ResultsAfter treatment, the level of HBV-DNA decreased significantly in both groups, and the level of HBV-DNA in the study group was significantly lower than that in the control group (P < 0.01). After treatment, the level of CD4+ increased significantly while the levels of CD19+ and CD8+ decreased significantly in both groups, and the level of CD4+ in the study group was significantly higher than that in the control group, while the levels of CD19+ and CD8+ were significantly lower than those in the control group (P < 0.01). After treatment, the levels of IFN-γ, M-CSF, CXCR4 and SDF-1 decreased significantly in both groups, and the levels of IFN-γ, M-CSF, CXCR4 and SDF-1 in the study group were significantly lower than those in the control group (P < 0.01). Difference values of IFN-γ, M-CSF, CXCR4 and SDF-1 levels before and after treatment in the study group were significantly higher than those in the control group (P < 0.01).
ConclusionPeginterferon α-2a combined with entecavir is effective and safe in the treatment of patients with chronic hepatitis B, which can reduce the HBV-DNA level, enhance the immunity of patients, and inhibit the levels of inflammatory factors.
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Keywords:
- chronic hepatitis B /
- peginterferon α-2a /
- entecavir /
- hepatitis B virus /
- immunity /
- inflammatory factors
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慢性乙型肝炎是临床常见疾病，多由乙肝病毒持续感染诱发免疫损伤所致，病理表现为肝脏炎性病变、肝细胞坏死，临床表现为乏力、肝区疼痛、食欲减退、腹胀、恶心呕吐等，根据患者体质不同，其临床症状存在差异，部分患者还伴随发热、黄疸等症状[1-2]。恩替卡韦具有较强的抗病毒作用，临床疗效较佳，但单一用药效果不甚理想，需联合用药[3-4]。聚乙二醇干扰素α-2a是免疫调节性药物，具有免疫调节及抗病毒的双重作用，既往针对慢性乙型肝炎的临床研究多集中于肝功能指标方面，对免疫功能与炎症因子的影响的研究较少。本研究观察聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者乙肝病毒DNA(HBV-DNA)、免疫功能与炎症因子水平的影响，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年10月—2021年10月收治的220例慢性乙型肝炎患者为研究对象，随机分为研究组和对照组，每组110例。研究组男62例，女48例，年龄31~58岁，平均(45.37±3.15)岁，平均病程(4.53±0.95)年; 对照组男64例，女46例，年龄32~59岁，平均(45.41±3.23)岁，平均病程(4.58±1.03)年。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得沧州市第三医院医学伦理委员会批准。纳入标准: ①慢性乙型肝炎诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]标准者; ②患者及家属签署同意书; ③年龄30~60岁者; ④无长期饮酒史者。排除标准: ①患者合并免疫系统疾病、凝血功能障碍、恶性肿瘤、免疫系统病、脏器功能不全等; ②伴有其他类型肝炎病毒感染者及代偿性肝硬化者; ③对本研究药物过敏者; ④酒精依赖者; ⑤药物性肝炎、非酒精性肝病、酒精性肝病者; ⑥哺乳期或妊娠期妇女。
1.2 治疗方法
2组患者完善入组后相关检查，均给予水电解质平衡与免疫调节、饮食指导与护肝药物。对照组给予恩替卡韦片(重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20193104)口服治疗, 1次/d, 0.5 mg/次，连续治疗6个月。研究组在对照组基础上给予聚乙二醇干扰素α-2a(上海罗氏制药有限公司，国药准字J20070055)皮下注射治疗, 1次/d, 180 μg/次，连续治疗6个月。
1.3 观察指标
1.3.1 HBV-DNA检测
采用荧光定量PCR仪(苏州雅睿生物技术有限公司, MA-1620Q)检测治疗前及治疗后的HBV-DNA水平。
1.3.2 免疫功能
抽取2组患者治疗前及治疗后的晨起空腹静脉血5 mL, 采用流式细胞仪(上海寰熙医疗器械有限公司)检测T淋巴细胞亚群CD4+、CD19+、CD8+水平。
1.3.3 炎症因子
采用酶联免疫吸附试验检测2组患者干扰素-γ(IFN-γ)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、CXC基序趋化因子受体4 (CXCR4)、基质细胞衍生因子1(SDF-1)水平。试剂盒购自深圳市科润达生物工程有限公司。
1.4 统计学方法
采用SPSS 23.0软件进行数据分析，计量资料以(x±s)表示，符合正态分布时采用配对t检验进行组内治疗前后数据的比较，采用成组t检验进行组间数据比较，不符合正态分布时采用U检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组患者治疗前与治疗后HBV-DNA水平比较
治疗前, 2组患者HBV-DNA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组患者HBV-DNA水平均较治疗前降低，且研究组患者HBV-DNA水平低于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.01)。见表 1。对照组治疗前与治疗后的HBV-DNA变化差值为(8.86±2.85)×103 copies/mL, 研究组为(9.36±2.80)×103 copies/mL, 差异无统计学意义(P>0.05)。
表 1 2组患者治疗前与治疗后HBV-DNA水平比较(x±s)组别 时点 HBV-DNA/(×103 copies/mL) 对照组(n=110) 治疗前 10.41±2.92 治疗后 1.55±0.43** 研究组(n=110) 治疗前 10.29±2.89 治疗后 0.93±0.27**## HBV-DNA: 乙肝病毒DNA。
与治疗前比较, **P < 0.01; 与对照组比较, ##P < 0.01。2.2 2组患者治疗前与治疗后免疫功能比较
治疗前, 2组患者CD4+、CD19+、CD8+水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组患者CD4+水平较治疗前升高, CD19+、CD8+水平较治疗前降低，且研究组患者CD4+水平高于对照组, CD19+、CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.01)。见表 2。对照组治疗前与治疗后CD4+、CD19+、CD8+变化差值依次为(-2.99±1.50)%、(2.86±2.62)%、(0.91±1.45)%, 研究组依次为(-5.99±1.80)%、(4.77±2.14)%、(1.77±1.58)%, 差异均有统计学意义(P < 0.01)。
表 2 2组患者治疗前与治疗后CD4+、CD19+、CD8+水平比较(x±s)% 组别 时点 CD4+ CD19+ CD8+ 对照组(n=110) 治疗前 11.15±1.35 14.70±2.75 12.75±1.75 治疗后 14.14±1.65** 11.84±2.59** 11.84±1.39** 研究组(n=110) 治疗前 11.12±1.23 14.82±2.80 12.82±1.80 治疗后 17.11±2.00**## 10.05±2.01**## 11.05±1.01**## 与治疗前比较, **P < 0.01; 与对照组比较, ##P < 0.01。 2.3 2组患者治疗前与治疗后炎症指标比较
治疗前, 2组患者IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组患者IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平较治疗前降低，且研究组患者IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平均低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.01)。见表 3。对照组患者治疗前与治疗后IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平变化差值依次为(28.82±9.37) pg/mL、(8.24±4.63) mg/L、(1.72±0.81) ng/mL、(3.47±1.42) ng/mL, 研究组依次为(34.02±8.98) pg/mL、(11.00±4.65) mg/L、(2.22±0.77) ng/mL、(4.47±1.24) ng/mL, 差异有统计学意义(P < 0.01)。
表 3 2组患者治疗前与治疗后炎症指标比较(x±s)组别 时点 IFN-γ/(pg/mL) M-CSF/(mg/L) CXCR4/(ng/mL) SDF-1/(ng/mL) 对照组(n=110) 治疗前 49.13±10.15 17.56±4.94 5.23±1.05 7.53±1.45 治疗后 20.31±5.33** 9.32±2.63** 3.51±0.73** 4.06±1.21** 研究组(n=110) 治疗前 48.68±9.59 17.45±4.89 5.18±0.97 7.45±1.40 治疗后 14.66±4.24**## 6.45±1.84**## 2.96±0.54**## 2.98±0.82**## IFN-γ: 干扰素-γ; M-CSF: 巨噬细胞集落刺激因子; CXCR4: CXC基序趋化因子受体4; SDF-1: 基质细胞衍生因子1。
与治疗前比较, **P < 0.01; 与对照组比较, ##P < 0.01。3. 讨论
慢性乙型肝炎是临床常见的肝脏炎症性疾病，由乙肝病毒持续感染所致。乙肝病毒是具有不完全双链DNA的嗜肝病毒，外形呈球状，颗粒大小，主要由核心颗粒及蛋白包膜组成，其基因组是HBV-DNA, 乙肝病毒可结合肝细胞表面受体，在细胞表面脱去核衣壳，释放DNA至肝细胞内，并进入细胞核，在细胞中进行复制、转录，在细胞内质网中形成所需的核衣壳包膜，最终组成完整的乙肝病毒，并继续与其他细胞结合，进而产生感染[6]。研究[7-8]表明，人体感染乙肝病毒时，机体可产生固有免疫反应以抵抗乙肝病毒，待固有免疫反应产生后，乙肝病毒诱导其产生特异性免疫应答，并造成肝细胞凋亡，乙肝病毒基因组持续复制转录表达，促进T淋巴细胞凋亡，造成免疫功能紊乱，导致炎症产生，损伤肝细胞。若乙肝病毒感染产生的炎症损伤无法及时治疗时，肝脏会持续损伤，可激活肝星形细胞，促进产生细胞因子，合成细胞外间质，增加总胶原量，减少内皮细胞上窗孔大小及其数量，产生弥漫性屏障，导致肝窦变窄而致血流受阻，增加肝内阻力，致使门静脉血流动力学受影响，加重肝细胞坏死; 肝细胞坏死后再生，并在再生-坏死中无限循环，导致肝内纤维组织弥漫再生，破坏正常肝小叶结构，影响肝内血管分流，肝细胞无法获得充足的养分，产生肝细胞营养障碍，加重肝细胞坏死[9-10]。
恩替卡韦具有较强的抗病毒作用，是一线抗乙肝病毒药物，其结构为环戊酸鸟苷类似物，经人体吸收后可生成三磷酸盐，竞争乙肝病毒多聚酶，干扰病毒的核苷酸代谢，阻碍乙肝病毒产生mRNA逆转录，减少产生HBV-DNA正链，阻碍其产生病毒多聚酶，对HBV-DNA复制产生抑制作用; 乙肝病毒不可杀死肝细胞，而是介导免疫反应致病。恩替卡韦还可防止乙肝病毒介导免疫反应产生机体损伤，抑制机体炎症损伤，控制疾病发展，保护肝脏[11-12]。聚乙二醇干扰素α-2a是聚乙二醇及干扰素α-2a的复合物，具有抗病毒及免疫调节的双重作用，聚乙二醇干扰素α-2a主要代谢部位在肝脏，其可结合细胞表面受体，诱导细胞内抗病毒活性，激活细胞中的多种抗病毒蛋白，促进降解细胞中乙肝病毒的RNAs，从而抑制机体中HBV-DNA复制，产生抗病毒作用; 聚乙二醇干扰素α-2a还可增强巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞及T淋巴细胞活性，增强机体免疫作用; 聚乙二醇干扰素α-2a中的聚乙二醇分子可延长药物半衰期，巩固药物疗效[13-14]。本研究中，研究组患者HBV-DNA水平低于对照组，说明给予慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦治疗，可降低HBV-DNA水平，具有较强的抗病毒作用。
慢性乙型肝炎患者多伴有免疫损伤, CD8+、CD19+属于抑制性T淋巴细胞, CD4+属于辅助T淋巴细胞，当机体受到刺激时, CD8+、CD19+水平升高, CD4+水平降低，患者免疫功能下降[15]。本研究结果表明，研究组患者CD4+水平高于对照组，CD19+、CD8+水平低于对照组，说明给予慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦治疗可提升患者免疫力。研究[16]表明，恩替卡韦通过抑制机体中乙肝病毒水平，降低各种刺激因子水平，减少对机体的免疫刺激，减弱负性免疫调节，产生免疫控制，经恩替卡韦治疗后，机体中CD8+、CD19+水平降低，CD4+水平升高，可调整免疫细胞平衡。
研究[17-18]认为，肝细胞的炎症、氧化应激、活化增殖及细胞外基质生成是肝纤维化的病理基础，因此炎症机制是肝纤维化进展的核心机制。IFN-γ具有多种生物活性，可促进机体产生炎症，加重组织损伤; M-CSF主要由巨噬细胞、纤维细胞等分泌，可参与免疫应答及炎症反应; CXCR4为G蛋白耦联受体(GPCR)家族成员，可表达于T淋巴细胞、干细胞、中性粒细胞中，参与炎症反应、肝脏组织损伤; SDF-1由肝窦内皮细胞、肝星状细胞等产生，是一种小分子蛋白，为趋化因子，广泛表达于干细胞、免疫细胞，可诱导机体产生炎症。本研究研究组患者IFN-γ、M-CSF、CXCR4、SDF-1水平低于对照组，说明给予慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦治疗可抑制机体炎症因子水平。
综上所述，聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者安全、有效，可降低HBV-DNA水平，提升患者免疫力，抑制机体炎症因子水平。
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表 1 2组患者治疗前与治疗后HBV-DNA水平比较(x±s)
组别 时点 HBV-DNA/(×103 copies/mL) 对照组(n=110) 治疗前 10.41±2.92 治疗后 1.55±0.43** 研究组(n=110) 治疗前 10.29±2.89 治疗后 0.93±0.27**## HBV-DNA: 乙肝病毒DNA。
与治疗前比较, **P < 0.01; 与对照组比较, ##P < 0.01。
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表 2 2组患者治疗前与治疗后CD4+、CD19+、CD8+水平比较(x±s)
% 组别 时点 CD4+ CD19+ CD8+ 对照组(n=110) 治疗前 11.15±1.35 14.70±2.75 12.75±1.75 治疗后 14.14±1.65** 11.84±2.59** 11.84±1.39** 研究组(n=110) 治疗前 11.12±1.23 14.82±2.80 12.82±1.80 治疗后 17.11±2.00**## 10.05±2.01**## 11.05±1.01**## 与治疗前比较, **P < 0.01; 与对照组比较, ##P < 0.01。
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表 3 2组患者治疗前与治疗后炎症指标比较(x±s)
组别 时点 IFN-γ/(pg/mL) M-CSF/(mg/L) CXCR4/(ng/mL) SDF-1/(ng/mL) 对照组(n=110) 治疗前 49.13±10.15 17.56±4.94 5.23±1.05 7.53±1.45 治疗后 20.31±5.33** 9.32±2.63** 3.51±0.73** 4.06±1.21** 研究组(n=110) 治疗前 48.68±9.59 17.45±4.89 5.18±0.97 7.45±1.40 治疗后 14.66±4.24**## 6.45±1.84**## 2.96±0.54**## 2.98±0.82**## IFN-γ: 干扰素-γ; M-CSF: 巨噬细胞集落刺激因子; CXCR4: CXC基序趋化因子受体4; SDF-1: 基质细胞衍生因子1。
与治疗前比较, **P < 0.01; 与对照组比较, ##P < 0.01。
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