Associations of transforming growth factor-β and meteorin-like protein with macroangiopathy in type 2 diabetes mellitus
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摘要:目的
探讨转化生长因子-β(TGF-β)和镍纹样蛋白(Metrnl)与2型糖尿病(T2DM)大血管病变的相关性。
方法选取T2DM患者106例, 按颈动脉内中层厚度(CIMT)分为单纯T2DM组50例(CIMT≤1.0 mm)、T2DM合并大血管病变组56例(CIMT>1.0 mm), 并随机选取同期体检的健康受试者52例为健康对照组。比较3组外周血清中的TGF-β、Metrnl水平，分析各代谢指标与T2DM大血管病变的相关性。
结果T2DM合并大血管病变组TGF-β、Metrnl水平低于单纯T2DM组和健康对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 血清TGF-β与Metrnl水平呈正相关(P < 0.05); 收缩压、吸烟、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、HOMA-IR是T2DM大血管病变的危险因素, Mernl、TGF-β是T2DM大血管病变的保护因素(P < 0.05); 受试者工作特征(ROC)曲线分析结果显示, TGF-β和Metrnl预测的曲线下面积(AUC)分别为0.757、0.846, TGF-β联合Metrnl预测的AUC为0.901。
结论血清TGF-β和Metrnl水平降低与T2DM大血管病变的发生相关, TGF-β联合Metrnl检测对T2DM大血管病变的早期评估具有重要意义。
Abstract:ObjectiveTo investigate the correlations of transforming growth factor-β (TGF-β)and meteorin-like protein(Metrnl) with macroangiopathy in type 2 diabetes mellitus.
MethodsA total of 106 patients with T2DM were divided into simple T2DM group (n=50, CIMT ≤ 1.0 mm), T2DM combined with macroangiopathy disease group (n=56, CIMT>1.0 mm), and 52 healthy subjects who underwent physical examination at the same time were randomly selected as healthy control group. Metrnl and TGF-β levels in peripheral serum in three groups were compared. The correlations of metabolic indexes with T2DM macroangiopathy were compared between the three groups.
ResultsThe levels of TGF-β and Metrnl in the T2DM combined with macroangiopathy disease group were significantly lower than those in the T2DM simple group and healthy control group (P < 0.05); there was a positive correlation between TGF-β and Metrnl level (P < 0.05); systolic blood pressure, smoking, low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and HOMA-IR were risk factors for T2DM macroangiopaopathy, while Metrnl and TGF-β were protective factors for T2DM macroangiopaopathy (P < 0.05); receiver operating characteristic (ROC) curve analysis showed that the area under the curve (AUC) predicted by TGF-β and Metrnl were 0.757 and 0.846, respectively, the AUC predicted by TGF-β combined with Metrnl was 0.901.
ConclusionSerum TGF-β and decreased Metrnl levels are associated with the occurrence of T2DM macrovascular disease. Detection of TGF-β combined with Metrnl is of great significance for the early evaluation of T2DM macrovascular disease.
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长链非编码RNA(LncRNA)是一种转录长度>200 bp, 但无蛋白编码功能的核苷酸序列。大量研究[1-3]证实, LncRNA与细胞增殖、凋亡、侵袭等生理过程密切相关。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以不完全气流受限为特征的进展性疾病，有效评估COPD急性加重期(AECOPD)患者病情并预测其预后在AECOPD治疗中具有重要意义[4-6]。徐建光等[7]研究发现, COPD患者外周血单个核细胞中长链非编码RNA小核仁RNA宿主基因3 (LncRNA SNHG3)表达水平下降，且推测LncRNA SNHG3表达量降低可能是COPD发病的重要原因。由此推测, LncRNA水平的改变可能与COPD患者病情及预后存在一定关系。本研究将长链非编码RNA母系表达基因3(LncRNA MEG3)及小核仁RNA宿主基因5(SNHG5)纳为研究指标，通过检测87例AECOPD患者血清LncRNA MEG3、SNHG5水平分析其在判断患者病情及预后中的应用价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
将2017年6月—2020年6月收治的87例AECOPD患者纳为急性组，将急性组中经治疗1个月后病情恢复稳定的46例患者纳为稳定组，同期50例健康志愿者纳为对照组。①急性组入选标准: 患者符合《慢性阻塞性肺病全球倡议慢性阻塞性肺病指南(2013更新版)》[8]中相关诊断标准，具有呼吸困难、慢性咳嗽咳痰症状，持续性气流受限，短期内咳嗽、喘息、咳痰等症状加重，需改变治疗方案。②稳定组入选标准: 上述AECOPD患者经治疗后病情基本恢复至急性加重前状态，病情稳定1个月以上。③健康志愿者入选标准: 健康志愿者无COPD病史，无慢性咳嗽、咳痰、喘息等病史。排除标准: 入院前2周内使用糖皮质激素或抗菌药物治疗者、合并其他部位感染者、合并恶性肿瘤者、合并严重免疫缺陷性疾病者和认知障碍者。急性组男71例，女16例; 年龄59~88岁，平均(72.56±12.62)岁; 合并高血压者22例，合并糖尿病者13例。稳定组男36例，女10例; 年龄56~85岁，平均(71.58±13.57)岁; 合并高血压者10例，合并糖尿病者7例。健康对照组男40例，女10例; 年龄58~87岁，平均(70.58±15.36)岁; 合并高血压者9例，合并糖尿病者6例。
1.2 血液样本采集
分别在COPD患者急性加重期及稳定期采集外周静脉血，对照组采用体检废弃血清。采用促凝管采集被研究者静脉血5 mL, 室温下静置30 min, 1 500转/min离心10 min, 收集上层液体置于EP管内, -80 ℃冰箱中保存待用。
1.3 实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)检测血清LncRNA表达
采用TRIzol提取血清中总RNA, 利用Thermofisher公司生产的NanoDrop ND1000分光光度计检测RNA浓度与纯度。总RNA进行反转录处理得到cDNA。RT-qPCR法检测血清SNHG5与内参基因磷酸脱氢酶(GAPHD)的表达，反应体系为: Mix 10 μL, 上下游引物各1 μL, cDNA 2 μL, 焦碳酸二乙酯(DEPC)水6 μL。PCR扩增条件: 第1阶段95 ℃, 5 min, 第2阶段95 ℃, 30 s, 持续35个循环，每组样品重复3次。基因相对表达量采用2-△△α法计算。引物序列见下: GAPHD正向引物为5′-CTCTTCCAGCCTTCCTTCCT-3′; GAPHD反向引物为5′-AGCACTGTGTTGGCGTACAG-3′; MEG3正向引物为5′-CTGCCCATCTACACCTCACG-3′; MEG3反向引物为5′-CTCTCCGCCGTCTGCGCTAGGGGCT-3′; SNHG5正向引物为5′-TACTGGCTGCGCACTTCG-3′; SNHG5反向引物为5′-CAGTAAAAGGGGAACACCA-3′。
1.4 COPD患者病情及预后相关指标检测
① 检查患者病情相关指标: 收集患者一般资料，包括吸烟史、COPD病程、住院时间、白细胞(WBC)计数、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1), 计算第1秒用力呼气容积与用力肺活量的比值(FEV1/FVC)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%预计值)。② GOLD分级参考《慢性阻塞性肺病全球倡议慢性阻塞性肺病指南(2013更新版)》标准[8], 共分为4级，分级越高说明患者病情越严重。COPD多维分级评分系统(BODE)指数包含体质量指数、气流阻塞程度、呼吸困难程度及运动能力等指标，得分与病情严重程度呈正相关。③ AECOPD患者预后评估: 将住院期间死亡的AECOPD患者纳为预后不良组。
1.5 统计学方法
采用SPSS19.0统计软件处理数据。计量资料以(x±s)表示, 2组间比较采用t检验，多组间比较采用单方差分析，检验有意义的两两比较采用LSD-t检验; 计数资料采用[n(%)]表示, 2组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，采用Pearson或Spearman相关分析探讨其相关性, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 3组临床资料比较
急性组、稳定组及对照组男女占比、年龄、FEV1%预计值水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 3组吸烟史、WBC及FEV1/FVC水平比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。急性组住院时间长于稳定组，差异有统计学意义(P < 0.05); 急性组和稳定组COPD病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 3组临床资料比较(x±s)[n(%)]指标 急性组(n=87) 稳定组(n=46) 对照组(n=50) 男 71(81.61) 36(78.26) 40(80.00) 女 16(18.39) 10(21.74) 10(20.00) 年龄/岁 72.56±12.62 71.58±13.57 70.58±15.36 吸烟史 51(58.62)*# 24(66.67)* 19(47.50) COPD病程/年 12.56±3.26 11.79±3.07 － 住院时间/d 10.26±3.25# 7.43±6.69 － WBC/(×109/L) 11.25±2.15*# 7.76±2.43* 5.41±1.15 FEV1/FVC/% 52.14±12.04*# 66.74±13.07* 72.42±11.85 FEV1%/% 56.99±10.58 57.74±12.07 59.16±13.09 COPD: 慢性阻塞性肺疾病; WBC: 白细胞; FEV1/FVC: 第1秒用力呼气容积与用力肺活量的比值;
FEV1%: 第1秒用力呼气容积占预计值百分比。与对照组比较, *P < 0.05; 与稳定组比较, #P < 0.05。2.2 3组血清LncRNA MEG3、SNHG5水平比较
急性组及稳定组血清LncRNA MEG3、SNHG5水平均低于对照组，且急性组血清LncRNA MEG3、SNHG5水平低于稳定组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 3组血清LncRNA MEG3、SNHG5水平比较(x±s)组别 n LncRNA MEG3 LncRNA SNHG5 急性组 87 6.11±1.69*# 1.63±0.25*# 稳定组 46 7.89±1.75* 1.76±0.33* 对照组 50 9.46±2.25 2.11±0.54 LncRNA MEG3: 长链非编码RNA母系表达基因3;
LncRNA SNHG5: 长链非编码RNA小核仁RNA宿主基因5。
与对照组比较, *P < 0.05; 与稳定组比较, #P < 0.05。2.3 急性组及稳定组GOLD分级及BODE指数得分比较
急性组GOLD分级与稳定组比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 急性组BODE指数得分高于稳定组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 急性组及稳定组GOLD分级及BODE指数得分比较(x±s)[n(%)]指标 急性组(n=87) 稳定组(n=46) GOLD分级 Ⅰ级 13(14.94)* 22(47.83) Ⅱ级 34(39.08)* 15(32.61) Ⅲ级 31(35.63)* 9(19.57) Ⅳ级 9(10.34)* 0 BODE指数得分/分 7.46±1.68* 5.13±1.37 GOLD: 慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议;
BODE: 慢性阻塞性肺疾病多维分级评分系统。
与稳定组比较, *P < 0.05。2.4 血清LncRNA MEG3、SNHG5水平与COPD患者不良预后的关系分析
87例AECOPD患者住院期间共死亡18例，被纳入预后不良组，其余69例被纳入预后良好组。预后不良组血清LncRNA MEG3、SNHG5水平低于预后良好组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表 4 血清LncRNA MEG3、SNHG5水平与COPD患者不良预后的关系分析(x±s)组别 n LncRNA MEG3 LncRNA SNHG5 预后良好组 69 6.69±1.85* 1.83±0.42* 预后不良组 18 4.16±1.05 1.11±0.23 LncRNA MEG3: 长链非编码RNA母系表达基因3;
LncRNA SNHG5: 长链非编码RNA小核仁RNA宿主基因5。
与预后不良组比较, *P < 0.05。2.5 血清LncRNA MEG3、SNHG5水平与COPD患者其他指标间的相关性分析
相关性分析提示, COPD患者血清LncRNA MEG3与吸烟史、GOLD分级、BODE指数得分呈负相关(P < 0.05), 与FEV1/FVC水平呈正相关(P < 0.05)。LncRNA SNHG5水平与吸烟史、住院时间、GOLD分级及BODE指数得分呈负相关(P < 0.05), 与FEV1/FVC呈正相关(P < 0.05)。见表 5。
表 5 血清LncRNA MEG3、SNHG5水平与其他指标的相关性分析指标 LncRNA MEG3 LncRNA SNHG5 r P r P 吸烟史 -0.41 < 0.05 -0.42 < 0.05 COPD病程 -0.11 >0.05 -0.19 >0.05 住院时间 -0.23 >0.05 -0.39 < 0.05 WBC -0.27 >0.05 -0.21 >0.05 FEV1/FVC 0.43 < 0.05 0.36 < 0.05 FEV1% 0.11 >0.05 0.13 >0.05 GOLD分级 -0.39 < 0.05 -0.41 < 0.05 BODE指数得分 -0.36 < 0.05 -0.38 < 0.05 COPD: 慢性阻塞性肺疾病; WBC: 白细胞;
FEV1/FVC: 第1秒用力呼气容积与用力肺活量的比值;
FEV1%: 第1秒用力呼气容积占预计值百分比;
GOLD: 慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议;
BODE: 慢性阻塞性肺疾病多维分级评分系统。
LncRNA MEG3: 长链非编码RNA母系表达基因3;
LncRNA SNHG5: 长链非编码RNA小核仁RNA宿主基因5。3. 讨论
COPD是全球患者死亡的主要病因，但关于COPD的致病机制目前尚不清楚。研究认为, COPD与炎症反应、氧化应激、自噬、细胞凋亡等相关。随着全球分子研究的不断进展, LncRNA被证实是一种与细胞增殖、凋亡等生理过程密切相关的物质，成为了目前研究[9-10]的焦点。
本文通过查阅文献发现, MEG3、SNHG5 2种LncRNA与肺部病变有关。郑志刚等[11]研究发现，肺癌组织中LncRNA MEG3表达低于癌旁组织，且其表达量影响患者生存时间，可作为肺癌预后判断的潜在分子标志物。薛明强等[12]通过体外实验发现, LncRNA MEG3能调节肺癌H1299细胞对放射的敏感性。陈刚等[13]研究发现，血清LncRNA SNHG5水平在诊断非小细胞肺癌(NSCLC)中具有良好的灵敏性及特异性。以上研究证实, LncRNA MEG3及SNHG5可能参与肺癌的发生及发展，推测2种指标可能与COPD也存在一定的关联性。
本研究比较3组血清LncRNA MEG3、SNHG5水平发现，急性组、稳定组血清LncRNA MEG3、SNHG5水平均低于对照组，且急性组患者血清LncRNA MEG3、SNHG5水平低于稳定组患者，提示LncRNA MEG3、SNHG5可能参与AECOPD的发生过程。相关性分析发现，血清LncRNA MEG3、SNHG5水平与COPD患者GOLD分级及BODE指数得分均呈负相关，与FEV1/FVC呈正相关，提示血清LncRNA MEG3、SNHG5在反映患者病情严重程度中也具有良好的应用价值。
研究[14-15]表示，烟草中有害物质会损伤气道上皮细胞与纤毛运动，降低气道净化能力，并促进支气管黏液腺与杯状细胞增生肥大，分泌更多黏液，同时刺激副交感神经，促进平滑肌收缩。此外，尼古丁等有害物质还能促使自由基的生成，诱导中心粒细胞释放蛋白酶，破坏肺纤维弹力，诱导肺部病变。本研究发现，COPD患者血清LncRNA MEG3、SNHG5水平与患者吸烟史密切相关，推测LncRNA MEG3、SNHG5可能参与了COPD的进展。
本研究87例AECOPD患者中共18例住院期间死亡，将其纳入预后不良组。预后不良组与预后良好组治疗前血清LncRNA MEG3、SNHG5水平比较结果发现，预后不良组血清LncRNA MEG3、SNHG5水平低于预后良好组，提示血清LncRNA MEG3、SNHG5在反映COPD患者预后中也具有一定的临床应用价值。
综上所述, COPD患者血清LncRNA MEG3、SNHG5水平较健康者下降，且与患者肺功能及病情严重程度有关，在判断AECOPD患者短期内再次急性复发中也具有一定价值。
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表 1 3组研究对象一般资料比较(x±s)[n(%)]
一般资料 单纯T2DM组(n=50) T2DM合并大血管病变组(n=56) 健康对照组(n=52) 年龄/岁 47.88±14.46 52.52±12.50 46.79±13.11 性别 男 34(68.00) 37(66.07) 33(63.46) 女 16(32.00) 19(33.93) 19(36.54) 收缩压/mmHg 125.42±7.17* 130.48±8.82*# 120.64±8.01 舒张压/mmHg 71.62±6.62 70.55±5.95 70.54±7.22 身高/cm 167.13±7.57 165.79±8.28 167.77±9.90 体质量/kg 68.16±11.62 70.67±12.51*# 64.43±12.60 体质量指数/(kg/m2) 24.28±3.05* 25.63±3.56*# 22.73±2.94 腰围/cm 89.9±9.07* 91.72±8.48*# 80.65±19.11 臀围/cm 96.76±6.81* 97.62±5.83*# 92.69±6.13 腰臀比 0.93±0.07 0.94±0.06 0.88±0.22 病程/年 4.94±2.19* 7.95±2.73*# — 吸烟 16(32.00) 28(50.00) 16(30.77) 与健康对照组比较, *P < 0.05; 与单纯T2DM组比较, #P < 0.05。 
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表 2 3组生化指标比较[M(P25, P75)](x±s)
指标 单纯T2DM组(n=50) T2DM合并大血管病变组(n=56) 健康对照组(n=52) FBG/(mmol/L) 7.48(6.23, 9.33)* 7.17(6.35, 10.02)*# 4.66(4.43, 4.99) CRP/(mg/dL) 1.66(0.78, 2.64) 1.34(0.63, 2.85) 1.60(1.20, 2.15) HbAlc/% 9.95(8.88, 11.28)* 9.90(8.88, 11.90)*# 5.60(5.50, 5.80) TG/(mmol/L) 1.57(1.17, 2.75)* 1.33(0.97, 2.01)*# 1.25(0.92, 1.65) TC/(mmol/L) 5.11±1.02 4.76±1.08 5.02±1.08 HDL-C/(mmol/L) 0.92(0.81, 1.11)* 0.97(0.81, 1.16)* 1.29(1.03, 1.51) LDL-C/(mmol/L) 2.97(2.42, 3.52)* 3.40(2.92, 3.84)*# 2.54(1.98, 3.26) UA/(μmol/L) 330.72±88.18 335.75±106.80 333.67±92.15 FINS/(IU/mL) 8.95(5.90, 11.63) 11.65(8.88, 15.63) 6.5(4.93, 9.00) HOMA-IR 2.71(1.86, 4.16)* 3.76(2.80, 5.93)*# 1.37(1.12, 1.89) Metrnl/(pg/mL) 137.88(131.94, 143.53)* 130.68(126.89, 133.91)*# 142.69(135.13, 152.90) TGF-β/(pg/mL) 131.83(120.60, 157.90)* 120.74(109.46, 134.13)*# 155.29(124.05, 274.47) FBG: 空腹血糖; CRP: C反应蛋白; HbA1c: 糖化血红蛋白; TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇;
LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; UA: 血清尿酸; FINS: 空腹胰岛素; Metrnl: 镍纹样蛋白; TGF-β: 转化生长因子-β。
与健康对照组比较, *P < 0.05; 与单纯T2DM组比较, #P < 0.05。
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表 3 Metrnl和TGF-β含量与一般资料和生化指标的相关性
变量 统计量 Metrnl TGF-β 年龄/岁 r -0.144 -0.197 P 0.071 0.013 性别 r -0.008 0.162 P 0.919 0.042 收缩压/mmHg r -0.385 -0.106 P < 0.001 0.184 舒张压/mmHg r -0.068 0.053 P 0.394 0.505 身高/cm r 0.111 0.081 P 0.164 0.312 体质量/kg r -0.066 -0.080 P 0.412 0.317 体质量指数/(kg/m2) r -0.164 -0.187 P 0.040 0.019 腰围/cm r -0.121 -0.106 P 0.131 0.187 臀围/cm r -0.107 -0.117 P 0.181 0.143 腰臀比 r -0.046 0.019 P 0.566 0.815 病程/年 r -0.494 -0.442 P < 0.001 < 0.001 吸烟 r -0.154 0.059 P 0.053 0.459 FBG/(mmol/L) r -0.313 -0.256 P < 0.001 0.001 CRP/(mg/dL) r 0.050 0.004 P 0.532 0.960 HbAlc/% r -0.402 -0.409 P < 0.001 < 0.001 TG/(mmol/L) r -0.009 0.136 P 0.908 0.089 TC/(mmol/L) r 0.087 0.041 P 0.277 0.611 HDL-C/(mmol/L) r 0.284 0.215 P < 0.001 0.007 LDL-C/(mmol/L) r -0.187 -0.178 P 0.018 0.026 UA/(μmol/L) r -0.025 0.068 P 0.756 0.394 HOMA-IR r -0.292 -0.294 P < 0.001 < 0.001 FINS/(IU/mL) r -0.220 -0.211 P 0.005 0.008 FBG: 空腹血糖; CRP: C反应蛋白; HbA1c:
糖化血红蛋白; TG: 甘油三酯; TC: 总胆固醇;
HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C:
低密度脂蛋白胆固醇; UA: 血清尿酸; FINS: 空腹胰岛素。
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表 4 糖尿病合并大血管病变多因素Logistic回归分析
变量 偏回归系数 标准误 Wald P OR 95%CI 下限 上限 收缩压 0.096 0.040 5.892 0.015 1.101 1.019 1.190 吸烟 1.929 0.679 8.078 0.004 6.879 1.820 26.009 LDL-C 1.480 0.430 11.867 < 0.001 4.395 1.893 10.204 HOMA-IR 0.410 0.130 9.972 0.002 1.507 1.168 1.945 Metrnl -0.331 0.088 14.258 < 0.001 0.719 0.605 0.853 TGF-β -0.041 0.015 6.922 0.009 0.960 0.932 0.990 LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; Metrnl: 镍纹样蛋白; TGF-β: 转化生长因子-β。
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