Mechanism of Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3 signaling pathway in model micewith focal segmental glomerulosclerosis
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摘要:目的
通过精准化5/6肾切除术建立局灶节段性肾小球硬化(FSGS)小鼠模型，探讨蛋白酪氨酸激酶2/信号转导和转录活化因子3(JAK2/STAT3)信号通路在FSGS小鼠模型中的发病机制。
方法选取6周龄雄性C57BL/6小鼠60只，并随机分为对照组(n=30)和FSGS组(n=30)。FSGS组小鼠接受精准化5/6肾切除术，应用体积公式计算肾脏切除体积。对照组为假手术组，仅暴露双侧肾脏，剥离肾周脂肪组织后复位缝合。比较2组小鼠24 h尿蛋白、血肌酐、尿素氮等指标水平；应用苏木精-伊红(HE)染色观察肾脏组织的病理学变化; 应用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)测定肾组织JAK2/STAT3信号通路的目标基因; 应用Western Blot测定JAK2/STAT3信号通路的目标蛋白; 应用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测JAK2/STAT3信号通路下游炎症因子及纤维化因子的水平。
结果造模过程中, FSGS组有1只小鼠死于麻醉，予以排除; 精准化5/6肾切除术建立FSGS小鼠模型的造模成功率为89.7%(26/29)。与对照组相比，FSGS组小鼠24 h尿蛋白、血肌酐、尿素氮水平较高，差异有统计学意义(P < 0.01)。FSGS组小鼠HE染色可见大量肾小管上皮细胞凋亡、坏死，肾小囊腔扩张，肾小球代偿性肥大及局灶性硬化，系膜细胞和系膜基质增生，伴炎细胞浸润。术后10周，FSGS组小鼠肾组织JAK2 mRNA、STAT3 mRNA表达水平，磷酸化酪氨酸激酶2(p-JAK2)、JAK2、磷酸化信号转导和转录活化因子3(p-STAT3)、STAT3蛋白表达水平，以及白细胞介素-6(IL-6)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、转化生长因子-β1(TGF-β1)水平均升高，差异有统计学意义(P < 0.01)。
结论通过精准化5/6肾切除术可成功建立小鼠FSGS模型，而JAK2/STAT3信号通路活化可通过促进炎症反应、肾组织纤维化等多种途径参与FSGS的发生及发展过程。
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关键词:
- 精准化5/6肾切除术 /
- 局灶节段性肾小球硬化 /
- 蛋白酪氨酸激酶2 /
- 信号转导和转录活化因子3 /
- 炎症反应 /
- 纤维化
Abstract:ObjectiveTo establish the model mice with focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) by precise 5/6 nephrectomy, and to explore the pathogenesis of Januskinase 2/signal transducer and activator of transcription 3 (JAK2/STAT3) signaling pathway in model mice with FSGS.
MethodsA total of 60 male C57BL/6 mice aged 6 weeks were selected and randomly divided into control group (n=30) and FSGS group (n=30). The mice in the FSGS group received precise 5/6 nephrectomy, and the volume of nephrectomy was calculated by volume formula. The control group was a sham operation group, the bilateral kidneys of mice were exposed only, and the adipose tissue around the kidney was stripped before restoration and suturing. The 24 h urinary protein, serum creatinine and urea nitrogen were compared between the two groups; hematoxylin-eosin (HE) staining was used to observe the pathological change of kidney tissue; the target genes of JAK2/STAT3 signal pathway in renal tissues were detected by real-time fluorescent quantitative PCR (RT-qPCR); the target proteins of JAK2/STAT3 signal pathway were detected by western blot; the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to detect the levels of inflammatory factors and fibrosis factors in the downstream of JAK2/STAT3 signal pathway.
ResultsDuring the modeling process, one mouse in the FSGS group died of anesthesia and was excluded; the success rate of establishing model mice with FSGS by precise 5/6 nephrectomy was 89.7% (26/29). Compared with the control group, the 24 h urine protein, blood creatinine and urea nitrogen levels in the mice of the FSGS group were significantly higher (P < 0.01). In the FSGS group, HE staining showed a large number of apoptosis and necrosis of renal tubular epithelial cells, expansion of renal vesicles, compensatory glomerular hypertrophy and focal sclerosis, proliferation of mesangial cells and mesangial matrix, and infiltration of inflammatory cells. At 10 weeks after operation, the expression levels of JAK2 mRNA and STAT3 mRNA, the protein expression levels of phosphorylated Janus kinase 2 (p-JAK2), JAK2, phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3 (p-STAT3) and STAT3, and levels of interleukin-6 (IL-6), monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), α-smooth muscle actin (α-SMA) and transforming growth factor-β1 (TGF-β1) were increased significantly (P < 0.01).
ConclusionPrecise 5/6 nephrectomy is helpful in successfully establishing model mice with FSGS, and the activation of JAK2/STAT3 signaling pathway can participate in the occurrence and development of FSGS by promoting inflammatory response, renal fibrosis and other ways.
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骨质疏松是一种以骨组织微结构退化和骨量降低为特点的代谢性骨病，此类患者骨密度降低、骨脆性增加，骨折风险明显升高[1-2]。2型糖尿病患者处于高血糖状态且病程较长，是骨质疏松高发人群[3]。骨质疏松及其引起的骨折导致2型糖尿病患者致残率及全因死亡率明显升高，已成为危害人类健康的重大公共卫生问题[4]。骨质疏松发病隐匿，早期无特异性症状，很多患者出现脆性骨折等严重后果时才就诊，延误了治疗的最佳时机，而早期诊断骨质疏松并及早干预，可以改善患者预后。糖尿病代谢功能紊乱可破坏成骨细胞与破骨细胞动态平衡，造成成骨细胞减少及破骨细胞过度活化，最终导致骨质疏松[5]。C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白3(CTRP3)与脂联素高度同源，参与调节糖脂代谢、免疫功能等生理过程，以及炎症等病理过程[6]。CTRP3通过介导ERK1/2以及PI3K信号通路来刺激软骨细胞以及骨细胞增殖[7]。研究[8-9]表明, CTRP3与绝经后女性骨密度降低有关，推测CTRP3可能参与了骨质疏松的发生过程，但目前仍缺乏有力证据支持。本研究分析CTRP3在2型糖尿病骨质疏松发生过程中的作用，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年1月—2021年12月在本院内分泌科接受住院治疗的93例2型糖尿病合并骨质疏松患者为观察组，所有患者均符合《中国2型糖尿病防治指南》[10]诊断标准，并符合《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》[11]诊断标准。排除标准: ①孕产妇及哺乳期患者; ②心功能不全及肝肾功能障碍者; ③ 1型糖尿病患者; ④单纯骨质疏松症患者; ⑤ 2型糖尿病伴有其他并发症的患者; ⑥甲状旁腺功能亢进、甲状腺炎、甲状腺功能减退/亢进等代谢性疾病患者; ⑦急性或慢性炎症性疾病及自身免疫性疾病患者; ⑧纳入研究前3个月内使用过糖皮质激素、双膦酸盐、激素替代疗法等患者; ⑨精神障碍及恶性肿瘤患者。同期选取80例单纯2型糖尿病患者为对照组，均符合糖尿病诊断标准[10]。研究对象均签署知情同意书，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》且获得本院伦理委员会的批准(批件号: 20191127001)。
1.2 方法
1.2.1 一般资料
收集研究对象性别、年龄、糖尿病病程、饮酒史、吸烟史、血压(收缩压和舒张压)等人口学资料，并计算体质量指数(BMI)。检测入院次日清晨空腹血糖(FBG)，检测方法为氧化酶法，同时采用稳态模型计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。采用电化学发光分析仪检测入院时空腹胰岛素(FINS)。采用全自动生化分析仪(贝克曼库尔特AU5800)检测入院时糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
1.2.2 血清CTRP3水平
采集入院时肘静脉血5 mL, 以3 000转/min离心10 min, 离心半径15 cm, 留取血清保存在-70 ℃冰箱中。采用酶联免疫吸附法检测CTRP3水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，酶标仪为美国Thermo公司的Multiskan FC型。
1.2.3 骨密度测量
采用GE Lunar Prodigy Advance骨密度检测仪测量全髋、股骨颈以及L1~L4脊柱的骨密度，取所有部位的骨密度并计算平均值。
1.2.4 骨代谢指标
采用酶联免疫吸附法检测骨代谢指标，包括骨钙素N-端中分子片段(N-MID)、Ⅰ型胶原羧基端肽β-胶原特殊序列(β-CTX)、Ⅰ型前胶原氨基端前肽(PINP)、Ⅰ型前胶原羧基端前肽(PICP)、骨碱性磷酸酶(B-ALP)以及抗酒石酸盐酸性磷酸酶异构体5b(TRACP-5b), 试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供，酶标仪为美国Thermo公司的Multiskan FC型。
1.3 统计学分析
采用SAS 9.4软件对数据进行统计分析，定量资料符合正态分布的以均数±标准差描述，成组比较行t检验，计数资料以[n(%)]描述，比较采用χ2检验; 采用多重线性回归分析血清CTRP3与糖脂代谢指标、骨代谢指标以及骨密度的关系，采用Logistic回归模型分析骨质疏松的影响因素，绘制受试者工作特征(ROC)曲线以评估血清CTRP3对骨质疏松的诊断价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组临床资料比较
观察组女性及吸烟史比率高于对照组，年龄大于对照组，糖尿病病程长于对照组, FBG、HOMA-IR、FINS、HbA1c、N-MID、β-CTX、TRACP-5b水平高于对照组，血清CTRP3水平、BMI、骨密度、PINP、PICP、B-ALP低于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。2组饮酒史、收缩压、舒张压、TG、TC、HDL-C、LDL-C比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 2组临床资料比较(x±s)[n(%)]临床资料 观察组(n=93) 对照组(n=80) t/χ2 P 性别 男 41(44.09) 50(62.50) 5.849 0.016 女 52(55.91) 30(37.50) 年龄/岁 68.75±8.22 63.19±9.45 4.146 <0.001 体质量指数/(kg/m2) 21.06±3.89 23.05±3.07 3.692 <0.001 糖尿病病程/年 13.75±2.67 11.29±2.34 6.391 <0.001 饮酒史 是 49(52.69) 38(47.50) 0.463 0.496 否 44(47.31) 42(52.50) 吸烟史 是 34(36.56) 17(21.25) 4.848 0.028 否 59(63.44) 63(78.75) 收缩压/mmHg 135.29±10.86 132.57±11.34 1.619 0.109 舒张压/mmHg 86.31±7.29 87.60±8.01 1.116 0.269 空腹血糖/(mmol/L) 8.72±1.50 8.21±1.46 2.267 0.025 胰岛素抵抗指数 7.01±1.87 6.38±1.95 2.178 0.032 空腹胰岛素/(mmol/L) 18.35±4.92 16.82±5.13 2.009 0.047 糖化血红蛋白/% 8.59±1.23 7.50±1.02 6.281 < 0.001 甘油三酯/(mmol/L) 1.80±0.37 1.77±0.32 0.579 0.572 总胆固醇/(mmol/L) 5.11±0.89 4.86±0.77 1.963 0.052 高密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L) 1.27±0.23 1.34±0.26 1.882 0.062 低密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L) 2.86±0.50 2.73±0.45 1.795 0.076 CTRP3/(ng/mL) 73.29±18.85 89.21±20.03 5.381 < 0.001 骨密度/(g/cm2) 0.73±0.19 1.08±0.22 11.239 < 0.001 N-MID/(μg/L) 27.26±7.12 18.64±6.58 8.226 < 0.001 β-CTX/(μg/L) 0.70±0.19 0.43±0.16 10.027 < 0.001 PINP/(μg/L) 46.90±7.33 78.17±8.59 25.846 < 0.001 PICP/(μg/L) 175.86±31.08 233.51±28.60 12.625 < 0.001 骨碱性磷酸酶/(ng/L) 53.19±8.87 75.46±9.93 15.581 < 0.001 TRACP-5b/(U/L) 8.27±2.11 4.98±1.75 11.058 < 0.001 CTRP3: C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白3; N-MID: 骨钙素N-端中分子片段; β-CTX: Ⅰ型胶原羧基端肽β-胶原特殊序列;
PINP: Ⅰ型前胶原氨基端前肽; PICP: Ⅰ型前胶原羧基端前肽; TRACP-5b: 抗酒石酸盐酸性磷酸酶异构体5b。2.2 2型糖尿病合并骨质疏松患者血清CTRP3影响因素的多重线性回归分析
以血清CTRP3为因变量，以糖脂代谢指标、骨密度、骨代谢指标为自变量，构建多重线性回归模型，校正性别、年龄、BMI、糖尿病病程以及吸烟史后, FBG、HOMA-IR、FINS、HbA1c、N-MID、β-CTX、TRACP-5b与CTRP3水平呈负相关(P < 0.05), PINP、PICP、B-ALP与CTRP3水平呈正相关(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2型糖尿病合并骨质疏松患者血清CTRP3影响因素的多重线性回归分析检测指标 非标准化 标准化偏回归系数 t P 偏回归系数 标准误 空腹血糖 -0.335 0.018 -0.318 3.382 0.011 胰岛素抵抗指数 -0.319 0.015 -0.304 3.209 0.013 空腹胰岛素 -0.397 0.019 -0.339 3.561 0.005 糖化血红蛋白 -0.286 0.011 -0.251 2.985 0.026 甘油三酯 -0.079 0.003 -0.072 1.803 0.098 总胆固醇 -0.051 0.002 -0.046 0.957 0.516 高密度脂蛋白胆固醇 0.037 0.001 0.035 0.822 0.672 低密度脂蛋白胆固醇 -0.022 0.001 -0.018 0.513 0.725 骨钙素N-端中分子片段 -0.519 0.023 -0.516 3.956 0.001 β-CTX -0.723 0.034 -0.682 5.862 <0.001 Ⅰ型前胶原氨基端前肽 0.638 0.029 0.611 4.031 0.001 Ⅰ型前胶原羧基端前肽 0.517 0.026 0.495 3.865 0.004 骨碱性磷酸酶 0.583 0.031 0.570 3.927 0.004 TRACP-5b -0.624 0.026 -0.614 4.861 0.001 β-CTX: Ⅰ型胶原羧基端肽β-胶原特殊序列; TRACP-5b: 抗酒石酸盐酸性磷酸酶异构体5b。 2.3 2型糖尿病患者骨质疏松影响因素的多因素Logistic回归分析
以2型糖尿病是否合并骨质疏松为因变量(0=无骨质疏松, 1=骨质疏松)，以单因素分析中有统计学意义的变量为自变量，构建Logistic回归分析模型，结果显示, FBG、HOMA-IR、FINS、HbA1c、CTRP3以及骨密度、骨代谢指标等均是2型糖尿病患者并发骨质疏松的独立影响因素(P < 0.05), 其中FBG、HOMA-IR、FINS、HbA1c、N-MID、β-CTX、TRACP-5b是危险因素(OR>1, P < 0.05), CTRP3、骨密度、PINP、PICP、B-ALP是保护因素(OR < 1, P < 0.05)。见表 3。
表 3 2型糖尿病患者骨质疏松影响因素的多因素Logistic回归分析变量 β SE(β) Waldχ2 P OR 95%CI 下限 上限 空腹血糖 0.095 0.001 4.529 0.043 1.100 1.037 1.183 胰岛素抵抗指数 0.109 0.001 5.024 0.041 1.115 1.086 1.190 空腹胰岛素 0.162 0.003 5.852 0.026 1.176 0.075 1.217 糖化血红蛋白 0.276 0.011 6.971 0.003 1.318 1.125 1.516 CTRP3 -0.349 0.025 8.293 0.001 0.705 0.586 0.925 骨密度 -0.238 0.009 5.916 0.023 0.788 0.673 0.869 骨钙素N-端中分子片段 0.309 0.033 6.928 0.003 1.362 1.155 1.607 β-CTX 0.251 0.012 6.153 0.008 1.285 1.113 1.495 Ⅰ型前胶原氨基端前肽 -0.186 0.016 5.108 0.040 0.830 0.756 0.821 Ⅰ型前胶原羧基端前肽 -0.157 0.011 4.679 0.045 0.855 1.802 0.925 骨碱性磷酸酶 -0.329 0.017 6.517 0.004 0.720 0.614 0.894 TRACP-5b 0.351 0.052 6.802 0.002 1.420 1.295 1.603 常数项 -13.892 1.357 26.463 <0.001 0 — — 校正因素: 性别、年龄、BMI、糖尿病病程以及吸烟史。CTRP3: C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白3;
β-CTX: Ⅰ型胶原羧基端肽β-胶原特殊序列; TRACP-5b: 抗酒石酸盐酸性磷酸酶异构体5b。2.4 血清CTRP3对2型糖尿病患者骨质疏松的诊断价值
绘制ROC曲线结果显示，骨密度诊断骨质疏松的曲线下面积(AUC)为0.771(95%CI: 0.731~0.810, P < 0.001), 截断值为0.85 g/cm2, 约登指数为0.42, 灵敏度和特异度分别为76.34%和65.25%; CTRP3诊断骨质疏松的AUC为0.815(95%CI: 0.775~0.856, P < 0.001), 截断值为79.38 ng/mL, 约登指数为0.59, 灵敏度和特异度分别为84.95%和73.75%; 骨密度联合CTRP3诊断骨质疏松的AUC为0.882(95%CI: 0.851~0.920, P < 0.001), 约登指数为0.63, 灵敏度和特异度分别为83.87%和78.75%。骨密度联合CTRP3的诊断价值高于骨密度、CTRP3单独诊断(Z=3.018、2.759, P < 0.05)。见图 1。
3. 讨论
骨质疏松是糖尿病常见并发症，在糖尿病患者中的患病率为20%~40%[12]。中国是糖尿病高发国家, 2019年65岁以上老年糖尿病患者多达3 550万[13], 其中罹患骨质疏松的人群基数十分庞大。糖尿病患者发生骨质疏松会增加临床治疗难度，并可导致病理性骨质发生风险增高。双能X线骨密度测定是诊断骨质疏松的“金标准”，但结果具有滞后性，很多患者确诊时已出现骨痛甚至骨折，延误了治疗最佳时机。骨质疏松是一种可预防、可控的疾病，早期诊断糖尿病患者中的骨质疏松患者并及时干预，可改善患者预后。糖尿病患者骨质疏松发生机制尚不完全清楚，可能与胰岛素作用不足、长期高血糖、糖基化终末产物累积以及慢性炎症等有关[14-15]。
CTRP3是一种与脂联素同源的脂肪因子，属于CTRP家族成员，基因编码含246个氨基酸残基，分子量约为26 kDa, 广泛存在于脂肪组织、软骨等器官组织以及成纤维细胞、软骨细胞等细胞中[16]。研究[17]显示, CTRP3通过调控糖代谢紊乱以及抑制炎症反应参与了代谢性疾病的发生发展。通过加强葡萄糖转运蛋白4和磷酸肌醇3激酶磷酸化, CTRP3可加速胰岛素敏感性[18]。CTRP3还可抑制糖异生并减少葡萄糖合成，调控胰岛β细胞作用可促进胰岛素分泌，最终降低血糖[19]。动物实验[20]证实, CTRP3水平降低会促进肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)等炎症细胞因子表达而损害糖代谢及胰岛素敏感性。研究[21]还发现，相较于成熟的软骨细胞，在分化的软骨细胞中CTRP3表达量更高，并且外源性CTRP3可促进HCS-2/8软骨细胞以及N1511软骨祖细胞增殖，这种增殖效应呈剂量反应关系。CTRP3也是一种骨骼稳态调节因子，腺苷酸活化蛋白激酶促进CTRP3表达可降低骨质重吸收，抑制破骨细胞生成，延缓骨质疏松。XU Z H等[9]研究显示, CTRP3每降低1 ng/mL, 骨质疏松风险增加1.069倍。基于上述结果以及糖尿病患者骨质疏松发生机制，作者推测CTRP3可能通过介导糖尿病患者糖代谢紊乱途径而促进骨质疏松。
本研究中，合并骨质疏松的糖尿病患者血清CTRP3水平显著低于单纯糖尿病患者，提示CTRP3在继发骨质疏松的糖尿病患者中表达下调; 糖代谢指标FBG、HOMA-IR、FINS、HbA1c与CTRP3呈负相关，骨代谢指标、骨密度与CTRP3也呈不同程度的相关性，该证据支持上述假说，即CTRP3水平降低可导致机体糖代谢紊乱，导致骨代谢障碍而加速了骨质疏松发展。CTRP3降低导致PI3K信号通路受阻，炎症细胞因子大量释放增强胰岛素抵抗并降低胰岛素敏感性，导致骨吸收大于骨形成，骨密度降低而诱发骨质疏松[22-23]。CTRP3降低使胰岛素敏感性降低，血糖水平升高，高血糖导致胰岛素样生长因子合成及释放减少，抑制成骨细胞增殖分化; 高血糖抑制骨钙素分泌，影响骨矿化过程而导致骨矿物质含量和骨密度降低; 高血糖加重渗透性利尿，引起钙磷代谢异常，甲状旁腺功能亢进，增强骨吸收; 高血糖导致骨组织中糖基化终末产物沉积，胶原结构改变，抑制成骨细胞增殖分化，促进破骨活性增强，改变骨细胞数量和功能，导致骨质量下降[24]。本研究发现，性别、年龄、BMI、糖尿病病程等是骨质疏松的影响因素，与既往研究[25-26]结果一致。校正混杂因素后, CTRP3是2型糖尿病患者骨质疏松的保护因素，其水平每升高10 ng/mL, 骨质疏松发生风险降低29.5%。ROC曲线结果显示, CTRP3对骨质疏松具有诊断价值，联合骨密度检测能显著提高诊断效能，提示临床早期检测血清CTRP3水平可以提前诊断骨质疏松发生风险，从而实现早发现、早预防，降低骨质疏松发生率，改善糖尿病患者的预后。
综上所述，血清CTRP3在2型糖尿病合并骨质疏松患者中表达下调, CTRP3通过糖代谢紊乱过程影响骨质疏松发生，早期检测对骨质疏松发生风险具有一定的诊断价值。
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表 1 JAK2、STAT3的引物序列
引物名称 引物序列 JAK2 F: 5′-GCTACCAGATGGAAACTGTGCG-3′ R: 5′-GCCTCTGTAATGTTGGTGAGATC-3′ STAT3 F: 5′-AGGAGTCTAACAACGGCAGCCT-3′ R: 5′-GTGGTACACCTCAGTCTCGAAG-3′ GAPDH F: 5′-TGCGACTTCAACAGCAACTCC-3′ R: 5′-TGCTGTAGCCGTATTCATTGTC3′ 
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表 2 FSGS组与对照组术前及术后10周的生化指标水平比较(x±s)
组别 时点 24 h尿蛋白/mg 血肌酐/(μmol/L) 尿素氮/(mmol/L) FSGS组 术前 20.18±2.85 9.70±1.71 5.79±0.77 术后10周 122.14±18.84**## 33.90±5.75**## 40.81±5.22**## 对照组 术前 21.96±3.82 8.52±1.28 5.93±1.00 术后10周 23.99±3.13 9.80±1.48 6.87±1.05 与术前比较, **P<0.01; 与对照组比较, ##P<0.01。
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