Effects of glycyrrhizin on apoptosis and inflammatory response of human embryonic lung fibroblasts infected with human cytomegalovirus
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摘要:目的
探讨甘草酸对感染人巨细胞病毒(HCMV)的人胚肺成纤维细胞MRC-5增殖、凋亡和炎性反应的影响。
方法体外培养MRC-5细胞，并将其分为对照组、病毒组、更昔洛韦组(50 μg/mL)、甘草酸低剂量组(0.25 mg/mL)、甘草酸中剂量组(0.50 mg/mL)、甘草酸高剂量组(1.00 mg/mL)。接种HCMV不同时间后，分别使用CCK8试剂盒检测细胞增殖活性，使用流式细胞仪检测细胞凋亡情况，采用蛋白质印迹法(Western blot)检测细胞中活化含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(Cleaved-caspase3)等蛋白表达情况，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测细胞培养上清液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)水平。
结果CCK8实验结果显示，经HCMV感染48、72 h时，病毒组增殖活性均低于对照组，更昔洛韦组、甘草酸中剂量组、甘草酸高剂量组增殖活性均高于病毒组，差异有统计学意义(P < 0.05)；甘草酸中剂量组与甘草酸高剂量组增殖活性比较，差异无统计学意义(P>0.05)，故选择甘草酸中剂量组(0.50 mg/mL)进行后续实验，并简称甘草酸组。流式细胞仪检测结果显示，经HCMV感染48、72 h时，病毒组细胞凋亡率均高于对照组，更昔洛韦组、甘草酸组则低于病毒组，差异有统计学意义(P < 0.05)。Western blot检测结果显示，经HCMV感染48 h后，病毒组细胞中Cleaved-caspase3、TNF-α、IL-6蛋白相对表达量均高于对照组，更昔洛韦组、甘草酸组则低于病毒组，差异有统计学意义(P < 0.05)。ELISA检测结果显示，经HCMV感染24、48、72 h时，病毒组MRC-5细胞TNF-α、IL-6水平均高于对照组，更昔洛韦组、甘草酸组则低于病毒组，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论甘草酸具有体外抗HCMV效应，可促进感染HCMV的人胚肺成纤维细胞MRC-5增殖，并抑制HCMV感染诱导的细胞凋亡和细胞炎性反应。
Abstract:ObjectiveTo investigate the effects of glycyrrhizin on the proliferation, apoptosis and inflammatory response of human embryonic lung fibroblast MRC-5 infected with human cytomegalovirus (HCMV).
MethodsMRC-5 cells were cultured in vitro and were divided into control group, virus group, ganciclovir group(50 μg/mL), low dose glycyrrhizin group(0.25 mg/mL), medium dose glycyrrhizin group(0.50 mg/mL) and high dose glycyrrhizin group(1.00 mg/mL). After different periods of virus inoculation, cell proliferation activity was detected by CCK8 assay, cell apoptosis was detected by flow cytometry, cleaved-caspase3 caspase was detected by western blot, and tumor necrosis factor α(TNF-α) and interleukin-6 (IL-6) levels in cell culture supernatant were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).
ResultsAt 24 and 48 h of HCMV infection, the results of CCK8 experiment showed that the proliferation activity of cells in virus group was significantly reduced compared with the control group, and was higher in the ganciclovir group, medium dose glycyrrhizin group and high dose glycyrrhizin group than that in the virus group(P < 0.05). There were no statistically significant difference in proliferative activity between medium dose glycyrrhizic acid group and high dose glycyrrhizic acid group (P>0.05), so the medium dose glycyrrhizic acid group (0.50 mg/mL) was selected for follow-up experiment and was called glycyrrhizic acid group for short. Flow cytometry showed that after 48 and 72 h of HCMV infection, the apoptosis rate of the virus group was higher than that of the control group, but the apoptosis rates in the ganciclovir group and glycyrrhizic acid group were lower than that of the virus group (P < 0.05). Western blot analysis showed that 48 h after HCMV infection, the relative expression levels of cleaved caspase3, TNF-α, and IL-6 in the virus group were higher than those in the control group, but were lower in the ganciclovir group and glycyrrhizic acid group than those in the virus group (P < 0.05). ELISA results showed that the levels of TNF-α and IL-6 in MRC-5 cells in the virus group were higher than those in the control group at 24, 48 and 72 h after HCMV infection, while those in ganciclovir group and glycyrrhizic acid group were lower than those in the virus group (P < 0.05).
ConclusionGlycyrrhizic acid has anti-HCMV effect in vitro, which could promote the proliferation of infected MRC-5 cells, inhibit cell apoptosis and inflammatory response induced by HCMV infection.
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急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)可迅速引起心肌损伤而导致患者死亡，目前最有效的治疗手段是通过急诊经皮冠状动脉介入术(PCI)开通罪犯血管[1]。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与冠心病的发生和预后密切相关，降低LDL-C水平可改善冠心病患者预后。他汀类药物可有效降低LDL-C水平，但仍有部分患者应用他汀类药物治疗后血脂水平无法达标，尤其在患有家族性高胆固醇血症患者中更为明显[2]。最近，关于原蛋白转化酶枯草杆菌-kexin 9型抑制剂(PCSK-9抑制剂)的心血管结局研究(FOURIER)试验[3]表明，依洛尤单抗(PCSK-9单克隆抗体)可以在他汀类药物治疗基础上进一步降低STEMI患者LDL-C水平约59%, 并且可以显著降低不良心血管事件发生率。相关研究[4]显示，约20%的STEMI患者行冠状动脉造影时出现罪犯血管心肌梗死溶栓试验(TIMI)分级不为0级，这种现象称为罪犯血管自发性再通(SR)。研究[5]发现，发生SR的STEMI患者近期及远期预后往往较好。本研究探讨入院早期应用PCSK-9抑制剂对发生SR的STEMI患者血流恢复及临床预后的影响，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年1—6月郑州大学第二附属医院收治的急诊行PCI的STEMI患者124例，经冠状动脉造影确诊罪犯血管已经再通，且残余狭窄>70%。纳入标准: ①根据《2019年中国经皮冠状动脉介入治疗指南》[6]确诊为STEMI的患者。②梗死相关动脉SR评估[7]为冠状动脉造影TIMI血流分级1~3级的患者。TIMI 0级: 血管完全闭塞，闭塞处远端血管无前向血流充盈; 1级: 对比剂部分通过闭塞部位，梗死区供血冠状动脉充盈不完全; 2级: 部分再灌注或对比剂能完全充盈冠状动脉远端，但对比剂进入和清除的速度均较正常冠状动脉慢; 3级: 完全再灌注，对比剂在冠状动脉内能迅速充盈和排空。③发病时间 < 12 h。④年龄>18岁。⑤所有患者均同意在他汀类药物治疗基础上加用依洛尤单抗。排除标准: ①严重肝、肾功能不全者; ②有慢性心力衰竭及心肌疾病病史者; ③合并恶性肿瘤，严重急性、慢性感染以及甲状腺功能不全者; ④合并心源性休克者; ⑤对他汀类药物和PCSK-9抑制剂过敏者。本研究获得郑州大学第二附属医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意。
1.2 方法
在他汀类药物治疗基础上，根据入院早期是否应用PCSK-9抑制剂将患者分为依洛尤单抗组(n=70)和对照组(n=54)。依洛尤单抗组患者入院当天立即给予依洛尤单抗皮下注射140 mg, 此后不再应用; 对照组不采用依洛尤单抗。治疗期间，密切监测患者心电图变化，维持患者生命体征。经皮穿刺动脉成功后给予肝素70~100 IU/kg, 手术开始后追加肝素100 IU/kg, 手术时间每延长1 h, 肝素用量增加1 000 IU。根据冠状动脉造影结果, STEMI患者发生SR且罪犯血管残余狭窄>70%时，需要急诊行PCI治疗。急诊仅处理罪犯血管，所有患者均应用药物涂层支架。
1.3 评价标准
① 收集患者基本资料，包括性别、年龄、高血压史、糖尿病史、吸烟史、空腹血糖、糖化血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、肝功能、肾功能、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇、超敏C反应蛋白、左室射血分数、N端脑钠肽前体、住院时间，以及阿司匹林联合氯吡格雷/替格瑞洛、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)类药物、钙通道阻滞剂、他汀类药物的使用情况等。患者入院当天抽取静脉血液样本，由郑州大学第二附属医院检验科统一进行检测。②冠状动脉造影及介入情况，包括心功能分级(Killip分级)、心肌梗死部位、罪犯血管、Syntax评分、完全血运重建比率、术前TIMI血流情况、术后TIMI 3级血流情况。③术后6个月，采用超声心动图测量左室射血分数(LVEF)以评估患者心脏功能，通过门诊或电话方式对出院患者进行随访，统计患者出院6个月内主要不良心血管事件(MACE)发生率。MACE包括急性心肌梗死、恶性心律失常、心力衰竭、复发心绞痛、心源性死亡。④统计临床主要不良反应事件，包括注射部位反应、神经认知事件、新发糖尿病、肌痛。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。应用Kolmogorov-Smirnov检验评价变量的正态性。数据呈正态分布时，采用独立样本t检验，计量资料以(x±s)表示。非正态分布时，采用Mann-Whitney U检验，计量资料以[M(Q1, Q3)]表示。计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2组患者性别分布、吸烟比率、高血压史、糖尿病史、年龄、空腹血糖、糖化血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、肝功能、肾功能、血脂、心功能Killip分级、心肌梗死部位、罪犯血管、术前TIMI 1级和2级血流、Syntax评分、完全血运重建比率、PCI成功率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。依洛尤单抗组患者的平均住院时间、LDL-C、N端脑钠肽前体、术前及术后超敏C反应蛋白水平低于对照组，左室射血分数、术前及术后TIMI 3级血流比率高于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。2组入院前使用阿司匹林联合氯吡格雷/替格瑞洛、β受体阻滞剂、ACEI/ARB类药物、钙通道阻滞剂、各种剂量他汀类药物的患者比率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。依洛尤单抗组随访6个月内MACE发生率低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。2组患者随访6个月内临床主要不良反应事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1-1、1-2。
表 1-1 2组临床资料比较(x±s)[n(%)][M(Q1, Q3)]指标 依洛尤单抗组(n=70) 对照组(n=54) 年龄/岁 66.4±11.4 62.4±12.6 男 36(51.4) 30(55.6) 高血压 39(55.7) 29(53.7) 糖尿病 25(35.7) 18(33.3) 吸烟 37(52.9) 26(48.1) 糖化血红蛋白/% 5.2(4.6, 7.2) 5.5(5.1, 6.8) 空腹血糖/(mmol/L) 5.5(4.8, 7.3) 5.6(4.3, 7.2) 红细胞计数/(×1012/L) 4.3±0.5 4.4±0.5 白细胞计数/(×109/L) 6.9±1.8 6.8±1.6 血小板计数/(×109/L) 193.3±57.6 199.1±58.9 血红蛋白/(g/L) 131.8±15.3 132.2±13.0 谷氨酸-丙酮酸转氨酶/(U/L) 26.1±10.8 26.3±8.3 天门冬氨酸转氨酶/(U/L) 26.5(18.0, 37.0) 27.0(20.0, 34.0) 肌酐/(μmol/L) 64.5(47.0, 82.0) 63.0(41.0, 86.0) 血尿素氮/(mmol/L) 5.1±1.5 5.0±1.4 尿酸/(μmol/L) 238.5±61.1 242.1±111.8 甘油三酯/(mmol/L) 1.7±0.4 1.8±0.4 总胆固醇/(mmol/L) 3.9±1.1 4.1±0.7 低密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L) 0.7±0.5* 2.2±0.7 高密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L) 1.3±0.4 1.4±0.3 术前超敏C反应蛋白/(g/L) 3.4±2.5* 4.7±2.0 术后超敏C反应蛋白/(g/L) 2.9±2.5* 4.6±2.0 左室射血分数/% 52.1±5.2* 49.9±4.7 N端脑钠肽前体/(pg/mL) 101.2(56.2, 148.9)* 238.5(81.4, 489.1) 住院时间/d 8.0±3.7* 9.9±5.3 入院前用药 阿司匹林联合氯吡格雷/替格瑞洛 63(90.0) 49(90.7) β受体阻断剂 58(82.9) 51(94.4) ACEI/ARB 23(32.9) 19(35.2) 钙离子通道阻滞剂 23(32.9) 17(31.5) 低强度他汀类药物 10(14.3) 9(16.7) 中强度他汀类药物 56(80.0) 42(77.8) 高强度他汀类药物 4(5.7) 3(5.6) 表 1-2 2组临床资料比较(x±s)[M(Q1, Q3)][n(%)]指标 依洛尤单抗组(n=70) 对照组(n=54) 心功能Killip分级 Ⅰ级 39(55.7) 33(61.1) Ⅱ级 20(28.6) 10(18.5) Ⅲ级 11(15.7) 11(20.4) 心肌梗死部位 前壁 32(45.7) 25(46.3) 高侧壁 18(17.1) 11(20.4) 下壁 20(28.6) 18(33.3) 罪犯血管 左前降支 38(54.3) 31(57.4) 左回旋支 12(17.1) 9(16.7) 右冠状动脉 20(28.6) 14(25.9) Syntax评分情况 低危(≤22分) 20(28.6) 12(22.2) 中危(23~32分) 29(41.4) 25(46.3) 高危(≥33分) 21(30.0) 16(29.6) 术前TIMI血流 1级 14(20.0) 19(35.2) 2级 17(24.3) 18(33.3) 3级 39(55.7)* 17(31.5) 术后TIMI 3级血流 64(91.4)* 42(77.8) PCI成功 68(97.1) 52(96.3) 完全血运重建 55(78.6) 44(81.5) 6个月内发生MACE 6(8.6)* 18(33.3) 急性心肌梗死 1(1.4) 2(3.7) 恶性心律失常 1(1.4) 2(3.7) 心力衰竭 2(2.9) 6(11.1) 复发心绞痛 1(1.4) 6(11.1) 心源性死亡 1(1.4) 2(3.7) 临床不良反应事件 6(8.6) 5(9.3) 注射部位反应 2(2.9) 0 神经认知事件 0 0 新发糖尿病 1(1.4) 1(1.9) 肌痛 3(4.3) 4(7.4) 3. 讨论
相关研究[8]表明, LDL-C水平每降低1 mmol/L可使MACE发生率降低20%, 全因死亡率降低10%。目前，他汀类药物是降脂治疗的主要药物，很多患者在原有他汀类药物剂量基础上加倍应用，但LDL-C降低的获益率仅为6%, 部分患者甚至出现严重的肝肾功能损害、肌痛、血脂不达标等情况[9]。相关研究[5]显示，对于罪犯血管发生SR的STEMI患者，其近期和远期预后优于罪犯血管完全闭塞者。目前，指南[10]推荐患有急性冠脉综合征的患者在住院期间应尽早应用他汀类药物治疗，但应用他汀类药物治疗后仍有很多患者的LDL-C水平未达到目标值。
PCSK-9是前蛋白酶转化酶家族蛋白酶K亚家族的第9个成员，主要在人体肾脏、肝脏、小肠中表达。PCSK-9作为一种分泌型丝氨酸蛋白酶，可以与细胞外区域的LDL受体结合，并迅速降解LDL受体靶向溶酶体。因此, PCSK-9可以在细胞表面干扰并阻止LDL受体的再循环，从而大大减弱清除LDL的能力[11]。所以，依洛尤单抗是一种快速且有效的降低LDL-C的药物[12]。研究[13]表明，在治疗高胆固醇血症患者时，与依折麦布相比，依洛尤单抗降低LDL-C的效果更强，且不良反应较少。研究[14]显示，在中、高剂量他汀类药物治疗的基础上，与依折麦布或安慰剂相比，依洛尤单抗能够进一步降低STEMI患者的LDL-C水平。研究[15]发现，急性心肌梗死会导致血浆PCSK-9水平进一步升高，急性心梗患者使用PCSK-9抑制剂后, PCSK-9酶最早在4~8 h失活，这为STEMI早期应用PCSK-9抑制剂提供了有力的证据。本研究结果显示，依洛尤单抗组LDL-C、术前及术后超敏C反应蛋白水平显著低于对照组，提示依洛尤单抗可能有减轻粥样硬化斑块内炎症反应的作用。FOURIER试验[16-17]显示，依洛尤单抗不仅能迅速降低LDL-C, 而且能降低炎症因子水平，减轻斑块炎症负荷，改变易损斑块的进展，起到稳定斑块的作用，从而显著降低了急性心肌梗死患者MACE发生率。CHENG J M等[18]认为血清PCSK-9可通过增强炎症应答效应而促进动脉粥样硬化的形成与发展。依洛尤单抗可降低心血管疾病如心肌梗死、不稳定型心绞痛的死亡风险，并已将依洛尤单抗纳入治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病指南[19]。
本研究结果显示, PCSK-9抑制剂不影响手术成功率，但能改善PCI术前及术后血流状况，缩短术后住院时间; 心脏彩超结果提示，入院早期应用PCSK-9抑制剂能改善左室射血分数，促进心功能的恢复; 随访结果显示，入院早期应用PCSK-9抑制剂能减少术后早期及晚期心绞痛和心力衰竭的发生。目前, PCSK-9抑制剂的主要不良反应是神经认知事件、新发糖尿病，尤其是联合其他药物如他汀类药物、β受体阻断剂等时，不良反应可能会增多[13]。本研究随访6个月时，依洛尤单抗组患者临床主要不良反应事件的发生率较低。除了强效的降低LDL-C作用外，入院早期应用PCSK-9抑制剂的优势有: ①调节脂蛋白代谢，减轻冠状动脉粥样硬化斑块炎症反应; ②降低血小板反应性，减少血小板活化，通过减轻血管平滑肌细胞和内皮细胞凋亡而减少微血栓形成; ③加速动脉粥样硬化斑块消退[20-21]。本研究的不足有: ①本研究为单中心、回顾性研究，样本量小，随访时间较短，得出的结果会有一定偏差; ②未发生SA患者没有进一步分析研究。
综上所述，目前指南多采用“升级策略”来降低LDL-C水平，早期LDL-C水平达标或许对患者的预后更好。对于罪犯血管SR的STEMI患者，在他汀类药物治疗基础上，入院早期应用PCSK-9抑制剂能提高心肌再灌注量，改善心脏功能及患者预后。PCSK-9抑制剂作为一种新型强效降脂药物，可有效治疗依从性差、血脂难以达标的STEMI患者。
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图 2 Western blot检测细胞中Cleaved-caspase3和Total-caspase3蛋白表达情况
A: Western blot检测结果; B: Cleaved-caspase3和Total-caspase3表达情况
(与对照组比较, *P < 0.05; 与病毒组比较, #P < 0.05)。![]()
图 3 Western blot检测各组细胞中TNF-α和IL-6蛋白表达情况
A: Western blot检测结果; B: TNF-α和IL-6表达情况(与对照组比较, *P < 0.05; 与病毒组比较, #P < 0.05)。
表 1 HCMV感染后不同时点各组细胞增殖活性比较(x±s)
组别 n OD450 nm 24 h 48 h 72 h 对照组 9 0.31±0.04 0.53±0.06 0.84±0.09 病毒组 9 0.36±0.04 0.42±0.05* 0.56±0.06* 更昔洛韦组 9 0.35±0.03 0.55±0.03# 0.86±0.05# 甘草酸低剂量组 9 0.33±0.02 0.47±0.04 0.62±0.03 甘草酸中剂量组 9 0.34±0.04 0.51±0.05# 0.79±0.08# 甘草酸高剂量组 9 0.32±0.03 0.59±0.06# 0.91±0.07# 与对照组比较, * P < 0.05; 与病毒组比较, #P < 0.05。 
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表 2 HCMV感染后不同时点各组细胞总凋亡率比较(x±s)
% 组别 n 24 h 48 h 72 h 对照组 9 7.86±0.94 8.09±0.85 8.13±0.76 病毒组 9 7.51±0.83 22.38±2.14* 25.97±2.49* 更昔洛韦组 9 8.04±0.91 12.74±0.98# 11.68±1.05# 甘草酸组 9 7.74±0.79 13.39±1.16# 12.71±1.11# 与对照组比较, * P < 0.05; 与病毒组比较, #P < 0.05。
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表 3 各组细胞Cleaved-caspase3和Total-caspase3蛋白相对表达量比较(x±s)
组别 n Cleaved-caspase3 Total-caspase3 对照组 9 0.99±0.10 1.00±0.12 病毒组 9 2.09±0.22* 0.98±0.07 更昔洛韦组 9 1.23±0.11# 1.01±0.09 甘草酸组 9 1.38±0.14# 0.99±0.08 Cleaved-caspase3: 活化含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3; Total-caspase3: 含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3总蛋白。与对照组比较, * P < 0.05; 与病毒组比较, #P < 0.05。
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表 4 HCMV感染后不同时点各组细胞培养液中TNF-α、IL-6水平比较(x±s)
pg/mL 时点 组别 n TNF-α IL-6 24 h 对照组 9 14.37±2.09 76.94±16.82 病毒组 9 22.63±2.74* 154.69±20.67* 更昔洛韦组 9 16.98±1.91# 106.77±15.39# 甘草酸组 9 15.91±1.63# 117.84±12.71# 48 h 对照组 9 15.11±2.26 80.09±19.74 病毒组 9 63.94±7.15* 328.96±47.95* 更昔洛韦组 9 32.74±4.31# 121.39±13.28# 甘草酸组 9 35.68±3.86# 132.74±13.95# 72 h 对照组 9 17.81±3.11 78.82±20.03 病毒组 9 74.08±8.24* 371.52±51.33* 更昔洛韦组 9 35.86±3.92# 136.84±14.82# 甘草酸组 9 40.11±4.24# 141.79±15.08# TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; IL-6: 白细胞介素-6。
与对照组比较, * P < 0.05; 与病毒组比较, #P < 0.05。
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表 5 各组细胞TNF-α、IL-6蛋白相对表达量比较(x±s)
组别 n TNF-α蛋白相对表达量 IL-6蛋白相对表达量 对照组 9 1.00±0.09 1.00±0.11 病毒组 9 2.24±0.29* 2.46±0.31* 更昔洛韦组 9 1.29±0.14# 1.25±0.11# 甘草酸组 9 1.42±0.16# 1.51±0.17# 与对照组比较, * P < 0.05; 与病毒组比较, #P < 0.05。
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