Research progress on effects of processing of Yuanzhi in toxicity reducing and efficacy enhancing
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摘要:
远志作为临床常用中药，具有安神益智、交通心肾、祛痰消肿功效，但其生品具有一定的胃肠毒性，故需通过炮制达到减毒增效的目的。本文对远志的炮制方法和炮制对化学成分、毒性、药效的影响以及炮制的减毒增效机制进行综述，旨在为远志的炮制减毒增效研究提供相关依据，促进远志炮制品的深入开发利用。
Abstract:The traditional Chinese medicine Yuanzhi is a commonly used clinical medicine. It has the effects of soothing the nerves and nourishing the mind, communicating with the heart and kidney, and phlegm and swelling removal. However, its raw products have gastrointestinal toxicity in certain extent. The purpose of processing is to reduce toxicity and increase efficiency. This paper reviewed the processing methods of Yuanzhi, the effects of processing on chemical components, toxicity, drug efficacy and the mechanism of processing in toxicity reducing and efficacy enhancing, so as to provide relevant basis for the research on the processing of Yuanzhi in toxicity reducing and efficacy enhancing, and to promote in-depth development and utilization of Yuanzhi processed products.
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Keywords:
- Yuanzhi /
- processing /
- chemical composition /
- toxicity /
- efficacy of drugs /
- research progress
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神经阻滞目前在骨科手术围术期镇痛中应用广泛，罗哌卡因也是最常用的长效局部麻醉药，然而单次注射罗哌卡因的镇痛持续时间不够理想[1], 多数患者会在夜间出现疼痛，影响睡眠质量。舒芬太尼复合罗哌卡因可加强神经阻滞的镇痛效果，延长镇痛时间和降低局部麻醉药物剂量[2]。红细胞作为药物载体，是优化药物生物效应，有效延长药物在体内的半衰期，延长药物作用时间等新型技术[3]。本研究观察罗哌卡因复合红细胞包蔽舒芬太尼改善臂丛神经阻滞的术后镇痛效果，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择2021年6月—2022年8月90例行择期锁骨或肱骨切开复位内固定术的患者，年龄18~65岁，性别不限。入选标准: 美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ~Ⅱ级者; 体质量指数(BMI)为18.5~28.0 kg/m2者。排除存在凝血功能障碍、周围神经病变、严重心肝肾障碍、长期阿片类药物或其他止痛药物使用史和拒绝神经阻滞者，剔除术中出现局部麻醉药中毒反应，严重高血压、低血压和心律失常者。采用随机数字表法将入选者随机分为对照组(C组)、罗哌卡因复合舒芬太尼组(S组)和罗哌卡因复合红细胞包蔽舒芬太尼组(R组)，每组30例。
1.2 麻醉方法
术前取患者静脉血3 mL, 将肝素抗凝的静脉血与50%葡萄糖注射液2 mL混合均匀，在室温(20~23 ℃)下静置，以2 000转/min离心30 min, 去除上清液后于密集红细胞中加入10 μg舒芬太尼，摇匀后再静置20 min, 制备成红细胞包蔽舒芬太尼溶液。
患者入室后监测无创血压(NBP)、心电图(ECG)和脉搏血氧饱和度(SpO2)。开放外周静脉，静注咪达唑仑0.03 mg/kg。患者取仰卧位，将探头横置于颈动脉搏动处，缓慢向外侧滑动探头，辨认肌间沟内低回声臂丛。在平面内进针回抽无血后注射药物，确认局部麻醉药包绕神经。C组给予0.375%罗哌卡因20 mL, S组给予0.375%罗哌卡因复合舒芬太尼0.5 μg/mL的混合液20 mL, R组给予0.375%罗哌卡因复合红细胞包蔽同等剂量舒芬太尼的混合液20 mL。本研究所有药物均由专人配置，所有操作均由同一位麻醉医师完成。
阻滞成功后给予丙泊酚2 mg/kg, 芬太尼3 μg/kg, 顺式阿曲库铵0.15 mg/kg静脉推注，诱导完成后行气管内插管。呼吸机调为容量控制模式，呼吸参数: 潮气量8 mL/kg, 呼吸频率12次/min, 氧流量2 L/min, 将呼气末二氧化碳分压保持在35~40 mmHg。诱导后，持续静脉泵注丙泊酚50~100 μg/(kg·min)和瑞芬太尼0.02~0.06 μg/(kg·min)维持麻醉，术中间断追加顺式阿曲库铵，维持脑电双频指数(BIS)值45~60。术毕待患者清醒后拔管。3组患者均在术后使用静脉自控镇痛(PCIA), PCIA内药物配制: 使用生理盐水将舒芬太尼1.5 μg/kg、阿扎司琼10 mg配置至100 mL, 持续静脉输注剂量1.5 mL/h, 自控追加量1.5 mL, 锁定时间10 min, 持续镇痛48 h。
1.3 观察指标
记录感觉和运动阻滞起效时间。采用针刺实验对大鱼际、小鱼际和虎口等神经支配区域进行评定(0级为感觉正常，1级为有钝痛感，2级为没有感觉)，记录感觉阻滞起效时间(注药完成至针刺试验2级的时间)。采用改良Bromage分级法评估运动阻滞程度(0级为无麻痹; 1级为不能屈曲肘关节; 2级为不能抬上肢; 3级为不能屈曲指关节)，记录运动阻滞起效时间(注药完成至Bromage分级法3级的时间)。采用视觉模拟评分法(VAS)评估患者术后1、4、12、24、48 h内的最大静态和动态疼痛程度(0分表示没有疼痛，10分表示疼痛剧烈)。记录术后第1次按压镇痛泵的时间及PCIA按压次数。记录术后恶心、呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制[呼吸频率(RR) < 8次/min]等不良反应。
1.4 统计学方法
采用SPSS 26.0统计软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差检验; 非正态分布采用非参数检验。计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验或者Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
3组患者性别、年龄、BMI、ASA分级、手术位置和手术时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 3组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]组别 n 男 女 年龄/岁 BMI/(kg/m2) ASA分级 手术位置 手术时间/min Ⅰ级 Ⅱ级 锁骨 肱骨 C组 30 11(36.7) 19(63.3) 47.1±13.1 22.9±1.7 14(46.7) 16(53.3) 19(63.3) 11(36.7) 70.9±29.3 S组 30 13(43.3) 17(56.7) 50.6±11.0 23.6±1.0 12(40.0) 18(60.0) 18(60.0) 12(40.0) 68.1±30.1 R组 30 13(43.3) 17(56.7) 51.0±13.1 22.8±1.6 15(50.0) 15(50.0) 20(66.7) 10(33.3) 70.1±34.1 BMI: 体质量指数; ASA: 美国麻醉医师协会。 2.2 感觉和运动阻滞起效时间
3组患者感觉和运动阻滞起效时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
表 2 3组患者感觉和运动阻滞起效时间比较(x±s)min 组别 n 感觉阻滞起效时间 运动阻滞起效时间 C组 30 6.9±1.3 11.0±1.6 S组 30 6.4±0.9 10.2±1.0 R组 30 6.8±0.7 11.0±1.5 2.3 不同时点及不同状态下的VAS评分
3组患者术后1、4 h的静态和动态VAS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与C组比较，S组和R组术后12 h的静态及动态VAS评分降低，差异有统计学意义(P < 0.05); 与S组比较, R组术后24 h的静态VAS评分降低，差异有统计学意义(P < 0.05); 与S组比较, R组术后12、24 h的动态VAS评分均降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 3组患者不同时点及不同状态下VAS评分比较(x±s)分 指标 组别 n 术后1 h 术后4 h 术后12 h 术后24 h 术后48 h 静态VAS评分 C组 30 1.6±0.6 2.5±0.6 3.6±0.5 3.8±0.4 4.1±0.5 S组 30 1.7±0.5 2.3±0.6 3.1±0.6* 3.8±0.4 4.0±0.4 R组 30 1.7±0.5 2.3±0.4 3.3±0.4* 3.5±0.5*# 3.8±0.4* 动态VAS评分 C组 30 2.6±0.5 3.3±0.6 4.2±0.7 4.6±0.6 4.8±0.5 S组 30 2.6±0.5 3.2±0.5 3.9±0.5* 4.5±0.5 4.5±0.7 R组 30 2.6±0.5 3.3±0.4 3.6±0.5*# 4.2±0.6*# 4.3±0.6* VAS: 视觉模拟评分法。与C组比较, * P < 0.05; 与S组比较, # P < 0.05。 2.4 镇痛泵使用情况
与C组比较, S组和R组镇痛泵首次按压时间较晚，按压次数较少，差异有统计学意义(P < 0.05)。与S组比较, R组镇痛泵首次按压时间较晚，按压次数较少，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表 4 3组患者镇痛泵使用情况比较(x±s)[M(P25, P75)]组别 n 首次按压时间/h 按压次数/次 C组 30 10.6±1.4 14.0(12.5, 15.0) S组 30 13.7±1.4* 12.0(11.0, 13.0)* R组 30 14.5±1.3*# 11.0(10.0, 12.0)* # 与C组比较, * P < 0.05; 与S组比较, # P < 0.05。 2.5 不良反应
3组患者均未出现恶心、呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制等不良反应。
3. 讨论
骨科上肢手术中应用臂丛神经阻滞具有增强镇痛效果、减少麻醉后恢复室滞留时间、减少阿片类药消耗和住院费用等优点[4]。然而，目前的局部麻醉药持续时间较短，尽管加大局部麻醉药用量可使止痛时间延长，但也会增大潜在神经毒性风险[5]。佐剂和局部麻醉药能产生协同镇痛作用，提高局部麻醉药的镇痛效果，并减少潜在药物相关不良反应[6]。研究[7]报道，局部麻醉药联合舒芬太尼应用于臂丛神经阻滞中可延长镇痛持续时间。本研究中，S组术后12 h的静态和动态VAS评分均低于C组，与之前研究结果一致，作用机制可能是舒芬太尼经外周血管进入血液循环与中枢阿片受体结合，起到中枢镇痛的效果[8]。也有研究[9]表明，舒芬太尼是脂溶性阿片类药物之一，经外周神经鞘膜后，可以由膜表面的阿片结合蛋白转运到脊髓背角，与此处阿片受体结合，发挥镇痛作用。除此之外，舒芬太尼在鞘内吸收缓慢可能也是导致镇痛时间延长的一个因素[10]。虽然复合舒芬太尼可延长镇痛时间，但术后24、48 h C组和S组的VAS评分差异无统计学意义(P>0.05), 尚不能满足患者住院期间的镇痛需求。
舒芬太尼具有分子量较小且渗透压低于生理渗透压的特性，可用红细胞作为生物载体[11]。本研究中，3组的运动和感觉阻滞起效时间差异无统计学意义(P>0.05), 而R组术后24 h的静态VAS评分及术后12、24 h的动态VAS评分均低于C组和S组，差异有统计学意义(P < 0.05)。研究结果表明，肌间沟臂丛神经阻滞中应用罗哌卡因复合红细胞包蔽舒芬太尼满足了患者术中麻醉需求的同时延长了术后镇痛时间，这可能由于被包蔽的舒芬太尼通过红细胞膜内外浓度差缓慢释放，从而产生局部持续的协同镇痛作用，另外，可能部分药物经局部组织吸收入血后产生中枢性镇痛作用。镇痛时间的延长也可能与减慢舒芬太尼在鞘内的扩散有关[12]。红细胞作为药物载体具有较好的生物相容性和降解性[13-14], 以往的研究[15-18]表明其不会增高不良反应发生率，与本研究结果一致。
综上所述，肌间沟臂丛神经阻滞中应用罗哌卡因复合红细胞包蔽舒芬太尼能明显延长术后镇痛时间，且未增加不良反应，具有一定可行性。
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表 1 远志炮制品和炮制方法
炮制品 炮制方法 远志 除去杂质，略洗，润透，切段，干燥[1] 制远志 取甘草，加适量水煎汤，去渣，加入净远志，用文火煮至汤吸尽，取出，干燥; 每100 kg远志，用甘草6 kg[1] 蜜远志 取炼蜜，加适量开水稀释后，与制远志拌匀，闷透，用文火炒至稍有焦斑，不黏手，取出; 每100 kg制远志，用炼蜜25 kg[5] 朱远志 取制远志，加水润湿后撒入朱砂细粉，拌匀，晾干; 每100 kg远志段，用朱砂2 kg[6] 炆远志 取净甘草，切段，打扁，与净远志搅匀，置炆药罐内，加温水适量(以平药面为度)，上盖; 将罐移置围灶内，按药材与干糠2∶1比例堆放干糠于罐四周，点火，炆4~6 h, 至罐内汁水基本吸尽时，取出，捡去甘草，干燥; 每100 kg远志，用甘草6 kg[7] 厚朴汁炙远志 取厚朴药材，浸泡，武火煮沸，文火煎煮，减压浓缩制成厚朴药汁; 将厚朴药汁加入远志生药材中，闷润后炒制，取出，晾干[8] 制远志筒 将原药除去残留木心等杂质，快洗，取长段; 另取甘草，加适量水煎汤2次，每次30 min, 去渣取汁，合并煎液，加入远志筒段，用文火煮至汤吸尽，干燥，筛去灰屑; 每100 kg远志筒，用甘草6 kg[9] 制远志肉 取远志肉，除去杂质，抢水洗净，润透，切段，干燥，与甘草汁拌匀，照煮法煮至汁液被吸尽，口尝微有刺喉感时，取出，干燥; 每100 kg远志肉，用甘草6 kg[10] 蜜远志肉 取制远志肉，照蜜炙法炒至不粘手时，取出，摊凉; 每制远志肉100 kg, 用炼蜜20 kg[10] 制远志肉炭 取制远志肉，照炒炭法炒至浓烟上冒、表面焦黑色、内部棕褐色时，微喷水，灭尽火星，取出，晾干[10] 麸炒远志 先将麸皮撒入锅中，待麸皮冒烟时，倒入甘草水浸过的远志，用中火炒至远志表面微带焦斑，取出，除去麸皮，放凉; 每100 kg远志段，用麸皮12~18 kg[6] 焦远志 取制远志，炒至表面焦褐色，喷淋清水，取出放凉，干燥[11] 蒸炙远志 取原药筛拣净杂质，每50 kg加甘草2.5 kg(打碎)，加水适量熬汁2次，取甘草汁浸吸远志肉至吸尽，放入甑内用武火蒸约2 h, 蒸透为度，呈黄褐色，取出晒干[12] 
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