Construction of a mortality competition risk model for patients with early-onset colorectal cancer
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摘要:目的
分析早发性结直肠癌(EOCRC)患者发生肿瘤特异性死亡(CSM)的危险因素, 建立死亡风险预测模型并进行验证。
方法纳入监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库2010—2019年经病理确诊的EOCRC患者14 554例, 并随机分成训练集10 188例及验证集4 366例。使用Fine-Gray竞争风险模型进行单因素及多因素分析，筛选EOCRC患者CSM率的影响因素; 建立预后预测模型，使用C指数、校准曲线进行内部验证，并绘制列线图。
结果病理类型、N分期、M分期、原发灶手术、区域淋巴结手术、远处转移灶手术及癌胚抗原(CEA)是EOCRC患者CSM率的独立影响因素(P < 0.05)。列线图模型的C指数接近0.8, 校准曲线贴合参考线。
结论本研究建立的EOCRC患者死亡竞争风险模型具有良好的预测价值，可以用于临床实践。
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关键词:
- 早发性结直肠癌 /
- 肿瘤特异性死亡 /
- 竞争风险 /
- 预测模型 /
- 监测、流行病学和最终结果数据库
Abstract:ObjectiveTo analyze the risk factors of cancer-specific mortality (CSM) in patients with early-onset colorectal cancer (EOCRC), and to establish and verify the mortality risk prediction model.
MethodsA total of 14 554 patients pathologically diagnosed with EOCRC from 2010 to 2019 were included in the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database and randomly divided into a training set with 10 188 patients and a validation set with 4 366 patients. Fine-Gray competitive risk model was used for univariate and multivariate analysis, and influencing factors of CSM rate in patients with EOCRC were screened. The prognostic model was established, the C index and calibration curve were used for internal verification, and the column graph was drawn.
ResultsPathological type, N stage, M stage, primary lesion surgery, regional lymph node surgery, distant metastasis surgery and carcinoembryonic antigen (CEA) were independent factors influencing the CSM rate of EOCRC patients (P < 0.05). The C-index of the line graph model was close to 0.8, and the calibration curves fitted the reference line.
ConclusionThe death competition risk model of EOCRC patients established in this study has good predictive value and can be used in clinical practice.
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神经阻滞目前在骨科手术围术期镇痛中应用广泛，罗哌卡因也是最常用的长效局部麻醉药，然而单次注射罗哌卡因的镇痛持续时间不够理想[1], 多数患者会在夜间出现疼痛，影响睡眠质量。舒芬太尼复合罗哌卡因可加强神经阻滞的镇痛效果，延长镇痛时间和降低局部麻醉药物剂量[2]。红细胞作为药物载体，是优化药物生物效应，有效延长药物在体内的半衰期，延长药物作用时间等新型技术[3]。本研究观察罗哌卡因复合红细胞包蔽舒芬太尼改善臂丛神经阻滞的术后镇痛效果，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择2021年6月—2022年8月90例行择期锁骨或肱骨切开复位内固定术的患者，年龄18~65岁，性别不限。入选标准: 美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ~Ⅱ级者; 体质量指数(BMI)为18.5~28.0 kg/m2者。排除存在凝血功能障碍、周围神经病变、严重心肝肾障碍、长期阿片类药物或其他止痛药物使用史和拒绝神经阻滞者，剔除术中出现局部麻醉药中毒反应，严重高血压、低血压和心律失常者。采用随机数字表法将入选者随机分为对照组(C组)、罗哌卡因复合舒芬太尼组(S组)和罗哌卡因复合红细胞包蔽舒芬太尼组(R组)，每组30例。
1.2 麻醉方法
术前取患者静脉血3 mL, 将肝素抗凝的静脉血与50%葡萄糖注射液2 mL混合均匀，在室温(20~23 ℃)下静置，以2 000转/min离心30 min, 去除上清液后于密集红细胞中加入10 μg舒芬太尼，摇匀后再静置20 min, 制备成红细胞包蔽舒芬太尼溶液。
患者入室后监测无创血压(NBP)、心电图(ECG)和脉搏血氧饱和度(SpO2)。开放外周静脉，静注咪达唑仑0.03 mg/kg。患者取仰卧位，将探头横置于颈动脉搏动处，缓慢向外侧滑动探头，辨认肌间沟内低回声臂丛。在平面内进针回抽无血后注射药物，确认局部麻醉药包绕神经。C组给予0.375%罗哌卡因20 mL, S组给予0.375%罗哌卡因复合舒芬太尼0.5 μg/mL的混合液20 mL, R组给予0.375%罗哌卡因复合红细胞包蔽同等剂量舒芬太尼的混合液20 mL。本研究所有药物均由专人配置，所有操作均由同一位麻醉医师完成。
阻滞成功后给予丙泊酚2 mg/kg, 芬太尼3 μg/kg, 顺式阿曲库铵0.15 mg/kg静脉推注，诱导完成后行气管内插管。呼吸机调为容量控制模式，呼吸参数: 潮气量8 mL/kg, 呼吸频率12次/min, 氧流量2 L/min, 将呼气末二氧化碳分压保持在35~40 mmHg。诱导后，持续静脉泵注丙泊酚50~100 μg/(kg·min)和瑞芬太尼0.02~0.06 μg/(kg·min)维持麻醉，术中间断追加顺式阿曲库铵，维持脑电双频指数(BIS)值45~60。术毕待患者清醒后拔管。3组患者均在术后使用静脉自控镇痛(PCIA), PCIA内药物配制: 使用生理盐水将舒芬太尼1.5 μg/kg、阿扎司琼10 mg配置至100 mL, 持续静脉输注剂量1.5 mL/h, 自控追加量1.5 mL, 锁定时间10 min, 持续镇痛48 h。
1.3 观察指标
记录感觉和运动阻滞起效时间。采用针刺实验对大鱼际、小鱼际和虎口等神经支配区域进行评定(0级为感觉正常，1级为有钝痛感，2级为没有感觉)，记录感觉阻滞起效时间(注药完成至针刺试验2级的时间)。采用改良Bromage分级法评估运动阻滞程度(0级为无麻痹; 1级为不能屈曲肘关节; 2级为不能抬上肢; 3级为不能屈曲指关节)，记录运动阻滞起效时间(注药完成至Bromage分级法3级的时间)。采用视觉模拟评分法(VAS)评估患者术后1、4、12、24、48 h内的最大静态和动态疼痛程度(0分表示没有疼痛，10分表示疼痛剧烈)。记录术后第1次按压镇痛泵的时间及PCIA按压次数。记录术后恶心、呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制[呼吸频率(RR) < 8次/min]等不良反应。
1.4 统计学方法
采用SPSS 26.0统计软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差检验; 非正态分布采用非参数检验。计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验或者Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
3组患者性别、年龄、BMI、ASA分级、手术位置和手术时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 3组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]组别 n 男 女 年龄/岁 BMI/(kg/m2) ASA分级 手术位置 手术时间/min Ⅰ级 Ⅱ级 锁骨 肱骨 C组 30 11(36.7) 19(63.3) 47.1±13.1 22.9±1.7 14(46.7) 16(53.3) 19(63.3) 11(36.7) 70.9±29.3 S组 30 13(43.3) 17(56.7) 50.6±11.0 23.6±1.0 12(40.0) 18(60.0) 18(60.0) 12(40.0) 68.1±30.1 R组 30 13(43.3) 17(56.7) 51.0±13.1 22.8±1.6 15(50.0) 15(50.0) 20(66.7) 10(33.3) 70.1±34.1 BMI: 体质量指数; ASA: 美国麻醉医师协会。 2.2 感觉和运动阻滞起效时间
3组患者感觉和运动阻滞起效时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
表 2 3组患者感觉和运动阻滞起效时间比较(x±s)min 组别 n 感觉阻滞起效时间 运动阻滞起效时间 C组 30 6.9±1.3 11.0±1.6 S组 30 6.4±0.9 10.2±1.0 R组 30 6.8±0.7 11.0±1.5 2.3 不同时点及不同状态下的VAS评分
3组患者术后1、4 h的静态和动态VAS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与C组比较，S组和R组术后12 h的静态及动态VAS评分降低，差异有统计学意义(P < 0.05); 与S组比较, R组术后24 h的静态VAS评分降低，差异有统计学意义(P < 0.05); 与S组比较, R组术后12、24 h的动态VAS评分均降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 3组患者不同时点及不同状态下VAS评分比较(x±s)分 指标 组别 n 术后1 h 术后4 h 术后12 h 术后24 h 术后48 h 静态VAS评分 C组 30 1.6±0.6 2.5±0.6 3.6±0.5 3.8±0.4 4.1±0.5 S组 30 1.7±0.5 2.3±0.6 3.1±0.6* 3.8±0.4 4.0±0.4 R组 30 1.7±0.5 2.3±0.4 3.3±0.4* 3.5±0.5*# 3.8±0.4* 动态VAS评分 C组 30 2.6±0.5 3.3±0.6 4.2±0.7 4.6±0.6 4.8±0.5 S组 30 2.6±0.5 3.2±0.5 3.9±0.5* 4.5±0.5 4.5±0.7 R组 30 2.6±0.5 3.3±0.4 3.6±0.5*# 4.2±0.6*# 4.3±0.6* VAS: 视觉模拟评分法。与C组比较, * P < 0.05; 与S组比较, # P < 0.05。 2.4 镇痛泵使用情况
与C组比较, S组和R组镇痛泵首次按压时间较晚，按压次数较少，差异有统计学意义(P < 0.05)。与S组比较, R组镇痛泵首次按压时间较晚，按压次数较少，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表 4 3组患者镇痛泵使用情况比较(x±s)[M(P25, P75)]组别 n 首次按压时间/h 按压次数/次 C组 30 10.6±1.4 14.0(12.5, 15.0) S组 30 13.7±1.4* 12.0(11.0, 13.0)* R组 30 14.5±1.3*# 11.0(10.0, 12.0)* # 与C组比较, * P < 0.05; 与S组比较, # P < 0.05。 2.5 不良反应
3组患者均未出现恶心、呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制等不良反应。
3. 讨论
骨科上肢手术中应用臂丛神经阻滞具有增强镇痛效果、减少麻醉后恢复室滞留时间、减少阿片类药消耗和住院费用等优点[4]。然而，目前的局部麻醉药持续时间较短，尽管加大局部麻醉药用量可使止痛时间延长，但也会增大潜在神经毒性风险[5]。佐剂和局部麻醉药能产生协同镇痛作用，提高局部麻醉药的镇痛效果，并减少潜在药物相关不良反应[6]。研究[7]报道，局部麻醉药联合舒芬太尼应用于臂丛神经阻滞中可延长镇痛持续时间。本研究中，S组术后12 h的静态和动态VAS评分均低于C组，与之前研究结果一致，作用机制可能是舒芬太尼经外周血管进入血液循环与中枢阿片受体结合，起到中枢镇痛的效果[8]。也有研究[9]表明，舒芬太尼是脂溶性阿片类药物之一，经外周神经鞘膜后，可以由膜表面的阿片结合蛋白转运到脊髓背角，与此处阿片受体结合，发挥镇痛作用。除此之外，舒芬太尼在鞘内吸收缓慢可能也是导致镇痛时间延长的一个因素[10]。虽然复合舒芬太尼可延长镇痛时间，但术后24、48 h C组和S组的VAS评分差异无统计学意义(P>0.05), 尚不能满足患者住院期间的镇痛需求。
舒芬太尼具有分子量较小且渗透压低于生理渗透压的特性，可用红细胞作为生物载体[11]。本研究中，3组的运动和感觉阻滞起效时间差异无统计学意义(P>0.05), 而R组术后24 h的静态VAS评分及术后12、24 h的动态VAS评分均低于C组和S组，差异有统计学意义(P < 0.05)。研究结果表明，肌间沟臂丛神经阻滞中应用罗哌卡因复合红细胞包蔽舒芬太尼满足了患者术中麻醉需求的同时延长了术后镇痛时间，这可能由于被包蔽的舒芬太尼通过红细胞膜内外浓度差缓慢释放，从而产生局部持续的协同镇痛作用，另外，可能部分药物经局部组织吸收入血后产生中枢性镇痛作用。镇痛时间的延长也可能与减慢舒芬太尼在鞘内的扩散有关[12]。红细胞作为药物载体具有较好的生物相容性和降解性[13-14], 以往的研究[15-18]表明其不会增高不良反应发生率，与本研究结果一致。
综上所述，肌间沟臂丛神经阻滞中应用罗哌卡因复合红细胞包蔽舒芬太尼能明显延长术后镇痛时间，且未增加不良反应，具有一定可行性。
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表 1 训练集与验证集各指标的描述与比较[n(%)]
变量 训练集(n=10 188) 验证集(n=4 366) χ2 P 生存状态 存活 7 447(73.1) 3 193(73.1) 0.003 0.999 死于原发肿瘤 2 523(24.8) 1 080(24.7) 死于其他原因 218(2.1) 93(2.1) 性别 女 4 895(48.0) 1 991(45.6) 7.325 0.007 男 5 293(52.0) 2 375(54.4) 年龄 18~30岁 542(5.3) 236(5.4) 0.044 0.834 31~49岁 9 646(94.7) 4 130(94.6) 肿瘤位置 右半结肠 3 094(30.4) 1 320(30.2) 0.078 0.962 左半结肠 4 772(46.8) 2 056(47.1) 直肠 2 322(22.8) 990(22.7) 病理类型 腺癌 9 279(91.1) 3 945(90.4) 1.910 0.167 非腺癌 909(8.9) 421(9.6) 分化程度 高分化 662(6.5) 283(6.5) 1.565 0.667 中分化 7 511(73.7) 3 182(72.9) 低分化 1 715(16.8) 762(17.5) 未分化 300(2.9) 139(3.2) T分期 T1期 954(9.4) 420(9.6) 2.483 0.478 T2期 1 103(10.8) 498(11.4) T3期 5 909(58.0) 2 538(58.1) T4期 2 222(21.8) 910(20.8) N分期 N0期 4 253(41.7) 1 811(41.5) 0.696 0.706 N1期 3 470(34.1) 1 517(34.7) N2期 2 465(24.2) 1 038(23.8) M分期 M0期 7 883(77.4) 3 411(78.1) 0.992 0.319 M1期 2 305(22.6) 955(21.9) 原发灶手术 无 525(5.2) 239(5.5) 0.633 0.426 有 9 663(94.8) 4 127(94.5) 区域淋巴结手术 无 853(8.4) 381(8.7) 0.493 0.482 有 9 335(91.6) 3 985(91.3) 远处转移灶手术 无 9 057(88.9) 3 905(89.4) 0.923 0.337 有 1 131(11.1) 461(10.6) 化疗 无 3 037(29.8) 1 304(29.9) 0.005 0.945 有 7 151(70.2) 3 062(70.1) 放疗 无 8 167(80.2) 3 468(79.4) 1.018 0.313 有 2 021(19.8) 898(20.6) 治疗前癌胚抗原 正常 5 913(58.0) 2 531(58.0) 0.006 0.939 升高 4 275(42.0) 1 835(42.0) 
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表 2 EOCRC患者CSM影响因素的竞争风险模型分析
变量(参考) 单因素分析 多因素分析 HR 95%CI P HR 95%CI P 性别(女) 男 1.16 1.07~1.26 < 0.001 1.08 0.99~1.17 0.070 年龄(18~30岁) 31~49岁 0.74 0.63~0.87 < 0.001 0.88 0.73~1.06 0.180 部位(右半结肠) 左半结肠 0.88 0.80~0.96 0.008 0.85 0.77~0.94 0.002 直肠 0.92 0.83~1.03 0.170 0.95 0.84~1.07 0.450 病理类型(腺癌) 非腺癌 1.88 1.67~2.11 < 0.001 1.47 1.28~1.69 < 0.001 分化程度(高分化) 中分化 1.43 1.17~1.76 < 0.001 1.18 0.97~1.44 0.096 低分化 3.32 2.68~4.10 < 0.001 1.99 1.60~2.46 < 0.001 未分化 3.02 2.30~3.97 < 0.001 2.01 1.52~2.65 < 0.001 T分期(T1期) T2期 0.50 0.39~0.64 < 0.001 0.79 0.61~1.01 0.065 T3期 1.19 1.01~1.41 0.031 1.07 0.89~1.28 0.460 T4期 3.10 2.62~3.67 < 0.001 1.59 1.31~1.94 < 0.001 N分期(N0期) N1期 2.30 2.07~2.55 < 0.001 1.56 1.38~1.76 < 0.001 N2期 4.13 3.72~4.58 < 0.001 2.13 1.88~2.43 < 0.001 M分期(M0期) M1期 8.25 7.61~8.94 < 0.001 4.87 4.38~5.43 < 0.001 原发性手术(无) 有 0.19 0.17~0.22 < 0.001 0.54 0.42~0.70 < 0.001 区域淋巴结手术(无) 有 0.33 0.29~0.36 < 0.001 0.67 0.54~0.83 < 0.001 远处转移灶手术(无) 有 2.18 1.98~2.40 < 0.001 0.79 0.71~0.89 < 0.001 化疗(无) 有 2.71 2.42~3.04 < 0.001 0.96 0.82~1.11 0.610 放疗(无) 有 1.05 0.96~1.15 0.270 癌胚抗原(正常) 升高 3.45 3.17~3.74 < 0.001 1.74 1.58~1.92 < 0.001
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