Expression and clinical significance of microRNA-182-5p and signal transduction molecule 7 in pterygium
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摘要:目的
检测微小RNA-182-5p(miR-182-5p)和信号转导分子7(SMAD7)在翼状胬肉中的表达情况，探讨二者与患者临床病理特征及预后的相关性。
方法选择2018年6月-2021年6月在本院眼科进行手术切除的原发性翼状胬肉组织标本150例进行研究，另选择同期因白内障手术获取的正常球结膜标本60例作为对照。采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测标本miR-182-5p、SMAD7 mRNA表达水平; 采用免疫组织化学染色检测SMAD7蛋白表达水平; 采用Pearson法分析翼状胬肉组织中miR-182-5p与SMAD7 mRNA表达水平的相关性; 采用双荧光素酶报告基因实验验证miR-182-5p和SMAD7的靶向关系。
结果翼状胬肉组织中, miR-182-5p表达水平为(2.26±0.45), 高于正常结膜组织的(1.05±0.12); SMAD7 mRNA表达水平为(0.67±0.12), 低于正常结膜组织的(1.03±0.15); SMAD7蛋白阳性表达率为23.33%, 低于正常结膜组织的71.67%; 上述组间差异均有统计学意义(P < 0.05)。相关性分析显示，翼状胬肉组织中miR-182-5p与SMAD7 mRNA表达呈负相关(r=-0.536, P < 0.05); 双荧光素酶报告基因实验结果证实miR-182-5p与SMAD7存在靶向关系; miR-182-5p在进展期表达水平高于静止期, SMAD7在进展期阳性表达低于静止期，差异有统计学意义(P < 0.05); 与治愈组比较，复发组翼状胬肉组织miR-182-5p表达水平较高, SMAD7 mRNA表达水平及SMAD7阳性表达率较低，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论翼状胬肉组织中, miR-182-5p呈高表达, SMAD7呈低表达，且二者均与患者临床病理特征和预后有关，或可成为翼状胬肉的治疗靶点。
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关键词:
- 微小RNA-182-5p /
- 信号转导分子7 /
- 翼状胬肉 /
- 临床病理特征 /
- 预后
Abstract:ObjectiveTo detect the expressions of microRNA-182-5p (miR-182-5p) and signal transduction molecule 7 (SMAD7) in pterygium, and to explore their correlations with clinicopathological characteristics and prognosis of patients.
MethodsA total of 150 primary pterygium tissue specimens removed by surgery in the Department of Ophthalmology of authors' hospital from June 2018 to June 2021 were collected for study, and 60 normal bulbar conjunctiva specimens obtained from cataract surgery in the same period were collected as controls. The expression levels of miR-182-5p and SMAD7 mRNA in the samples were measured by real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction (qRT-PCR); the expression level of SMAD7 protein was measured by immunohistochemical staining; the correlation between miR-182-5p and expression level of SMAD7 mRNA in pterygium tissue was analyzed by Pearson method; the dual-luciferase reporter gene experiment was used to verify the targeting relationship between miR-182-5p and SMAD7.
ResultsIn pterygium tissue, the expression level of miR-182-5p was (2.26±0.45), which was higher than (1.05±0.12) in normal conjunctival tissue; the expression level of SMAD7 mRNA was (0.67±0.12), which was lower than (1.03±0.15) in normal conjunctival tissue; the positive expression rate of SMAD7 protein was 23.33%, which was lower than 71.67% in normal conjunctival tissue; the between-group differences mentioned above were statistically significant (P < 0.05). Correlation analysis showed that the expression of miR-182-5p was negatively correlated with SMAD7 mRNA in pterygium tissue (r=-0.536, P < 0.05); the result of dual-luciferase reporter gene experiment confirmed that there was a targeting relationship between miR-182-5p and SMAD7; the expression level of miR-182-5p in the progressive phase was significantly higher than that in the quiescent phase, and the positive expression of SMAD7 in the progressive phase was significantly lower than that in the quiescent phase (P < 0.05); compared with the cured group, the expression level of miR-182-5p in pterygium tissue in the recurrent group was significantly higher, while the expression level of SMAD7 mRNA and the positive expression rate of SMAD7 were significantly lower (P < 0.05).
ConclusionIn pterygium tissue, the miR-182-5p is highly expressed while the SMAD7 is low expressed, and both of the two indexes are related to the clinicopathological characteristics and prognosis of patients, which may become the therapeutic targets of pterygium.
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直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤，具有较高的发病率，患病人群主要集中在中老年人群[1]。近年来，中国直肠癌的发病情况呈逐年上升化、年轻化的趋势，这可能是由脂肪摄入量不断上升造成的[2]。研究[3]表明不良的饮食习惯和错误的饮食结构是导致直肠癌发生的重要原因。腹腔镜手术因具有创伤小、术后疼痛轻、术后恢复快等优点而被广泛应用于临床治疗，腹腔镜直肠癌全系膜切除术结合了微创手术的优越性，因此被定义为直肠癌手术治疗的金标准[4-5]。然而，患者术后排尿功能障碍等相关并发症会给手术的治疗效果及术后恢复造成不良影响[6]。本研究分析腹腔镜直肠癌全系膜切除术后排尿功能障碍的危险因素，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2018年10月—2022年10月收治的92例直肠癌患者的临床资料，其中男49例，女43例，年龄33~71岁，平均(56.73 ±7.68)岁，平均体质量指数(BMI)为(24.74±3.35) kg/m2。采用随机数字法将患者以3∶1的比例分为训练集69例和验证集23例，分别用于构建术后排尿功能障碍的预测模型和模型验证。训练集患者平均年龄(56.34±7.25)岁，平均BMI为(24.98±3.51) kg/m2, 根据术后膀胱残余尿量情况又分为排尿功能障碍组22例和排尿功能正常组47例。验证集患者平均年龄(57.12±7.81)岁，平均BMI为(24.50±3.11) kg/m2。训练集与验证集患者一般资料比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。纳入标准: ①符合直肠癌诊断标准者[7]; ②采用腹腔镜直肠癌全系膜切除术治疗者; ③术前排尿功能正常者。排除标准: ①中转开腹的患者; ②合并其他恶性肿瘤的患者; ③肿瘤远端转移并侵犯临近脏器的患者。
1.2 方法
1.2.1 手术方法:
手术采取传统5孔法进行，即脐上(观察孔)，左、右腹直肌外(操作孔)，左侧麦氏点(牵引结肠)以及右侧麦氏点处(主操作孔); 建立人工气腹，根据直肠癌全系膜切除术原则分离肠系膜，期间注意保护神经丛和输尿管，将Denonvilliers筋膜与肿瘤病灶全部切除，切除范围不低于肿瘤远端直肠系膜5 cm。
1.2.2 观察指标:
收集患者的一般资料，包括性别、年龄、BMI、病程、是否患有高血压及糖尿病，术前是否进行放疗、是否存在淋巴结转移、直肠前壁分离，同时记录肿瘤位置、肿瘤直径、病理类型、病理分期、淋巴结切除数量、盆腔自主神经受损情况、手术方式、术中视野、出血量、手术时间、术后拔尿管时间以及是否发生吻合口瘘。
1.2.3 排尿功能评价:
术后2周时，依据膀胱残余尿量评估患者排尿功能[8]。残余尿量 < 50 mL为排尿功能正常，残余尿量≥50 mL为排尿功能障碍。
1.3 统计学分析
采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验; 计数资料采用[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归模型确定患者术后排尿功能障碍的独立风险预测因子。构建列线图模型，采用受试者工作特征(ROC)曲线和校准曲线对列线图预测模型进行检验。采用递归分割分析(RPA)法建立危险分层系统，并通过不同手术方式进行亚组分析。在不同手术方式内，采用Kaplan-Meier法绘制排尿功能障碍发生率曲线，并采用Log-rank检验对排尿功能障碍发生率曲线进行比较。检验水准α=0.05, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床资料比较
训练集69例患者中, 22例(31.88%)术后排尿功能障碍; 分析结果显示，术后排尿功能障碍与性别、年龄、糖尿病、术前放疗、肿瘤位置、淋巴结切除数量、盆腔自主神经受损情况、手术方式有相关性(P < 0.05)。见表 1。
表 1 训练集中排尿功能障碍与正常患者的临床资料的单因素分析(x±s)[n(%)]临床资料 分类 排尿功能障碍组(n=22) 排尿功能正常组(n=47) t/χ2 P 性别 男 18(81.82) 20(42.55) 9.338 0.002 女 4(18.18) 27(57.45) 年龄 > 55岁 17(77.27) 21(44.68) 6.433 0.011 ≤55岁 5(22.73) 26(55.32) 体质量指数/(kg/m2) 24.79±3.09 25.17±3.24 0.668 0.505 病程/月 2.47±1.24 2.62±1.33 0.647 0.519 高血压 是 6(27.27) 18(38.30) 0.803 0.370 否 16(72.73) 29(61.70) 糖尿病 是 18(81.82) 22(46.81) 7.539 0.006 否 4(18.18) 25(53.19) 术前放疗 是 12(54.55) 11(23.40) 6.540 0.011 否 10(45.45) 36(76.60) 淋巴结转移 是 3(13.64) 6(12.77) 0.010 0.920 否 19(86.36) 41(87.23) 直肠前壁分离 是 7(31.82) 14(29.79) 0.029 0.864 否 15(68.18) 33(70.21) 肿瘤位置 高位 8(36.36) 35(74.47) 9.266 0.002 中低位 14(63.64) 12(25.53) 肿瘤直径 > 5 cm 5(22.73) 9(19.15) 0.119 0.731 ≤5 cm 17(77.27) 38(80.85) 病理类型 高分化腺癌 4(18.18) 10(21.28) 0.091 0.956 中低分化腺癌 15(68.18) 31(65.95) 黏液腺癌 3(13.64) 6(12.77) 病理分期 Ⅰ期 4(18.18) 9(19.15) 0.656 0.883 Ⅱ期 9(40.91) 15(31.91) Ⅲ期 7(31.82) 19(40.43) Ⅳ期 2(9.09) 4(8.51) 淋巴结切除数量/个 12.07±2.13 9.24±1.54 8.891 < 0.001 盆腔自主神经受损 是 19(86.36) 19(40.43) 12.781 < 0.001 否 3(13.64) 28(59.57) 手术时间/min 180.86±6.67 182.49±6.83 1.348 0.180 手术方式 Dixon术 8(36.36) 37(78.72) 11.854 0.001 Miles术 14(63.64) 10(21.28) 出血量/mL 284.46±6.55 282.73±6.49 1.487 0.139 术中视野 模糊 9(40.91) 21(44.68) 0.087 0.768 良好 13(59.09) 26(55.32) 术后拔尿管时间 > 5 d 11(50.00) 13(27.66) 3.297 0.069 ≤5 d 11(50.00) 34(72.34) 吻合口瘘 发生 2(9.09) 9(19.15) 1.131 0.288 未发生 20(90.91) 38(80.85) 2.2 多因素分析
将单因素分析中有统计学意义的指标纳入多因素分析，结果显示性别、年龄、糖尿病、术前放疗、肿瘤位置、淋巴结切除数量、盆腔自主神经受损情况、手术方式均是患者术后排尿功能障碍的独立影响因素(P < 0.05), 见表 2。
表 2 多因素Logistic回归分析变量 β SE Wald χ2 OR(95%CI) P 性别 0.197 0.627 1.923 6.075(1.779~20.744) 0.004 年龄 0.199 0.587 1.729 4.210(1.331~13.309) 0.014 糖尿病 0.185 0.625 1.748 5.114(1.501~17.418) 0.009 术前放疗 0.328 0.550 2.331 3.927(1.338~11.531) 0.013 肿瘤位置 0.297 0.555 2.492 5.104(1.719~15.156) 0.003 淋巴结切除数量 0.183 0.687 1.933 7.841(2.040~30.145) 0.003 盆腔自主神经受损 0.196 0.689 2.136 9.333(2.420~35.997) 0.001 手术方式 0.324 0.569 2.991 6.475(2.124~19.740) 0.001 2.3 模型构建
将多因素Logistic回归分析中有统计学意义的变量纳入列线图预测模型，通过每个变量对应得分，计算个体风险评分总分，并预测个体患者术后排尿功能障碍发生概率，见图 1。例如，某例患者为男性、年龄>55岁、未合并糖尿病、术前未接受放疗、肿瘤位置为低位、淋巴结切除数量较少、盆腔自主神经受损、手术方式为Dixon术，对应的总分为18+15+0+0+52+0+79+0=164分，列线图风险预测值约为78%。
2.4 模型评价
2.4.1 区分度评价:
训练集和验证集的曲线下面积(AUC)分别为0.843(95%CI: 0.788~0.898, P < 0.001)和0.801(95%CI: 0.740~0.862, P < 0.001), 曲线的特异度分别为92.94%、92.56%, 敏感度分别为92.37%、91.86%, 表明本模型的区分度良好，见图 2。
2.4.2 校准度评价:
绘制校正曲线，结果显示训练集和验证集的一致性指数(C-index)分别为0.896(95%CI: 0.841~0.944, P < 0.001)和0.874(95%CI: 0.819~0.923, P < 0.001), 见图 3。
2.5 危险分层系统
采用RPA以产生树型结构模型，树形算法在建模队列中展开，将所有患者分为4个危险分组: 极低风险组(总分 < 138分)、低风险组(总分138~ < 216分)、中风险组(总分216~ < 274分)和高风险组(总分≥274分)，见图 4。在不同手术方式中验证该危险分层系统，结果显示在2种手术方式内，该危险分层系统均能对患者术后排尿功能障碍概率进行区分(P < 0.05), 见图 5。
3. 讨论
直肠癌的发生发展与不健康的生活方式、不良饮食习惯、肥胖及遗传等因素密切相关[9], 其早期临床症状不明显，当发生肿瘤感染或破裂时，会出现便血等临床表现[10]。若不及时接受手术治疗，会严重威胁患者的身体健康和生命安全。腹腔镜直肠癌全系膜切除术是目前临床上治疗直肠癌的首选方案[11], 但术后极易引发排尿功能障碍等并发症，而长期排尿功能障碍则会引起患者肾脏病变，不利于患者术后康复[12]。
本研究结果显示，性别、年龄、是否患有糖尿病、术前是否进行放疗、肿瘤位置、淋巴结切除数量、盆腔自主神经受损情况、手术方式均是影响患者术后排尿功能障碍的独立危险因素。与女性盆腔相比，男性盆腔更狭窄，且盆丛神经更接近直肠，手术操作难度更大，术中造成盆丛神经损伤的风险更高，因而术后排尿功能障碍的发生率高于女性[13-14]。随着患者年龄的增长，机体排尿功能发生退行性改变，从而导致术后排尿功能障碍的发生率上升，同时高龄患者免疫力减弱，术后发生并发症的概率更高[15]。有研究[16-19]指出，合并糖尿病的直肠癌患者术后发生排尿功能障碍的风险明显升高，其原因可能是糖尿病造成的机体高血糖状态容易对盆腔神经组织造成损伤，降低盆腔自主神经敏感性，而盆腔自主神经受损又会造成患者排尿感知减退，是导致患者术后排尿功能障碍的主要原因。研究[20-22]表明，放疗会导致膀胱、前列腺、尿道括约肌等组织纤维化，对患者排尿功能产生不良影响。术中淋巴结清扫数量多、范围大也是导致盆腔自主神经损伤的重要原因[23]。肿瘤位置也是影响患者术后排尿功能的重要因素，肿瘤位置越低，手术切除范围越靠近盆底，对盆丛神经造成损伤的可能性越大，同时肿瘤位置也是决定手术方式的重要因素，肿瘤位置距离肛缘较远的患者一般可以采用Dixon术进行保肛治疗，以减轻对盆腔自主神经的损伤[24-25]。与Miles术相比, Dixon术可较好地保留完整肛管、会阴，对患者排尿反射系统影响较小，尽可能减少对盆腔自主神经功能的损伤，以降低排尿功能障碍的发生率[26-28]。
本研究在单因素、多因素分析的基础上，针对上述危险因素建立列线图预测模型。ROC曲线以及校准曲线分析结果显示，该预测模型的区分度和准确度均较高，可为临床预测患者术后排尿功能障碍情况提供帮助。危险分层系统将所有患者分为4个危险分组，即极低风险组(总分 < 138分)、低风险组(总分138~ < 216分)、中风险组(总分216~ < 274分)和高风险组(总分≥274分)。不同手术方式对危险分层系统区分度的验证结果显示，该危险分层系统区分度良好，对预测患者术后排尿功能障碍有积极作用，并且对临床上采取相应措施保护患者正常的排尿功能具有一定的指导作用。
本研究也有不足之处，例如影响直肠癌全系膜切除患者术后排尿功能障碍的因素较多，本研究纳入的影响因素尚不全面，得到的结果也可能因为样本量不足而产生偏差，还需扩大样本量并纳入更多的可能影响因素以进行更为全面的分析。
综上所述，性别、年龄、是否患有糖尿病、术前是否进行放疗、肿瘤位置、淋巴结切除数量、盆腔自主神经受损情况、手术方式是腹腔镜直肠癌全系膜切除术后排尿功能障碍的影响因素。本研究建立的列线图预测模型能有效预测直肠癌全系膜切除患者术后排尿功能障碍的情况，且基于该模型的危险分层系统对区分患者术后排尿功能障碍情况具有一定的临床价值。
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表 1 qRT-PCR引物序列
基因 上游引物5′-3′ 下游引物5′-3′ SMAD7 GCTCCCATCCTGTGTGTTAA TAGGTGTCAGCCTAGGATGGT miR-182-5p ACACTCCAGCTGGGTTTGGCAATGGTAGAACTCAC CTCAACTGGTGTCGTGGA U6 CTCGCTTCGGCAGCACA AACGCTTCACGAATTTGCGT β-actin GCATCGTCACCAACTGGGAC ACCTGGCCGTCAGGCAGCTC 
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表 2 翼状胬肉组织与正常结膜组织中miR-182-5p及SMAD7 mRNA表达水平比较(x±s)
组织类型 n miR-182-5p SMAD7 mRNA 正常结膜组织 60 1.05±0.12 1.03±0.15 翼状胬肉组织 150 2.26±0.45* 0.67±0.12* 与正常结膜组织比较, * P < 0.05。
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表 3 SMAD7蛋白在翼状胬肉组织与正常结膜组织中的表达
组织类型 n 阴性 阳性 阳性率/% 正常结膜组织 60 17 43 71.67 翼状胬肉组织 150 115 35 23.33* 与正常结膜组织比较, * P < 0.05。
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表 4 miR-182-5p和SMAD7表达水平与翼状胬肉病理特征的关系[n(%)]
临床病理特征 分类 n miR-182-5p χ2 P SMAD7 χ2 P 高表达(n=76) 低表达(n=74) 阳性(n=35) 阴性(n=115) 性别 男 83 40(48.19) 43(51.81) 0.455 0.500 18(21.69) 65(78.31) 0.282 0.596 女 67 36(53.73) 31(46.27) 17(25.37) 50(74.63) 年龄 < 50岁 72 34(47.22) 38(52.78) 0.657 0.418 15(20.83) 57(79.17) 0.484 0.487 ≥50岁 78 42(53.85) 36(46.15) 20(25.64) 58(74.36) 分期 静止期 58 23(39.66) 35(60.34) 4.587 0.032 25(43.10) 33(56.90) 6.571 0.010 进展期 92 53(57.61) 39(42.39) 10(10.87) 82(89.13)
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表 5 不同预后患者miR-182-5p、SMAD7表达水平比较(x±s)[n(%)]
组别 n miR-182-5p SMAD7 mRNA SMAD7阳性 治愈组 112 2.19±0.42 0.70±0.10 31(27.68) 复发组 38 2.54±0.38* 0.58±0.09* 4(10.53)* 与治愈组比较, * P < 0.05。3讨论
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