慢性失眠是指失眠时间超过3个月且未发现明确病因的睡眠障碍。调查^[1]发现，失眠在老年人中的发病率较年轻人高，约50%的老年人存在睡眠障碍，常表现为不易入睡、早醒、睡眠维持时间短、深度睡眠时间短。合并慢性病及心理疾病的老年人中，睡眠问题发生率更高。慢性失眠患者身体内氧化及抗氧化系统失衡，导致过度氧化应激^[2], 机体内发生代谢紊乱，最终使糖尿病、心脑血管病、认知障碍、心身疾病等患病风险增大^[3-4]。因此，有效解决老年人失眠问题有助于防治老年病和提高老年人生活质量。本文对老年慢性失眠治疗的研究进展进行综述。

1.   认知行为治疗

失眠机制研究^[5]发现，精神心理因素在失眠的发病和维持过程中具有重要作用。失眠的认知行为治疗(CBT-I)是通过纠正患者对睡眠错误的认知和行为，树立正确的思想和行为观念实现治疗的一种方法。CBT-I具体措施主要包括睡眠卫生教育、放松疗法、刺激控制疗法、睡眠限制、认知疗法。根据失眠患者的具体情况进行针对性组合，一般包括3种及以上疗法。睡眠卫生教育主要是通过帮助患者认识不良睡眠习惯，重塑正确习惯来实现治疗目的，但该法不能单独使用; 放松疗法是让患者学习一些促进睡眠的技巧来缓解紧张、应激等带来的不良反应; 刺激控制疗法是通过恢复卧床作为诱导睡眠信号功能，维持规律的睡眠-觉醒时间表; 睡眠限制疗法是让患者出现困意后再去入睡，减少在床上度过的清醒时间，增加实际睡眠时间占比，提高睡眠效率。认知疗法是通过心理教育提高患者对失眠的认知，保持合理期望实现治疗效果^[6]。研究^[7-9]发现, CBT-I对老年失眠患者治疗效果显著，能够减少觉醒次数，缩短睡眠潜伏期，有效提高睡眠的效率和质量，无治疗不良反应^[10]。因此, CBT-I被推荐为老年慢性失眠患者的首选治疗方案^[11]。

但是失眠患者实施CBT-I后问题仍然存在。传统的CBT-I需要医生和患者面对面进行沟通交流，一般每周治疗1次，需要连续治疗2个月左右，尽管其能根据患者个体情况进行针对性治疗，疗效确定，但目前国内从事CBT-I的治疗师数量远远不能满足临床需求，且患者需要往返于医院，治疗成本高^[6]。短程、团体、远程CBT-I的开展可解决上述部分问题。短程CBT-I治疗次数减少，治疗时间缩短，研究^[12]发现，部分患者运用短程CBT-I可取得同样效果。团体CBT-I是将有相似体验和困扰的慢性失眠患者组成治疗小组，即同质化团体，小组中由1名治疗师和5~8位患者构成，团体可实现自助和互助，减少对领导者的依赖，团体成员间的相互交流、监督、促进，提高了治疗依从性^[13], 能够促进患者社会功能恢复，但同质化水平差的团体患者，不推荐采用团体CBT-I。远程CBT-I是在互联网基础上以手机、电脑、电话、邮件为载体，实现和患者的远程交互，该治疗方式最显著的特点是能够脱离地域和专业医生人数和水平的限制，患者不必在家和医院间往返，治疗师也可进行一对多的治疗，降低治疗成本，提高了治疗依从性，降低了因就诊病耻感所导致的脱失率，减少了对治疗师的依赖。既往研究^[14]显示, 2020年，新型冠状病毒肺炎期间既往接受过远程CBT-I的失眠患者再次发生失眠的概率更低。但是远程CBT-I对大多数老年群体来说，进行网络操作仍存在困难。

2.   药物治疗

老年人由于各项生理机能减退，药物治疗过程中往往更容易出现副作用，因此，对老年失眠患者来说，理想的催眠药应该具有帮助快速入眠、不影响正常睡眠结构、治疗过程中不产生耐受或依赖、停药后不发生反跳、服药后对患者日间生活不产生影响、无呼吸抑制作用、不影响患者的认知功能、过量服用对身体无损害等特点，但目前尚无理想的催眠药物^[15]。为减少药物不良反应的发生，老年失眠患者在进行药物治疗中应该选择实现治疗效果的最低有效剂量(一般是成人剂量的一半)，短期使用(一般治疗不超过3~4周)或间歇给药(2~4次/周)，尽量选择半衰期短、不影响日间功能、无停药反跳的药物^[10]。药物治疗一般在患者无法进行CBT-I或CBT-I效果不佳时考虑启用。目前，临床用于失眠的药物主要包括苯二氮类受体激动剂、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂、具有催眠效应的抗抑郁药、抗精神病类药物。

2.1   苯二氮类受体激动剂

苯二氮类受体激动剂可进一步分为苯二氮类(BZDs)药物和非苯二氮类(non-BZDs)药物，是临床目前使用最多的一类药物^[16-18], 是通过与γ-氨基丁酸(GABA)A受体特异性结合产生抑制活性，抑制兴奋中枢而产生镇静催眠作用。BZDs根据药物半衰期分为长效类(半衰期>24 h)、中效类(半衰期6~24 h)、短效类(半衰期 < 6 h), 临床上可根据患者症状和药物半衰期为患者选择合适药物，如入睡困难可选择半衰期短的药物。BZDs类药物被认为短期治疗失眠效果显著^[19]。但在BZDs使用过程中会出现很多副作用，包括过度镇静导致的宿醉，老年人摔倒导致骨折的风险增大，认知功能失调、脑萎缩、痴呆等。针对这类问题，金子岩等^[20]既往检索美国食品和药物管理局(FDA)2004—2019年上市药品不良事件数据库，发现BZDs导致的不良反应事件共45 834例，其中痴呆事件10 324例，占比22.52%, 进一步信号检测分析提示, BZDs与痴呆的发生存在关联，短效类比例报告比值(PRR) 4.13，报告比值比(ROR) 5.14, 较长效类的PRR (2.77)、ROR (3.12)信号强度强。BRANDT J等^[21]通过文献复习方法发现，使用BDZs药物与交通事故、跌倒和骨折有很强的因果关系。因此，使用BZDs时应慎重，避免长期使用^[22]。非苯二氮卓类药物主要包括唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、扎来普隆等。但该类药物相较于BZDs对受体的选择性增加，主要发挥催眠效应，无镇静、肌松作用，因此对睡眠结构和服药次日精神活动影响较小^[23]。同时该类药物有较低的滥用、依赖风险，较好的耐受性，已成为BZDs药物安全替代物，受到临床医生的青睐，在全球使用率迅速增长^[24]。但近年来仍有此类药物滥用、对此用药物依赖和出现不良反应的相关报道^[25]。

2.2   褪黑素受体激动剂

昼夜节律失调最常见的临床变化是失眠。褪黑素是下丘脑前部的视交叉上核，能够感受昼夜节律变化，其可调节睡眠觉醒周期、诱导睡眠。褪黑素受体激动剂通过同步化昼夜节律实现治疗效果，其代表性药物主要有阿戈美拉丁(AGO)、雷美替胺(Ramelteon)、他司美琼。AGO既可以通过激活MT1和MT2受体调节睡眠，也可以通过阻滞5-羟色胺2C受体(5-HT_2C)实现调节抑郁情绪的作用^[26]。AGO对合并抑郁状态的失眠患者效果良好。娄元菊^[27]观察老年失眠伴有抑郁患者的治疗结果发现，加用AGO的患者汉密尔顿抑郁表(HAMD)评分和匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)评分均改善。既往有829例老年失眠患者参与了雷米替胺治疗失眠疗效的研究^[28], 结果表明，雷米替胺组较安慰剂组患者的睡眠潜伏期缩短低，且停药后未见明显停药反射异。该类药物上市时间大多较短，属于治疗失眠的新药，尽管目前临床观察提示耐受性及安全性较高，仍需大规模临床试验观察其不良反应。

2.3   食欲素受体拮抗剂

食欲素是由下丘脑分泌的一种可调节睡眠和觉醒的一种因子，可促进觉醒。食欲素受体拮抗剂能够阻断食欲素功能，成为治疗慢性失眠的可能靶点，实现缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间的作用^[29]。与常规治疗睡眠障碍类药物(苯二氮卓类药物)比较，该类药物能够延长快速动眼睡眠时间，诱发更多嗜睡性生理睡眠，副作用轻微，一般仅有轻微的头痛和眩晕等不良反应。苏沃雷生(Suvorexant)是该类药物的代表药，也是该类药物中第一个被批准面向失眠患者的药物，常见不良反应主要有疲劳、口干、日间嗜睡。既往日本学者进行了一项关于苏沃雷生用药安全性及有效性的研究^[30], 3 428例患者纳入了研究，平均给药时间为113 d, 药物不良反应发生率为9.70%, 改善率为74.00%, 治疗1周后，中位睡眠潜伏期缩短，中位总睡眠时间延长。目前，大多数食欲素受体拮抗剂正在进行失眠治疗的临床试验，有望成为治疗失眠的可信赖药物。

2.4   具有催眠效应的抗抑郁药

慢性失眠患者多同时存在焦虑、抑郁等情绪障碍，失眠可导致患者焦虑、抑郁等负性情绪产生或加重，焦虑、抑郁又导致失眠加重，两者相互关联^[31]。因此，某些抗抑郁药可以用来治疗伴有情绪障碍的失眠患者，其中小剂量多塞平(一般剂量小于6mg)、曲唑酮、米氮平是目前临床上较为常用的药物。多塞平属于三环类抗抑郁药物，通过抑制5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素的再摄取、抗胆碱等发挥作用。抗抑郁药物的一般剂量为100~300 mg, 使用较小剂量时，患者通常表现为对组胺受体的高选择性，而对肾上腺素能受体几乎无影响，从而产生镇静催眠作用，但几乎不引发高剂量抗胆碱能不良反应，如口干、便秘等^[32]。因此可作为老年失眠患者临床用药的选择。曲唑酮属于5-HT受体拮抗和再摄取抑制剂，该药能够促进深睡眠，解决睡眠维持障碍，且不良反应小，用药安全。陈少峰等^[33]将120例BZDs依赖的失眠患者纳入研究，结果发现，使用曲唑酮治疗的试验组较使用三唑仑治疗的对照组总有效率高，各项睡眠质量评分也较低，提示曲唑酮可显著改善BZDs依赖患者的睡眠。米氮平作为去甲肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁剂，能够延长慢波睡眠时间，提高睡眠效率。刘春玲等^[34]研究发现，老年失眠患者加用米氮平治疗4、8周的PSQI评分分别为(7.42±3.14)、(6.17±1.94)分，佐匹克隆单药治疗4、8周的PSQI评分分别为(10.15±3.25)、(8.17±2.49)分。

2.5   抗精神病药物

一些非典型抗精神病药物如奥氮平、喹硫平因具有镇静作用也可用于治疗老年失眠患者。MEFTAH A M等^[35]在Pubmed上检索了2008—2019年所有关于奥氮平的研究，发现小剂量奥氮平可有效改善睡眠质量，且具有改善焦虑、抑郁症状，无成瘾性等优点。但该类药物多具有导致体质量增加、代谢障碍、肝功能损害等不良反应，因此老年患者使用时需十分慎重。

3.   其他治疗及组合疗法

物理治疗、中医中药治疗具有不良反应小、临床应用可接受性强的特点，可作为慢性失眠的重要补充治疗。失眠主要使用磁、光、电、热、超声波等对患者进行治疗，常见的治疗失眠的物理疗法有重复经颅磁刺激(rTMS)、光照疗法、生物反馈疗法。rTMS作用原理是采用快速变化的电磁场调节大脑皮层神经细胞的动作电位，使得脑细胞兴奋性发生改变^[36]。JIANG B等^[37]对rTMS治疗原发性失眠相关文献的系统回顾发现，rTMS治疗原发性失眠有效。目前，临床上应用针灸联合rTMS治疗慢性失眠的效果较好，已有多项研究^[38-40]表明，其可明显缩短睡眠潜伏期，减少觉醒次数，延长睡眠快速动眼期，提高睡眠效率。光照治疗是通过模拟人体褪黑素分泌过程治疗失眠的一种方法，抑制褪黑素白天分泌释放，促进其在夜晚分泌，从而起到抑制或促进睡眠的作用，光疗也被认为是最为安全、经济、有保障的物理疗法。KIRSCHBAUM I等^[41]既往研究也证实，光疗在慢性失眠患者中有较好的疗效。中医针灸、推拿、艾灸、火罐、电针等在失眠治疗中均有良好效果，多项研究^[42-44]也证实其疗效。中成药在中医理论基础上结合现代医学技术已广泛用于临床，被证实是一种安全性较高的中药制剂。目前多项研究^[45-47]表明，西医基础治疗联合中成药治疗可有效改善患者睡眠质量。史梦龙等^[48]运用网状Meta分析评价中成药辅助治疗失眠的有效性及安全性，结果发现，疏肝解郁胶囊、枣仁安神胶囊、参松养心胶囊等可有效提高睡眠质量。

4.   小结

慢性失眠在老年人中发病率高，老年失眠患者应首选CBT-I。药物在短期治疗时疗效显著，但同时也会增高老年人跌倒、痴呆等风险，且老年患者多合并高血压、糖尿病、冠心病等多种基础疾病，需重视临床用药安全性，因此老年失眠患者在使用失眠药物时需周期短、剂量小，平衡效益与风险。rTMS、光疗、针灸、枣仁安神胶囊等由于可接受度高、不良反应小也可作为老年失眠患者重要的辅助治疗方法。随着睡眠机制的进一步研究，老年慢性失眠治疗也将更加有效、安全。