Research progress in immune pathogenesis of chronic prostatitis
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摘要:
慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征（CP/CPPS）主要表现为下尿路症状、疼痛及性功能障碍等，严重影响患者的健康状态和生活质量。本研究探讨慢性前列腺炎发生发展相关的免疫细胞（包括Th1细胞、Th17细胞、Treg细胞、肥大细胞）对该病发病机制影响的相关研究进展综述如下。
Abstract:The main manifestations of chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome (CP/CPPS) are lower urinary tract symptoms, pain and sexual dysfunction, which seriously affects the health status and quality of life of patients. In this study, the immune cells related to the occurrence and development of chronic prostatitis, including Th1 cells, Th17 cells, Treg cells and mast cells, were investigated, and the related studies on the influence of the disease on pathogenesis were reviewed.
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慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征(CP/CPPS)是泌尿外科常见疾病，其主要特征为无显著前列腺感染但存在盆腔区域疼痛、下尿路症状和性功能障碍。流行病学研究[1]表明其发病率为4.5%~9.0%, 老年患者复发率达50%，年龄>50岁的男性发病率更高。目前研究表明该病为自身免疫性疾病，其中遗传、感染、外部环境和免疫学因素在发病过程中可能共同发挥作用。研究[2-4]表明，非甾体抗炎药或皮质类固醇等抗炎药物在治疗慢性前列腺炎上使得部分患者获益，CP/CPPS患者与健康志愿者相比具有较高的血清IgG和较低CD8水平，外周血单个核细胞中Th1细胞的比例增加。近年来，实验性自身免疫性前列腺炎模型(EAP)在组织病理学、临床相关表型和生化指标方面被证明对CP/CPPS的研究是可靠的，并提供了相关免疫机制的重要数据。研究[5]表明，以CD4+辅助T细胞(Th细胞)亚群为主要代表因素的免疫因素在CP/CPPS的发病机制中起着重要作用。
1. Th1细胞
Th1细胞主要分泌IFN-γ、INF-α、IL-2等细胞因子并介导细胞免疫，该细胞亚群在慢性前列腺炎发病过程中发挥着重要作用。研究[6]表明，与健康志愿者相比，部分CP/CPPS患者的外周血中出现INF-γ显著增加。CP/CPPS患者体内存在1种或多种前列腺抗原(PAg)刺激诱导的单核细胞。相比健康对照组, CP/CPPS患者的IFN-γ和IL-17分泌水平升高[7]。在非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠-CP/CPPS模型中，前列腺组织内浸润的淋巴细胞以Th1型CD4+细胞为主。与野生型NOD小鼠相比, IFN-γ缺陷型NOD小鼠前列腺中淋巴细胞浸润的数量显著减少[8], 对于缺乏参与IFN-γ信号级联的转录因子小鼠，如IRF1和STAT-1, 已被证明对自身免疫性前列腺炎诱导具有抵抗力，该研究进一步支持Th1细胞涉及的致病性免疫应答[9]。Th1细胞相关趋化因子受体CCR5和CXCR3在前列腺特异性细胞上的表达被证明与前列腺炎性细胞的归巢和浸润有关，这些淋巴细胞局部浸润会诱导一些细胞因子和趋化因子分泌，包括CCR5和CXCR3的配体，这些配体又会招募更多的白细胞，增加组织细胞浸润，进一步加重前列腺炎症[10]。此外有研究[11]在比较NOD、C57BL/6及BALB/c小鼠前列腺炎疾病模型后发现，小鼠所患疾病的严重程度与表达CXCR3的抗原特异性T细胞有关。应用炎性细胞因子适配体(ICTA)局部注射治疗前列腺炎，可中和炎性因子IL-1b和TNF-α, 有效降低疼痛敏感性，促进炎症细胞的凋亡[12]。
2. Th17细胞
Th17细胞可参与自身多种免疫性疾病的发病机制，包括多发性硬化症和类风湿性关节炎等，在前列腺炎方面也受到了很大的关注。Th17淋巴细胞是新近发现的辅助性CD4 T细胞亚群，其特征是分泌IL-17A、IL-17F和IL-22作为标志性细胞因子。在EAP小鼠模型中，前列腺和髂骨淋巴结组织中CD4+IL17+细胞水平升高，在EAP诱导前1 d和疼痛评估前1 d进行预防性治疗与注射IL-17抗体足以消除动物模型诱导的骨盆疼痛。在诱导后的第10天，给予相同的IL-17抗体治疗未能预防或改善慢性盆腔疼痛[13]。这表明IL-17对EAP小鼠诱导的盆腔疼痛至关重要，但对维持盆腔疼痛不起作用。CaMK4的激活通过Akt/mTOR信号途径促进Th17细胞的分化。通过CaMK4抑制Th17细胞过度活化可能是CP/CPPS的一个潜在治疗靶点[14]。除此之外，感染大肠杆菌CP1株的NOD小鼠亦可引起Th1/Th17的慢性炎症反应，导致前列腺炎症浸润并介导慢性盆腔疼痛，研究[15]表明Th17细胞产生的IL-17可能是盆腔疼痛的主要诱导因子。
3. Treg细胞
调节性CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞是辅助性T细胞的一个亚群，负责抑制炎症过程，可介导免疫炎症负调节[16]。Treg细胞表达转录因子Foxp3, Foxp3的稳定表达对于Treg细胞充分抑制不同类型的慢性炎症并阻止其分化为炎症效应细胞至关重要[17]。CP/CPPS患者血清中Treg细胞比例降低[4], FOXP3基因mRNA水平显著下降，血清TNF-α水平升高，TGF-1β水平下降[18]。在比较免疫学研究[19]中, NOD小鼠广泛的Treg细胞功能障碍，易引起自发性和诱导性自身免疫性疾病。研究[20]表明在EAP模型中Foxp3启动子甲基化水平升高, Foxp3表达降低，将DNA甲基化抑制剂AZA注射到EAP小鼠体内，可减轻前列腺炎症。因此通过降低Foxp3启动子的甲基化来增加Foxp3的表达可能是CP/CPPS的潜在治疗靶点。研究[11]表明EAP模型诱导时利用抗CD25抗体治疗，可瞬时消耗Tregs, 抑制所有小鼠的Th1反应以及白细胞在前列腺的浸润。使用自噬激活剂雷帕霉素后，实验组炎性细胞因子白细胞介素-1的表达降低, Treg细胞比例显著增加，疼痛症状减轻，这可能因为自噬激活促进了Treg的分化，加强了Treg细胞的抑制功能，同时提高了GATA3和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)的表达[21]。以上研究进一步证实Treg细胞功能的丧失和耐受在慢性前列腺炎中发挥了重要作用。
4. 肥大细胞
肥大细胞作为一种多功能的免疫细胞，可表达亲和力高的IgE受体，释放强效的炎症介质，其中包括白三烯、血清素、组胺和类胰蛋白酶等[22]。肥大细胞目前被认为是疾病发展过程中从耐受的起始到破坏，神经元的激活，最终致敏的主要介体和效应细胞[23]。CP/CPPS患者出现的慢性盆腔疼痛涉及免疫的各种因素，其中肥大细胞在参与慢性盆腔疼痛中起着关键作用[24]。与对照组相比，来自CPPS患者前列腺液样本的肥大细胞数量和肥大细胞类胰蛋白酶含量均增加[25]。免疫NOD和C57BL/6小鼠的前列腺组织中也存在类似的肥大细胞增加，并且处于激活状态，这些小鼠的品系产生了相似的触觉痛觉超敏反应增加[26]。CP/CPPS患者精浆神经生长因子(NGF)水平升高，与疼痛严重程度呈正相关[27-28]。此外缺乏肥大细胞的Kit W-sh/Kit W-sh小鼠在EAP诱导下前列腺内NGF水平显著下降，疼痛反应减轻[29], 研究进一步发现CPPS患者EPS中肥大细胞类胰蛋白酶和NGF增加。但中和NGF不能抑制EAP的盆腔疼痛行为。相反，肥大细胞的稳定和组胺1受体的抑制可减少骨盆疼痛。这些发现提示肥大细胞及其中间产物在慢性盆腔疼痛的发病机制中起重要作用[29]。此外，有研究证明CP/CPPS患者的尿液及前列腺分泌液中含有较多的肥大细胞脱颗粒产物(如羧肽酶A3和类胰蛋白酶β)。在小鼠实验性自身免疫性前列腺炎中发现TNF-β和PAR2表达明显增加[30]，其中类胰蛋白酶-PAR2系统在EAP的盆腔疼痛症状中发挥重要作用。GM-CSF基因敲除降低了前列腺组织中CCL2、CCL3和NGF的表达，显著减少EAP诱导的淋巴细胞浸润和疼痛[31]。有实验表明, EAP组前列腺、膀胱和脊髓背根神经节(DRG)中瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)的表达显著高于对照组, DRG中NGF和TrkA的表达显著高于对照组，而血清TNF-α和IL-1β水平显著高于对照组，从而可推测CP/CPPS可能通过激活NGF-TrkA途径参与DRG中L5~S1节中神经元的病理激活，并通过上调TRPV1在前列腺、膀胱和DRG中的表达而引起骨盆器官交叉敏化[32]。综上所述，在CP/CPPS疾病发生发展过程中，肥大细胞可能作为主要介体及效应细胞发挥重要作用。以肥大细胞为出发点的治疗方式都有着不同程度的效果[33], 这可能是治疗药物开发的一个潜在研究方向。
5. 小结与展望
CP/CPPS的病因学及发病机制尚未明确，其中免疫机制是目前慢性前列腺炎的研究热点。随着临床和基础研究中获得的数据证实了免疫机制在病因、发病机制和慢性盆腔疼痛发展中的作用，人们减少对该疾病的认识显著提高，有利于指导慢性前列腺炎的临床诊断和治疗。疼痛不适仍是患者所面对的最主要的问题之一，如何改善局部炎症环境，减少炎症介质分泌，减少患者疼痛致敏，减轻患者疼痛症状不适，是临床医生及科研工作者面临的问题，皮质醇等免疫抑制剂的使用是否具有长期收益及对前列腺局部带来的局部炎症改变也值得进一步关注，对于现有实验动物模型进一步研究将有助于精确阐明CP/CPPS的机制。
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