Levels of microRNA-34a and hypoxic inducible factor-1α in type 2 diabetes patients with different urinary albumin excretion rates and their significance
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摘要:目的
分析不同尿白蛋白排泄率(AER)水平的2型糖尿病(T2DM)患者微小RNA-34a(miR-34a)、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)水平及意义。
方法选取90例T2DM患者纳入T2DM组, 另选取同期门诊体检的90名健康成年体检者纳入对照组。根据AER水平的不同，将T2DM组患者分为正常组、微量组和大量组，每组30例。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测各组血清HIF-1α含量，并采用实时荧光定量聚合酶链反应法检测各组血清miR-34a表达水平。比较各组血糖、血清HIF-1α、血清miR-34a水平和AER水平，分析T2DM患者AER水平与血清miR-34a水平、血清HIF-1α水平的相关性，并分析miR-34a与HIF-1ɑ的关系。绘制受试者工作特征(ROC)曲线，计算曲线下面积(AUC), 评估HIF-1α、miR-34a对T2DM的预测价值。
结果正常组、微量组、大量组T2DM患者的AER、血清HIF-1α、血清miR-34a、血糖水平高于对照组健康体检者，且微量组水平高于正常组，大量组水平高于微量组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。相关性分析结果显示, T2DM患者AER水平与血清HIF-1α水平、血清miR-34a水平均呈正相关(r=0.75、0.73, P < 0.05), 且血清HIF-1α水平与血清miR-34a水平呈正相关(r=0.55, P < 0.05)。ROC曲线显示, HIF-1α、miR-34a对T2DM有较高的预测价值, AUC分别为0.991、0.934。
结论T2DM患者尿白蛋白含量越高，病情越严重，且其血清HIF-1α水平与血清miR-34a水平呈正相关，提示miR-34a、HIF-1α是T2DM病情的影响因素，且对T2DM有较高的预测价值。
Abstract:ObjectiveTo analyze levels of microRNA-34a(miR-34a)and hypoxic inducible factor-1α (HIF-1α)in patients with type 2 diabetes(T2DM) with different urinary albumin excretion rates (AER) and their significance.
MethodsA total of 90 patients with T2DM were selected as T2DM group. At the same time, 90 healthy adults who underwent physical examinations in outpatient department during the same period were included in control group. According to different urinary AER, the patients in the T2DM group were divided into normal group, micro-amount group and large amount group, with 30 cases in each group. Serum HIF-1α level was detected by double antibody sandwich Enzyme Linked Immunosorbent Assay and the expression level of miR-34a in serum was detected by real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction. Blood glucose, serum HIF-1α, serum miR-34a level and AER level of each group were compared, and the correlations of AER level with serum miR-34a level and serum HIF-1α level in T2DM patients were analyzed, and the relationship between miR-34a and HIF-1α was analyzed. Receiver operating characteristic (ROC) curve was plotted, and the area under the curve (AUC) was calculated to evaluate the predictive value of HIF-1α and miR-34a for T2DM.
ResultsCompared with the healthy group, the urinary albumin levels of the normal group, the micro-amount group and the large amount group were significantly higher, and their levels in the micro-amount group were higher than those of the normal group, and were higher in the large amount group than the micro-amount group(P < 0.05). Correlation analysis showed that AER level in T2DM patients was positively correlated with serum HIF-1α level and serum miR-34a level (r=0.75, 0.73, P < 0.05), and serum HIF-1α level was positively correlated with serum miR-34a level (r=0.55, P < 0.05). ROC curve showed that HIF-1α and miR-34a had high predictive value for T2DM, with AUC values of 0.991 and 0.934, respectively.
ConclusionThe higher the urinary albumin level in patients with T2D is, the more serious the disease will be. Serum HIF-1α level is positively correlated with serum miR-34a level, suggesting that miR-34a and HIF-1α are the influencing factors of T2DM disease and have high predictive value for T2DM.
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功能性便秘(FC)是一种由非器质性因素引起的胃肠紊乱疾病，多见于老年人群，与肠管张力蠕动减慢、协助排便肌肉张力下降有关。FC患者会出现排便困难、排便频次减少、粪便性状异常等临床表现，严重降低老年患者的生活质量[1]。同时，长期便秘容易诱发疝气、心血管等疾病，因此需要及时诊疗。西医常采用微生态制剂进行治疗，但疗效欠佳，且复发率较高。中医学将FC归为“大便结燥” “前后不通”等范畴，中医认为FC多属气阴两虚型，治疗时应益气滋阴、导滞通便[2]。首荟通便胶囊是治疗气阴两虚型FC的纯中药制剂，可有效改善患者便秘症状。研究[3]表明, FC患者胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、P物质(SP)等胃肠激素处于低水平，导致胃肠道运动受到影响。本研究采用双歧杆菌三联活菌胶囊联合首荟通便胶囊对气阴两虚型老年FC患者进行治疗，观察治疗前后血清MTL、GAS、SP水平变化，探讨气阴两虚型患者FC可能发生的作用机制。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年6月—2020年7月184例老年FC患者作为研究对象。采用随机数字表法将其分为对照1组、对照2组及研究组，每组61例。对照1组男36例，女25例; 年龄61~84岁，平均(72.69±5.03)岁; 病程8个月~7年，平均(4.16±1.45)年。研究2组男34例，女27例; 年龄61~85岁，平均(72.03±5.03)岁; 病程1~6年，平均(3.87±1.29)年。研究组男37例，女24例; 年龄62~84岁，平均(71.81±5.26)岁; 病程10个月~7年，平均(4.32±1.49)年。3组基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。
西医诊断符合《罗马Ⅳ诊断标准》[4]中关于FC的诊断标准。过去6个月内及近3个月连续或间断出现以下2项及2项以上症状: ① 25%以上的排便中感觉费力; ② 25%以上的排便中大便呈干球状或较坚硬; ③ 25%以上的排便中存在不尽感; ④ 25%以上的排便中存在肛门梗阻感; ⑤ 25%以上的排便中需手法协助; ⑥ 1周的排便频次少于3次。中医诊断符合《中医内科常见病诊疗指南中医病症部分》[5]有关气阴两虚型FC的诊断标准。①主症: 腹胀、口燥咽干、神疲乏力、五心烦热; ②次症: 头晕目眩、面色淡白、气短乏力; ③舌质红嫩或淡，舌苔白或白腻，脉沉细或滑数。患者符合上述主症兼次症2项及以上再结合舌象及脉象即可确诊。
纳入标准: ①符合上述西医有关FC的诊断标准，且中医辨证为气阴两虚型者; ②年龄≥60岁者; ③患者无沟通障碍，神志清醒; ④所有研究对象或直系亲属均签署知情同意书，本研究所用方法符合《赫尔辛基宣言》，且经本院伦理委员会审核批准后实施(伦理批号20180625)。排除标准: ①肠结核、结肠癌等器质性疾病、药物因素引起的便秘患者; ②心、肝、肾功能严重受损者; ③有腹部及肠道手术史者; ④入组前接受过FC相关治疗者; ⑤对受试药物过敏者; ⑥患有精神疾病者。
中止、脱落标准: ①治疗依从性欠佳或未按照疗程用药治疗的患者; ②不能配合随访工作或失访者; ③治疗期间出现严重身体不适或不良反应而退出研究者。
1.2 方法
所有患者均给予合理饮食、腹部按摩、促肠动力药等常规综合治疗。对照1组在此基础上应用双歧杆菌三联活菌胶囊(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字S10950032, 生产批号170415), 2粒/次, 3次/d, 温水送服。对照2组应用首荟通便胶囊(鲁南厚普制药有限公司，国药准字Z20150041, 生产批号160821)治疗, 2粒/次, 3次/d。研究组采用双歧杆菌三联活菌胶囊联合首荟通便胶囊治疗，服用方法同对照1组、2组。3组均连续治疗4周。
1.3 观察指标
1.3.1 中医证候积分
参照《中医病证诊断疗效标准》[6]对3组治疗前、治疗4周后中医症状进行量化评分。主、次症可分为无、轻度、中度、重度4个级别，主症依次计分0、2、4、6分，次症依次计分0、1、2、3分。主、次症得分之和即为中医证候积分。
1.3.2 粪便性状、排便困难症状评定
采用布里斯托大便分类法(Bristol)[7]对3组粪便性状进行量化评分。Bristol将粪便性状分为1~7个级别，分别对应1~7分。1级: 有分散硬块且硬如坚果; 2级: 形似腊肠，但未成块; 3级: 形如腊肠，表面有裂纹; 4级: 形如腊肠或蛇，柔软光滑; 5级: 软团，有清晰边缘; 6级: 绒状，边缘欠边缘; 7级: 水样便。排便困难评分标准: 无排便困难为0分，偶尔排便困难为1分，时有排便困难为2分，经常排便困难为3分。记录治疗前和治疗4周后排便困难评分。
1.3.3 胃肠激素检测
分别于治疗前、治疗4周后采集3组清晨空腹静脉血5 mL, 在高速离心机(离心半径8 cm, 2 500转/min)下离心处理10 min后获得血清，置于-70 ℃环境中冷藏待测。采用放射免疫法检测MTL、GAS、SP水平，检测仪器为贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析系统，试剂盒购自上海沪震实业有限公司。
1.3.4 肛门直肠动力学指标检测
分别于治疗前、治疗4周后采用莱博瑞医疗技术公司生产的ZGJD3型肛肠动力分析仪检测3组肛管静息压、肛管收缩压、最大耐受容量等肛门直肠动力学指标。
1.3.5 安全性及复发情况
治疗前、治疗后检查2组血、尿、便常规及肝、肾功能，同时观察2组不良反应(如腹痛、腹泻等)发生情况。治疗结束后3个月统计3组复发率。
1.3.6 疗效评价
治疗4周后，评价3组疗效。痊愈为每周的排便频次为3次以上，大便性状正常，其他临床症状全部消失; 显效为大便质地基本正常，排便间隔时间为3 d以内，其他症状显著减轻; 有效为排便间隔时间缩短1 d, 便质改善，其他症状减轻; 无效为排便频次、大便质地及其他症状均无改善。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。
1.4 统计学方法
采用SPSS 22.0软件处理数据，符合正态分布的计量资料采用(x±s)描述，多组比较采用方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验，治疗前后比较采用配对t检验; 计数资料采用[n(%)]描述，行χ2检验，等级资料采用秩和检验, P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 总有效率比较
研究组总有效率高于对照1组和对照2组，差异有统计学意义(P < 0.05), 但对照1组和对照2组比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 3组治疗总有效率比较[n(%)]组别 n 痊愈 显效 有效 无效 总有效 对照1组 61 13(21.31) 16(26.23) 20(32.79) 12(19.67) 49(80.33) 对照2组 61 17(27.87) 18(29.51) 16(26.23 10(16.39) 51(83.61) 研究组 61 26(42.62) 17(27.87) 15(24.59) 3(4.92) 58(95.08) 2.2 中医证候积分、Bristol评分、排便困难评分比较
治疗前, 3组中医证候积分、Bristol评分、排便困难评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 3组中医证候积分、排便困难评分均较治疗前降低, Bristol评分均较治疗前升高，差异有统计学意义(P < 0.05);研究组中医证候积分、排便困难评分低于对照1组和对照2组, Bristol评分高于对照1组和对照2组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 3组治疗前后中医证候积分、Bristol评分、排便困难评分比较(x±s)分 组别 n 中医证候积分 Bristol评分 排便困难评分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照1组 61 23.14±6.03 13.57±3.42*# 1.47±0.39 3.98±0.85*# 2.45±0.46 1.40±0.38*# 对照2组 61 23.79±6.57 11.29±2.41*# 1.42±0.35 4.25±0.89*# 2.51±0.48 1.15±0.34*# 研究组 61 24.37±7.18 5.21±1.76* 1.39±0.32 5.07±1.13* 2.57±0.54 0.87±0.22* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与研究组比较, #P < 0.05。 2.3 血清胃肠激素水平比较
治疗前, 3组血清MTL、GAS、SP等胃肠激素水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 3组血清MTL、GAS、SP水平均较治疗前升高，且研究组上述血清胃肠激素水平均高于对照1组和对照2组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 3组治疗前后血清胃肠激素水平比较(x±s)组别 n MTL/(ng/L) GAS/(ng/L) SP/(pg/mL) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照1组 61 249.81±31.67 274.36±35.02*# 31.46±4.71 36.58±5.79*# 32.70±5.84 41.56±5.11*# 对照2组 61 250.46±30.14 287.60±36.11*# 31.92±5.03 38.54±4.36*# 33.29±5.95 43.75±5.39*# 研究组 61 251.63±33.41 308.18±40.25* 32.07±5.34 42.35±6.27* 33.85±6.13 49.96±5.84* MTL: 胃动素; GAS: 胃泌素; SP: P物质。与治疗前比较, *P < 0.05; 与研究组比较, #P < 0.05。 2.4 肛门直肠动力学指标变化比较
治疗前, 3组肛管静息压、肛管收缩压、最大耐受容量比较，差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 3组肛管静息压、肛管收缩压均较治疗前升高，最大耐受容量较治疗前降低，差异有统计学意义(P < 0.05); 研究组肛管静息压、肛管收缩压高于对照1组和对照2组，最大耐受容量低于对照1组和对照2组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 3组治疗前后肛门直肠动力学指标变化比较(x±s)组别 n 肛管静息压/kPa 肛管收缩压/kPa 最大耐受容量/mL 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照1组 61 6.12±1.14 6.74±1.35*# 14.75±1.91 15.39±1.63*# 171.26±25.04 157.49±20.58*# 对照2组 61 6.25±1.19 7.18±1.07*# 14.67±1.81 15.95±1.42*# 168.41±23.06 150.42±18.13*# 研究组 61 5.91±1.06 7.65±1.40* 14.31±1.84 16.78±2.34* 169.64±24.13 141.02±17.30* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与研究组比较, #P < 0.05。 2.5 不良反应情况比较
治疗前, 2组后血、尿、便常规及肝、肾功能等检查结果均无异常。治疗期间，对照1组出现腹痛1例，恶心、呕吐2例，总不良反应发生率为4.92%(3/61); 对照2组出现腹痛2例，总不良反应发生率为3.28%(2/61)。研究组出现腹痛2例，恶心、呕吐1例，不良反应发生率为4.92%(3/61)。3组不良反应均较轻微，经对症处理后均缓解, 3组总不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
2.6 复发情况比较
治疗结束后3个月，对照1组复发10例，复发率为16.39%; 对照2组复发7例，复发率为11.48%; 研究组无复发患者。研究组复发率低于对照1组和对照2组，差异有统计学意义(P < 0.01)。
3. 讨论
FC为一种消化内科常见疾病，其病因尚不完全清楚，多认为与饮食习惯、肠道动力障碍等因素有关。老年人胃肠功能减退，肌张力下降，常导致FC的发生[8]。目前，尚无治疗老年FC的特效药，西医常采用泻药、微生态制剂等药物进行治疗。泻药虽可快速改善便秘症状，但不能从根本上改变此病的症状，长期应用易产生依赖性，并可引起肠壁神经损伤等副作用[9]。双歧杆菌三联活菌胶囊为代表的微生态制剂可通过脂磷壁酸特异性结合肠上皮细胞，形成一层细菌生物膜，对抗致病菌的侵入，减少人体内毒素的生成，使肠道正常功能得以维持[10]。补充体内益生菌能够使其在繁殖过程中生成多种有机酸，致使肠道pH值下降，从而使大便变软。此外，微生态制剂还可促使脂肪向短链脂肪酸分解，加快胃肠蠕动，从而有助于大便顺畅排出[11]。研究[12]发现，单用此药对FC患者的改善效果并不理想。本研究中，应用双歧杆菌三联活菌胶囊治疗的总有效率为78.26%, 仍有21.74%的FC患者无法从治疗中受益。
本病在中医中属于“虚秘”“脾约”等范畴，属本虚标实之证，其病位在肠腑，与后天肺、脾、肾功能失调有关。大肠主传导，其生理功能的发挥受各脏腑功能的共同调节[13]。脾气虚则运化失司，水谷精微无以化生气血津液，津亏肠燥，无水舟停; 肾气虚，致开合失度，肠道津液亏虚，传导失常，糟粕不行，壅堵肠道则成便秘[14-15]。因此，本病主要病机为肺脾肾气虚，津血亏少，中医治疗宜益气养血、滋阴润下。首荟通便胶囊为纯中药制剂，可益气养阴润肠，强健肺脾肾，使后天气血充沛，进而标本兼治。本研究结果显示，中药制剂和双歧杆菌三联活菌胶囊联合应用可在保证用药安全的情况下获得较好的治疗效果，改善患者便秘症状，同时降低患者复发风险。
研究[16]表明, FC患者存在胃肠激素异常情况，胃肠激素水平低于健康人群。MTL、GAS、SP均为常见的胃肠激素, MTL可诱导胃体收缩，并促使小肠分节运动。GAS可对胃酸分泌起到促进作用, SP具有降血压作用，还能促进胃肠道平滑肌收缩[17-18]。研究[19]表明，老年FC患者肛门直肠动力学会发生异常改变。本研究结果显示，在双歧杆菌三联活菌胶囊基础上加用首荟通便胶囊可有效上调气阴两虚型老年FC患者胃肠激素水平，使其肛门直肠动力学明显改善。分析其原因可能与首荟通便胶囊制剂的组分药理作用有关[20-21]。何首乌中的活性成分大黄酚可刺激肠道蠕动，而其提取物具有抑制肠道致病菌生长的作用; 芦荟含有的大黄素甙可增强人体肠管活动; 决明子含有的蒽醌类化学成分可通过有效刺激肠壁神经元而引起肠蠕动; 白术可提高胃肠道受体的兴奋性，促进胃排空，并有效调节肠道菌群，加快受损肠黏膜的修复。
综上所述，首荟通便胶囊联合双歧杆菌三联活菌胶囊在气阴两虚型老年FC患者中具有显著疗效，且患者不良反应较少，便秘症状明显减轻，胃肠激素水平得到有效调节，肛门直肠动力学得到显著改善，且复发率大大降低。本研究局限性在于对本治疗方案调节气阴两虚型老年FC患者胃肠激素的具体作用机制尚缺乏深入分析，有待后续通过实验性研究进一步进行完善。
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表 1 2组一般资料比较(x±s)
组别 n 性别 年龄/岁 BMI/(kg/m2) 收缩压/mmHg 舒张压/mmHg TC/(mmol/L) TG/(mmol/L) 男 女 T2DM组 90 40 50 51.25±6.27 26.42±2.55 127.45±8.11 76.58±4.23 4.52±0.74 2.11±0.94 对照组 90 43 47 51.78±6.51 26.50±2.68 128.16±7.06 75.39±5.04 4.49±0.76 2.13±0.92 BMI: 体质量指数; TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯。 
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表 2 引物序列
基因 正向引物 反向引物 序列长度/bp U6 5′-ATTGGAACGATGAGAAGAT-3′ 5′-GAACGTTCGAATTCGG-3′ 202 miR-34a 5′-ACCGGTCGGATATGATTAGCTA-3′ 5′-ATGCTTGCAATCGTCTGCT-3′ 234
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表 3 各组血糖水平比较(x±s)
组别 n 空腹血糖/(mmoL/L) 餐后2 h血糖/(mmoL/L) 糖化血红蛋白/% 对照组 90 4.20±0.07 4.64±0.09 5.08±0.39 正常组 30 4.66±0.12* 5.99±0.10* 6.92±0.43* 微量组 30 8.32±0.37*# 17.70±0.27*# 12.33±0.45*# 大量组 30 10.64±0.21*#△ 19.74±0.50*#△ 16.29±0.49*#△ 与对照组比较, *P < 0.05; 与正常组比较, #P < 0.05; 与微量组比较, △P < 0.05。
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表 4 各组AER、血清HIF-1α、血清miR-34a水平比较(x±s)
组别 n AER/(μg/min) HIF-1α/(pg/mL) miR-34a 对照组 90 8.10±0.33 12.34±2.33 0.78±0.23 正常组 30 16.66±0.32* 19.99±3.10* 1.01±0.15* 微量组 30 110.45±0.57*# 33.40±2.47*# 1.78±0.36*# 大量组 30 489.64±0.23*#△ 38.76±3.50*#△ 2.52±0.44*#△ AER: 尿白蛋白排泄率; HIF-1α: 缺氧诱导因子-1α; miR-34a: 微小RNA-34a。
与对照组比较, *P < 0.05; 与正常组比较, #P < 0.05; 与微量组比较, △P < 0.05。
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表 5 HIF-1α、miR-34a对T2DM的预测效能
血清指标 AUC SE 95%CI 最佳截断值 敏感度/% 特异度/% 约登指数 HIF-1α 0.991 0.007 0.964~0.999 15.93 98.89 96.67 0.956 miR-34a 0.934 0.017 0.887~0.966 1.05 80.00 91.11 0.711
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