Correlation between plasma trimethylamine-N-oxide and coronary heart disease and its effect on the prognosis of patients with coronary heart disease
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摘要:目的
探讨氧化三甲胺（TMAO）与冠心病（CHD）相关性以及对CHD患者预后的影响。
方法选取2019年5月—2020年12月行冠状动脉造影的CHD患者200例（CHD组），另选取冠状动脉造影或冠状动脉CT结果阴性的健康者124例（对照组）。采用高效液相色谱串联质谱法（HPLC-MS/MS）测定TMAO水平，根据所测血浆TMAO数值中位数3.14 μmol/L将CHD组分为A组（低TMAO CHD组）与B组（高TMAO CHD组）。采用Gensini评分对患者的冠状动脉病变程度进行评定。分析对照组与CHD组TMAO水平，以及冠状动脉病变程度与TMAO水平相关性。将CHD的影响因素及TMAO的影响因素进行Logistic回归分析。记录随访CHD患者1年内出现的死亡、心肌梗死、再次血运重建等不良事件，绘制Kaplan-Meier生存和风险曲线，进一步比较A组、B组不良事件发生率。
结果CHD组TMAO水平高于对照组，差异有统计学意义（P=0.001）。高TMAO水平是CHD的危险因素（OR=7.54，95%CI：4.27~13.33，P < 0.001）；在CHD患者中，体质量指数（BMI）高是TMAO升高的危险因素（OR=1.48，95%CI：1.09~2.00，P=0.001）。A组患者Gensini评分低于B组患者，差异有统计学意义（P < 0.05）。CHD患者血清TMAO水平与Gensini评分呈正相关（r=-0.449，P < 0.001）。A组、B组生存曲线比较，差异有统计学意义（P=0.005）。B组生存率下降，风险率上升。
结论TMAO是CHD的影响因素之一，且CHD患者病变严重程度、心血管不良事件与TMAO水平有关。TMAO可以作为CHD诊断和预后评估的标志物。
Abstract:ObjectiveTo investigate the correlation between trimethylamine-N-oxide (TMAO) and coronary heart disease (CHD) and its impact on the prognosis of patients with CHD.
MethodsFrom May 2019 to December 2020, 200 CHD patients who underwent coronary angiography (CHD group) and 124 healthy subjects with negative coronary angiography or coronary CT results (control group) were selected. The level of TMAO was determined by high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS). According to the median plasma TMAO value of 3.14 μmol/L, the CHD group was divided into group A(low TMAO CHD group) and group B (high TMAO CHD group). Gensini score was used to evaluate the degree of coronary artery disease. The levels of TMAO in the control group and CHD group were analyzed, and the correlation between the degree of coronary artery disease and TMAO level was analyzed. The influencing factors of CHD and TMAO were analyzed by logistic regression. Patients with CHD were followed up for 1 year, death, myocardial infarction, revascularization and other adverse events were recorded. Kaplan-Meier survival and risk curves were drawn to further compare the incidence of adverse events between the group A and group B.
ResultsThe level of TMAO in the CHD group was significantly higher than that in the control group (P=0.001). High TMAO level was a risk factor for CHD (OR=7.54, 95%CI, 4.27 to 13.33, P < 0.001); in patients with CHD, high body mass index (BMI) was a risk factor for elevated TMAO (OR=1.48, 95%CI, 1.09 to 2.00, P=0.001). The Gensini score of the group A was significantly lower than that of the group B (P < 0.05). Serum TMAO level in CHD patients was positively correlated with Gensini score (r=-0.449, P < 0.001). There was a significant difference in survival curve between the group A and group B (P=0.005). In group B, the survival rate decreased and the hazard rate increased.
ConclusionTMAO is one of the influencing factors for CHD, and the severity of lesions and cardiovascular adverse events in CHD patients are related to TMAO level. TMAO can be used as a diagnostic and prognostic marker for CHD.
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Keywords:
- coronary heart disease /
- trimethylamine-N-oxide /
- coronary artery lesion /
- Gensini score /
- prognosis
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口咽癌是头颈部恶性肿瘤最常见的类型之一，目前被认为与人乳头状瘤病毒(HPV)感染密切相关。口咽癌发病人数仅次于鼻咽癌，高于下咽癌，其死亡人数仅次于皮肤黑色素瘤，高于甲状腺癌[1]。在美国2024年肿瘤新发病例估计数据中，口腔/咽部癌的新发病例数为58 450例，死亡病例数为12 230例，口咽癌未单独列出[2]。在中国最新发布的肿瘤发病与死亡病例估计数据中，口咽癌未单独列出。唇/口腔/咽部癌的新发病例数估计为65 100例，其中男性45 600例，女性19 500例[3]。口咽癌最常见的发生部位是扁桃体，最常见的病理类型是鳞状细胞癌[4]。扁桃体鳞癌(TSCC)的治疗选择主要包括放疗、化疗及手术。SEER是一个由美国国家癌症研究所维护的项目，旨在收集和发布关于癌症发病率、生存率、死亡率等信息的数据。本研究利用SEER于2023年4月20日发布的数据，分析1975—2020年的TSCC病例的预后结局及其与主要临床特征、治疗选择间的关联，并评估TSCC死亡与非TSCC死亡之间的竞争风险。
口咽癌是头颈部恶性肿瘤最常见的类型之一，目前被认为与人乳头状瘤病毒(HPV)感染密切相关。口咽癌发病人数仅次于鼻咽癌，高于下咽癌，其死亡人数仅次于皮肤黑色素瘤，高于甲状腺癌[1]。在美国2024年肿瘤新发病例估计数据中，口腔/咽部癌的新发病例数为58 450例，死亡病例数为12 230例，口咽癌未单独列出[2]。在中国最新发布的肿瘤发病与死亡病例估计数据中，口咽癌未单独列出。唇/口腔/咽部癌的新发病例数估计为65 100例，其中男性45 600例，女性19 500例[3]。口咽癌最常见的发生部位是扁桃体，最常见的病理类型是鳞状细胞癌[4]。扁桃体鳞癌(TSCC)的治疗选择主要包括放疗、化疗及手术。SEER是一个由美国国家癌症研究所维护的项目，旨在收集和发布关于癌症发病率、生存率、死亡率等信息的数据。本研究利用SEER于2023年4月20日发布的数据，分析1975—2020年的TSCC病例的预后结局及其与主要临床特征、治疗选择间的关联，并评估TSCC死亡与非TSCC死亡之间的竞争风险。
1. 资料与方法
1. 资料与方法
1.1 资料获取
通过个人账号登录SEER*Stat 8.4.3软件，进入SEER项目1975—2020年研究数据库，该数据库涵盖了全美8个肿瘤登记点46年的完整数据。在“病变部位+形态学(Site+Morphology)”一栏选定“Site recode ICD-O-3/WHO 2008”值为“扁桃体(Tonsil)”, 选取性别、种族、年龄、婚姻状态、诊断年份、病变位置、病理证据、手术、放疗、化疗、预后结局(生存或死亡)等75个变量，共下载扁桃体恶性肿瘤记录15 457条，将该数据矩阵导出生成Excel表格。
1.1 资料获取
通过个人账号登录SEER*Stat 8.4.3软件，进入SEER项目1975—2020年研究数据库，该数据库涵盖了全美8个肿瘤登记点46年的完整数据。在“病变部位+形态学(Site+Morphology)”一栏选定“Site recode ICD-O-3/WHO 2008”值为“扁桃体(Tonsil)”, 选取性别、种族、年龄、婚姻状态、诊断年份、病变位置、病理证据、手术、放疗、化疗、预后结局(生存或死亡)等75个变量，共下载扁桃体恶性肿瘤记录15 457条，将该数据矩阵导出生成Excel表格。
1.2 数据清理
所有数据清理再编码过程均在SAS 9.4软件完成。通过变量“ICD_O_3_Hist_behav”限定纳入该变量结果为“鳞状细胞癌(Squamous cell carcinoma)”的记录，删除其余记录，同时剔除生存月份(Survival_months)值缺失以及变量“SEER_other_cause_of_death_classi”值为“Dead (missing/unknown COD)”或“N/A not seq 0-59”的记录。性别直接采用变量“Sex”分成男性和女性，种族通过变量“Race_recode_White_Black_Other”分为白种人、黑种人和其他种族，诊断年龄通过变量“Age_recode_with_1_year_olds”分为＜45岁、45~64岁和≥65岁，婚姻状态通过变量“Marital_status_at_diagnosis”分为已婚、未婚和其他，诊断年代经变量“Year_of_diagnosis”分为1975—1989年、1990—2004年和2005—2020年，病变位置经变量“Laterality”分为左侧扁桃体、右侧扁桃体和其他，病理证据经变量“Diagnostic_Confirmation”分为有病理诊断和无病理诊断，接受手术情况经变量“Reason_no_cancer_directed_surger”分为是和否，接受放疗情况通过变量“Radiation_recode”分为是和否，接受化疗情况经变量“Chemotherapy_recode_yes_no_unk”分为是和否。生存时间(年)通过生存月份(Survival_months)除以12计算得出，两分类研究结局(0=生存, 1=死亡)由变量“Vital_status_recode_study_cutof”转换而来，病因别预后结局经变量“SEER_cause_specific_death_classi”和“Vital_status_recode_study_cutof”进一步细分为0(存活)、1(因TSCC死亡)和2(非TSCC死亡)。
1.2 数据清理
所有数据清理再编码过程均在SAS 9.4软件完成。通过变量“ICD_O_3_Hist_behav”限定纳入该变量结果为“鳞状细胞癌(Squamous cell carcinoma)”的记录，删除其余记录，同时剔除生存月份(Survival_months)值缺失以及变量“SEER_other_cause_of_death_classi”值为“Dead (missing/unknown COD)”或“N/A not seq 0-59”的记录。性别直接采用变量“Sex”分成男性和女性，种族通过变量“Race_recode_White_Black_Other”分为白种人、黑种人和其他种族，诊断年龄通过变量“Age_recode_with_1_year_olds”分为＜45岁、45~64岁和≥65岁，婚姻状态通过变量“Marital_status_at_diagnosis”分为已婚、未婚和其他，诊断年代经变量“Year_of_diagnosis”分为1975—1989年、1990—2004年和2005—2020年，病变位置经变量“Laterality”分为左侧扁桃体、右侧扁桃体和其他，病理证据经变量“Diagnostic_Confirmation”分为有病理诊断和无病理诊断，接受手术情况经变量“Reason_no_cancer_directed_surger”分为是和否，接受放疗情况通过变量“Radiation_recode”分为是和否，接受化疗情况经变量“Chemotherapy_recode_yes_no_unk”分为是和否。生存时间(年)通过生存月份(Survival_months)除以12计算得出，两分类研究结局(0=生存, 1=死亡)由变量“Vital_status_recode_study_cutof”转换而来，病因别预后结局经变量“SEER_cause_specific_death_classi”和“Vital_status_recode_study_cutof”进一步细分为0(存活)、1(因TSCC死亡)和2(非TSCC死亡)。
1.3 统计学方法
所有数据统计分析过程均在SAS 9.4软件完成。分类变量采用[n(%)]表示，正态分布或近似正态分布的数值变量采用($\overline x $ ±s)表示, 2组间数值变量比较采用独立样本t检验, 2组间构成比或率的比较采用卡方检验。采用单因素和多因素Cox比例风险回归模型(SAS PROC PHREG命令)计算主要临床特征及治疗选择与研究结局关联的HR及95%CI。所有假设检验均为双侧，设置P＜0.01为差异或关联具有统计学意义。
1.3 统计学方法
所有数据统计分析过程均在SAS 9.4软件完成。分类变量采用[n(%)]表示，正态分布或近似正态分布的数值变量采用($\overline x $ ±s)表示, 2组间数值变量比较采用独立样本t检验, 2组间构成比或率的比较采用卡方检验。采用单因素和多因素Cox比例风险回归模型(SAS PROC PHREG命令)计算主要临床特征及治疗选择与研究结局关联的HR及95%CI。所有假设检验均为双侧，设置P＜0.01为差异或关联具有统计学意义。
2. 结果
2. 结果
2.1 TSCC临床特征及按性别分层后的比较
本次分析共纳入14 805例TSCC，其中男11 650例(78.69%), 女3 155例(21.31%), 男女比为3.69∶ 1.00。本组TSCC绝大多数为白种人(86.84%), 93.99%的病例在45周岁以后确诊，其中45~64岁是TSCC确诊的高危年龄段，超过半数的TSCC诊断年份在2005年以后, 98.69%的病例发生于单侧扁桃体, 96.63%的病例具备病理诊断结果。在手术、放疗、化疗治疗手段中，放疗最为常用(81.78%), 其后依次是手术(49.47%)和化疗(47.10%)。
所有TSCC病例按照性别分层后进行比较。在种族、病变位置及病理诊断方面，男性、女性间的差异无统计学意义(P＞0.01); 在诊断年龄、婚姻状态、诊断阶段、手术治疗、放疗、化疗接受情况及预后方面，男性、女性间差异有统计学意义(P＜0.01)。男性TSCC患者的治疗率高于女性，女性TSCC患者的总体预后差于男性。见表 1。
表 1 SEER 1975—2020年数据库14 805例TSCC患者临床特征及按性别分层后的比较项目 分类 全体(n=14 805) 男性(n=11 650) 女性(n=3 155) χ2 P 例数 构成比/% 例数 构成比/% 例数 构成比/% 种族 白种人 12 856 86.84 10 112 86.80 2 744 86.97 0.293 0 0.863 7 黑种人 1 237 8.36 972 8.34 265 8.40 其他 712 4.81 566 4.86 146 4.63 诊断年龄 ＜45岁 889 6.00 720 6.18 169 5.36 166.111 7 ＜0.000 1 45~64岁 9 165 61.90 7 491 64.30 1 674 53.06 ≥65岁 4 751 32.09 3 439 29.52 1 312 41.58 婚姻状态 已婚 8 316 56.17 6 872 58.99 1 444 45.77 348.853 0 ＜0.000 1 未婚 2 418 16.33 1 990 17.08 428 13.57 其他 4 071 27.50 2 788 23.93 1 283 40.67 诊断时间范围 1975—1989年 2 569 17.35 1 724 14.80 845 26.78 324.386 7 ＜0.000 1 1990—2004年 3 638 24.57 2 771 23.79 867 27.48 2005—2020年 8 598 58.07 7 155 61.42 1 443 45.74 病变位置 左侧扁桃体 7 173 48.45 5 652 48.52 1 521 48.21 7.636 3 0.022 0 右侧扁桃体 7 438 50.24 5 861 50.31 1 577 49.98 其他 194 1.31 137 1.18 57 1.81 病理诊断 有 14 306 96.63 11 237 96.45 3 069 97.27 5.116 0 0.023 7 无 499 3.37 413 3.55 86 2.73 是否手术 是 7 324 49.47 5 845 50.17 1 479 46.88 10.774 4 0.001 0 否 7 481 50.53 5 805 49.83 1 676 53.12 是否放疗 是 12 108 81.78 9 617 82.55 2 491 78.95 21.540 4 ＜0.000 1 否 2 697 18.22 2 033 17.45 664 21.05 是否化疗 是 6 973 47.10 5 814 49.41 1 159 36.74 172.833 8 ＜0.000 1 否 7 832 52.90 5 836 50.09 1 996 63.26 预后结局 生存 6 802 45.94 5 709 49.00 1 093 34.64 206.160 6 ＜0.000 1 死亡 8 003 54.06 5 941 51.00 2 062 65.36 2.1 TSCC临床特征及按性别分层后的比较
本次分析共纳入14 805例TSCC，其中男11 650例(78.69%), 女3 155例(21.31%), 男女比为3.69∶ 1.00。本组TSCC绝大多数为白种人(86.84%), 93.99%的病例在45周岁以后确诊，其中45~64岁是TSCC确诊的高危年龄段，超过半数的TSCC诊断年份在2005年以后, 98.69%的病例发生于单侧扁桃体, 96.63%的病例具备病理诊断结果。在手术、放疗、化疗治疗手段中，放疗最为常用(81.78%), 其后依次是手术(49.47%)和化疗(47.10%)。
所有TSCC病例按照性别分层后进行比较。在种族、病变位置及病理诊断方面，男性、女性间的差异无统计学意义(P＞0.01); 在诊断年龄、婚姻状态、诊断阶段、手术治疗、放疗、化疗接受情况及预后方面，男性、女性间差异有统计学意义(P＜0.01)。男性TSCC患者的治疗率高于女性，女性TSCC患者的总体预后差于男性。见表 1。
表 1 SEER 1975—2020年数据库14 805例TSCC患者临床特征及按性别分层后的比较项目 分类 全体(n=14 805) 男性(n=11 650) 女性(n=3 155) χ2 P 例数 构成比/% 例数 构成比/% 例数 构成比/% 种族 白种人 12 856 86.84 10 112 86.80 2 744 86.97 0.293 0 0.863 7 黑种人 1 237 8.36 972 8.34 265 8.40 其他 712 4.81 566 4.86 146 4.63 诊断年龄 ＜45岁 889 6.00 720 6.18 169 5.36 166.111 7 ＜0.000 1 45~64岁 9 165 61.90 7 491 64.30 1 674 53.06 ≥65岁 4 751 32.09 3 439 29.52 1 312 41.58 婚姻状态 已婚 8 316 56.17 6 872 58.99 1 444 45.77 348.853 0 ＜0.000 1 未婚 2 418 16.33 1 990 17.08 428 13.57 其他 4 071 27.50 2 788 23.93 1 283 40.67 诊断时间范围 1975—1989年 2 569 17.35 1 724 14.80 845 26.78 324.386 7 ＜0.000 1 1990—2004年 3 638 24.57 2 771 23.79 867 27.48 2005—2020年 8 598 58.07 7 155 61.42 1 443 45.74 病变位置 左侧扁桃体 7 173 48.45 5 652 48.52 1 521 48.21 7.636 3 0.022 0 右侧扁桃体 7 438 50.24 5 861 50.31 1 577 49.98 其他 194 1.31 137 1.18 57 1.81 病理诊断 有 14 306 96.63 11 237 96.45 3 069 97.27 5.116 0 0.023 7 无 499 3.37 413 3.55 86 2.73 是否手术 是 7 324 49.47 5 845 50.17 1 479 46.88 10.774 4 0.001 0 否 7 481 50.53 5 805 49.83 1 676 53.12 是否放疗 是 12 108 81.78 9 617 82.55 2 491 78.95 21.540 4 ＜0.000 1 否 2 697 18.22 2 033 17.45 664 21.05 是否化疗 是 6 973 47.10 5 814 49.41 1 159 36.74 172.833 8 ＜0.000 1 否 7 832 52.90 5 836 50.09 1 996 63.26 预后结局 生存 6 802 45.94 5 709 49.00 1 093 34.64 206.160 6 ＜0.000 1 死亡 8 003 54.06 5 941 51.00 2 062 65.36 2.2 TSCC预后结局关联因素的Cox回归分析
14 805例TSCC患者中, 6 802例存活, 8 003例死亡。TSCC患者除病变位置外，性别、种族、诊断年龄、婚姻状态、诊断年代、病理证据、手术、放疗、化疗与TSCC预后相关(P＜0.01), 多因素Cox回归分析结果见表 2。
表 2 SEER 1975—2020年数据库14 805例TSCC患者预后结局关联因素的Cox回归分析项目 分类 生存患者(n=6 802) 死亡患者(n=8 003) 随访时间/人年 单因素分析 多因素分析 HR(95%CI) P HR(95%CI) P 性别 男 5 709 5 941 71 404.5 参考 ＜0.000 1 参考 ＜0.000 1 女 1 093 2 062 19 705.2 1.264(1.202~1.329) 0.882(0.837~0.929) 种族 白种人 6 058 6 798 80 791.4 参考 参考 黑种人 356 881 5 621.3 1.728(1.611~1.854) ＜0.000 1 1.454(1.353~1.563) ＜0.000 1 其他 388 324 4 697.0 0.834(0.746~0.932) 0.001 4 0.814(0.728~0.911) 0.000 3 诊断年龄 ＜45岁 511 378 9 435.2 参考 参考 45~64岁 4 774 4 391 63 430.2 1.683(1.514~1.872) ＜0.000 1 1.727(1.552~1.921) ＜0.000 1 ≥65岁 1 517 3 234 18 244.3 3.841(3.444~4.284) ＜0.000 1 3.376(3.023~3.771) ＜0.000 1 婚姻状态 已婚 4 304 4 012 57 666.2 参考 参考 未婚 1 161 1 257 13 105.4 1.306(1.226~1.392) ＜0.000 1 1.401(1.313~1.495) ＜0.000 1 其他 1 337 2 734 20 338.1 1.814(1.727~1.904) ＜0.000 1 1.446(1.374~1.520) ＜0.000 1 诊断时间范围 1975—1989年 37 2 532 14 919.9 3.173(3.001~3.354) ＜0.000 1 2.748(2.576~2.932) ＜0.000 1 1990—2004年 800 2 838 32 063.0 1.862(1.763~1.967) ＜0.000 1 1.941(1.830~2.059) ＜0.000 1 2005—2020年 5 965 2 633 44 126.8 参考 参考 病变位置 左侧扁桃体 3 297 3 876 44 423.7 1.007(0.963~1.052) 0.762 7 1.012(0.968~1.058) 0.596 8 右侧扁桃体 3 454 3 984 45 738.9 参考 参考 其他 51 143 947.1 1.682(1.424~1.988) ＜0.000 1 1.042(0.880~1.233) 0.634 9 病理诊断 有 6 540 7 766 88 859.3 参考 参考 无 262 237 2 250.3 1.123(0.986~1.278) 0.079 7 1.204(1.056~1.374) 0.005 6 是否手术 是 3 755 3 569 56 590.8 参考 参考 否 3 047 4 434 34 518.9 1.846(1.765~1.930) ＜0.000 1 1.883(1.795~1.976) ＜0.000 1 是否放疗 是 5 902 6 206 78 098.9 参考 参考 否 900 1 797 13 010.8 1.676(1.590~1.766) ＜0.000 1 1.653(1.564~1.748) ＜0.000 1 是否化疗 是 4 297 2 676 41 271.2 参考 参考 否 2 505 5 327 49 838.5 1.720(1.641~1.803) ＜0.000 1 1.132(1.069~1.198) ＜0.000 1 2.2 TSCC预后结局关联因素的Cox回归分析
14 805例TSCC患者中, 6 802例存活, 8 003例死亡。TSCC患者除病变位置外，性别、种族、诊断年龄、婚姻状态、诊断年代、病理证据、手术、放疗、化疗与TSCC预后相关(P＜0.01), 多因素Cox回归分析结果见表 2。
表 2 SEER 1975—2020年数据库14 805例TSCC患者预后结局关联因素的Cox回归分析项目 分类 生存患者(n=6 802) 死亡患者(n=8 003) 随访时间/人年 单因素分析 多因素分析 HR(95%CI) P HR(95%CI) P 性别 男 5 709 5 941 71 404.5 参考 ＜0.000 1 参考 ＜0.000 1 女 1 093 2 062 19 705.2 1.264(1.202~1.329) 0.882(0.837~0.929) 种族 白种人 6 058 6 798 80 791.4 参考 参考 黑种人 356 881 5 621.3 1.728(1.611~1.854) ＜0.000 1 1.454(1.353~1.563) ＜0.000 1 其他 388 324 4 697.0 0.834(0.746~0.932) 0.001 4 0.814(0.728~0.911) 0.000 3 诊断年龄 ＜45岁 511 378 9 435.2 参考 参考 45~64岁 4 774 4 391 63 430.2 1.683(1.514~1.872) ＜0.000 1 1.727(1.552~1.921) ＜0.000 1 ≥65岁 1 517 3 234 18 244.3 3.841(3.444~4.284) ＜0.000 1 3.376(3.023~3.771) ＜0.000 1 婚姻状态 已婚 4 304 4 012 57 666.2 参考 参考 未婚 1 161 1 257 13 105.4 1.306(1.226~1.392) ＜0.000 1 1.401(1.313~1.495) ＜0.000 1 其他 1 337 2 734 20 338.1 1.814(1.727~1.904) ＜0.000 1 1.446(1.374~1.520) ＜0.000 1 诊断时间范围 1975—1989年 37 2 532 14 919.9 3.173(3.001~3.354) ＜0.000 1 2.748(2.576~2.932) ＜0.000 1 1990—2004年 800 2 838 32 063.0 1.862(1.763~1.967) ＜0.000 1 1.941(1.830~2.059) ＜0.000 1 2005—2020年 5 965 2 633 44 126.8 参考 参考 病变位置 左侧扁桃体 3 297 3 876 44 423.7 1.007(0.963~1.052) 0.762 7 1.012(0.968~1.058) 0.596 8 右侧扁桃体 3 454 3 984 45 738.9 参考 参考 其他 51 143 947.1 1.682(1.424~1.988) ＜0.000 1 1.042(0.880~1.233) 0.634 9 病理诊断 有 6 540 7 766 88 859.3 参考 参考 无 262 237 2 250.3 1.123(0.986~1.278) 0.079 7 1.204(1.056~1.374) 0.005 6 是否手术 是 3 755 3 569 56 590.8 参考 参考 否 3 047 4 434 34 518.9 1.846(1.765~1.930) ＜0.000 1 1.883(1.795~1.976) ＜0.000 1 是否放疗 是 5 902 6 206 78 098.9 参考 参考 否 900 1 797 13 010.8 1.676(1.590~1.766) ＜0.000 1 1.653(1.564~1.748) ＜0.000 1 是否化疗 是 4 297 2 676 41 271.2 参考 参考 否 2 505 5 327 49 838.5 1.720(1.641~1.803) ＜0.000 1 1.132(1.069~1.198) ＜0.000 1 2.3 TSCC预后结局关联因素的竞争风险分析
14 805例研究对象中, 4 709例因TSCC死亡, 3 294例因其他原因死亡。针对因TSCC死亡结局的多因素Cox回归分析显示，相对于男性、白种人、诊断年龄＜45岁、已婚、诊断时间范围为2005—2020年、病理确诊、接受手术、接受放疗，女性、其他种族为保护因素，黑种人、诊断年龄45岁以上、未婚或其他婚姻状态、诊断时间范围为2005年之前、病理未确诊、未手术、未放疗为危险因素。针对其他原因死亡结局的多因素Cox回归分析显示，相对于男性、白种人、诊断年龄＜45岁、已婚、诊断时间范围为2005—2020年、接受手术、接受放疗、接受化疗，女性为保护因素，黑种人、诊断年龄45岁以上、未婚或其他婚姻状态、诊断时间在2005年以前、未手术、未放疗、未化疗为危险因素。见表 3。
表 3 SEER 1975—2020年数据库14 805例TSCC预后结局关联因素的竞争风险分析资料 分类 因TSCC死亡患者(n=4 709) 单因素分析 多因素分析 其他死因患者(n=3 294) 单因素分析 多因素分析 HR(95%CI) P HR(95%CI) P HR(95%CI) P HR(95%CI) P 性别 男 3 554 参考 参考 ＜0.000 1 2 387 参考 参考 0.009 7 女 1 155 1.211(1.133~1.294) 0.868(0.810~0.929) 907 1.339(1.240~1.446) 0.900(0.831~0.975) 种族 白种人 3 933 参考 参考 2 865 参考 参考 黑种人 595 1.920(1.761~2.093) ＜0.000 1 1.535(1.405~1.676) ＜0.000 1 286 1.435(1.270~1.621) ＜0.000 1 1.297(1.146~1.469) ＜0.000 1 其他 181 0.825(0.710~0.957) 0.011 2 0.807(0.695~0.937) 0.004 8 143 0.845(0.714~0.999) 0.049 3 0.820(0.693~0.971) 0.021 3 诊断年龄 ＜45岁 246 参考 参考 132 参考 参考 45~64岁 2 631 1.312(1.150~1.496) ＜0.000 1 1.369(1.199~1.563) ＜0.000 1 1 760 2.366(1.979~2.830) ＜0.000 1 2.364(1.975~2.828) ＜0.000 1 ≥65岁 1 832 2.479(2.166~2.837) ＜0.000 1 2.218(1.933~2.545) ＜0.000 1 1 402 7.231(6.019~8.687) ＜0.000 1 6.178(5.133~7.436) ＜0.000 1 婚姻状态 已婚 2 241 参考 参考 1 771 参考 参考 未婚 823 1.463(1.350~1.584) ＜0.000 1 1.507(1.389~1.635) ＜0.000 1 434 1.091(0.982~1.212) 0.104 5 1.230(1.105~1.369) ＜0.000 1 其他 1 645 1.851(1.736~1.973) ＜0.000 1 1.479(1.384~1.580) ＜0.000 1 1 089 1.770(1.641~1.909) ＜0.000 1 1.405(1.299~1.520) ＜0.000 1 诊断时间范围 1975—1989年 1 426 3.083(2.871~3.311) ＜0.000 1 2.891(2.661~3.141) ＜0.000 1 1 106 3.289(3.007~3.597) ＜0.000 1 2.512(2.265~2.786) ＜0.000 1 1990—2004年 1 616 1.950(1.819~2.091) ＜0.000 1 2.140(1.986~2.306) ＜0.000 1 1 222 1.748(1.600~1.909) ＜0.000 1 1.670(1.517~1.837) ＜0.000 1 2005—2020年 1 667 参考 参考 966 参考 参考 病理诊断 有 4 549 参考 参考 3 217 参考 参考 无 160 1.209(1.033~1.416) 1.221(1.040~1.433) ＜0.000 1 77 0.978(0.780~1.226) 0.847 1 1.140(0.906~1.434) 0.263 0 是否手术 是 1 895 参考 参考 1 674 参考 参考 否 2 814 2.007(1.892~2.128) ＜0.000 1 2.101(1.972~2.239) ＜0.000 1 1 620 1.641(1.531~1.759) ＜0.000 1 1.630(1.513~1.756) ＜0.000 1 是否放疗 是 3 619 参考 参考 2 587 参考 参考 否 1 090 1.719(1.606~1.840) ＜0.000 1 1.829(1.702~1.966) ＜0.000 1 707 1.614(1.485~1.754) ＜0.000 1 1.438(1.318~1.570) ＜0.000 1 是否化疗 是 1 732 参考 参考 944 参考 参考 否 2 977 1.574(1.483~1.671) ＜0.000 1 1.023(0.951~1.100) 0.543 8 2 350 1.982(1.836~2.140) ＜0.000 1 1.328(1.212~1.456) ＜0.000 1 2.3 TSCC预后结局关联因素的竞争风险分析
14 805例研究对象中, 4 709例因TSCC死亡, 3 294例因其他原因死亡。针对因TSCC死亡结局的多因素Cox回归分析显示，相对于男性、白种人、诊断年龄＜45岁、已婚、诊断时间范围为2005—2020年、病理确诊、接受手术、接受放疗，女性、其他种族为保护因素，黑种人、诊断年龄45岁以上、未婚或其他婚姻状态、诊断时间范围为2005年之前、病理未确诊、未手术、未放疗为危险因素。针对其他原因死亡结局的多因素Cox回归分析显示，相对于男性、白种人、诊断年龄＜45岁、已婚、诊断时间范围为2005—2020年、接受手术、接受放疗、接受化疗，女性为保护因素，黑种人、诊断年龄45岁以上、未婚或其他婚姻状态、诊断时间在2005年以前、未手术、未放疗、未化疗为危险因素。见表 3。
表 3 SEER 1975—2020年数据库14 805例TSCC预后结局关联因素的竞争风险分析资料 分类 因TSCC死亡患者(n=4 709) 单因素分析 多因素分析 其他死因患者(n=3 294) 单因素分析 多因素分析 HR(95%CI) P HR(95%CI) P HR(95%CI) P HR(95%CI) P 性别 男 3 554 参考 参考 ＜0.000 1 2 387 参考 参考 0.009 7 女 1 155 1.211(1.133~1.294) 0.868(0.810~0.929) 907 1.339(1.240~1.446) 0.900(0.831~0.975) 种族 白种人 3 933 参考 参考 2 865 参考 参考 黑种人 595 1.920(1.761~2.093) ＜0.000 1 1.535(1.405~1.676) ＜0.000 1 286 1.435(1.270~1.621) ＜0.000 1 1.297(1.146~1.469) ＜0.000 1 其他 181 0.825(0.710~0.957) 0.011 2 0.807(0.695~0.937) 0.004 8 143 0.845(0.714~0.999) 0.049 3 0.820(0.693~0.971) 0.021 3 诊断年龄 ＜45岁 246 参考 参考 132 参考 参考 45~64岁 2 631 1.312(1.150~1.496) ＜0.000 1 1.369(1.199~1.563) ＜0.000 1 1 760 2.366(1.979~2.830) ＜0.000 1 2.364(1.975~2.828) ＜0.000 1 ≥65岁 1 832 2.479(2.166~2.837) ＜0.000 1 2.218(1.933~2.545) ＜0.000 1 1 402 7.231(6.019~8.687) ＜0.000 1 6.178(5.133~7.436) ＜0.000 1 婚姻状态 已婚 2 241 参考 参考 1 771 参考 参考 未婚 823 1.463(1.350~1.584) ＜0.000 1 1.507(1.389~1.635) ＜0.000 1 434 1.091(0.982~1.212) 0.104 5 1.230(1.105~1.369) ＜0.000 1 其他 1 645 1.851(1.736~1.973) ＜0.000 1 1.479(1.384~1.580) ＜0.000 1 1 089 1.770(1.641~1.909) ＜0.000 1 1.405(1.299~1.520) ＜0.000 1 诊断时间范围 1975—1989年 1 426 3.083(2.871~3.311) ＜0.000 1 2.891(2.661~3.141) ＜0.000 1 1 106 3.289(3.007~3.597) ＜0.000 1 2.512(2.265~2.786) ＜0.000 1 1990—2004年 1 616 1.950(1.819~2.091) ＜0.000 1 2.140(1.986~2.306) ＜0.000 1 1 222 1.748(1.600~1.909) ＜0.000 1 1.670(1.517~1.837) ＜0.000 1 2005—2020年 1 667 参考 参考 966 参考 参考 病理诊断 有 4 549 参考 参考 3 217 参考 参考 无 160 1.209(1.033~1.416) 1.221(1.040~1.433) ＜0.000 1 77 0.978(0.780~1.226) 0.847 1 1.140(0.906~1.434) 0.263 0 是否手术 是 1 895 参考 参考 1 674 参考 参考 否 2 814 2.007(1.892~2.128) ＜0.000 1 2.101(1.972~2.239) ＜0.000 1 1 620 1.641(1.531~1.759) ＜0.000 1 1.630(1.513~1.756) ＜0.000 1 是否放疗 是 3 619 参考 参考 2 587 参考 参考 否 1 090 1.719(1.606~1.840) ＜0.000 1 1.829(1.702~1.966) ＜0.000 1 707 1.614(1.485~1.754) ＜0.000 1 1.438(1.318~1.570) ＜0.000 1 是否化疗 是 1 732 参考 参考 944 参考 参考 否 2 977 1.574(1.483~1.671) ＜0.000 1 1.023(0.951~1.100) 0.543 8 2 350 1.982(1.836~2.140) ＜0.000 1 1.328(1.212~1.456) ＜0.000 1 3. 讨论
本研究通过分析SEER 1975—2020年数据库的14 805例TSCC病例数据，发现手术、放疗、化疗对TSCC患者的总体生存均有益。通过真实世界的大数据肿瘤登记，本研究明确了TSCC确诊患者接受综合治疗的重要性，并表明在TSCC的综合治疗中，手术和放疗的地位可能比化疗更重要。国内学者[5]认为，多学科团队评估在头颈部鳞癌的治疗选择中非常重要，尤其是在口咽癌的治疗中，需要密切的多学科评估和协作。
国内既往对TSCC治疗手段的评估和报道大多基于单个中心。2001年，中国医学科学院肿瘤医院布洁等[6]回顾分析了1958—1998年160例病理确诊后行单纯根治性放疗的TSCC病例。2003年，中国医学科学院肿瘤医院吴雪溪等[7]回顾分析了1984—2000年108例接受根治性治疗的TSCC病例。这2项来自同一中心、募集不同时期TSCC病例的回顾性研究均认为，对于Ⅰ期和Ⅱ期TSCC, 根治性放疗可作为首选治疗方式，放疗后残留病灶可考虑手术治疗。2009年，中山大学肿瘤防治中心王馨等[8]回顾分析了1997—2008年61例TSCC患者的预后，亦推荐单纯放疗用于治疗Ⅰ期和Ⅱ期TSCC。
原因别风险模型常被用于评估疾病预后结局事件的竞争风险[9]。本研究发现，随着年龄的增长, TSCC患者因其他原因死亡和因TSCC死亡之间存在一定程度的竞争风险。相对于＜44岁的患者, 45~64岁和≥65岁因TSCC死亡患者的HR分别为1.369和2.218; 45~64岁和≥65岁因其他原因(非TSCC)死亡患者的HR分别为2.364和6.178。该结果提示，在老龄TSCC患者的诊疗过程中，应特别注意评估不同治疗选择或组合增加非TSCC死亡风险的可能性。北京协和医学院朱莹莹等[10]回顾分析了2000—2018年324例TSCC患者，认为对于晚期TSCC患者，考虑到生活质量及预后优势，以放化疗为主的综合治疗更为适合。LI C Z等[14]利用SEER数据库2004—2016年的TSCC数据构建了预后预测的诺莫图，该图纳入了手术和放疗，但未纳入化疗，其外部有效性还需进一步研究验证。陈绪清等[15]利用SEER项目2010—2015年数据构建的老年下咽癌预后预测列线图亦存在纳入关键治疗信息不足的问题。尽管化疗在头颈肿瘤，尤其是TSCC治疗中不占主导地位，但其与放疗或手术联合的综合治疗对于预后的益处有明确的循证医学证据[16]。
本研究为尽量纳入SEER项目全美8个肿瘤登记点自1975年以来的所有TSCC数据，未将病理分级及TNM分期纳入分析。根据中华口腔医学会口腔病理学专业委员会[17]2020年3月发布的《口腔癌及口咽癌病理诊断规范》，已明确提出HPV相关性鳞状细胞癌和HPV相关性(P16+)鳞状细胞癌的诊断术语。HPV相关性口咽癌作为独立分型的一类头颈肿瘤，总体呈现较好的预后结局[18]。本研究发现，不同诊断时间范围、性别差异在一定程度上反映了HPV相关性TSCC病例占比的上升趋势。HPV相关性口咽癌的预后关联因素[19]及治疗方案选择[20]均展现出独特特点。未来亟需开展设计更为完善的国内多中心真实世界研究，以获取关于TSCC综合治疗的高质量循证医学证据[21-22]。
3. 讨论
本研究通过分析SEER 1975—2020年数据库的14 805例TSCC病例数据，发现手术、放疗、化疗对TSCC患者的总体生存均有益。通过真实世界的大数据肿瘤登记，本研究明确了TSCC确诊患者接受综合治疗的重要性，并表明在TSCC的综合治疗中，手术和放疗的地位可能比化疗更重要。国内学者[5]认为，多学科团队评估在头颈部鳞癌的治疗选择中非常重要，尤其是在口咽癌的治疗中，需要密切的多学科评估和协作。
国内既往对TSCC治疗手段的评估和报道大多基于单个中心。2001年，中国医学科学院肿瘤医院布洁等[6]回顾分析了1958—1998年160例病理确诊后行单纯根治性放疗的TSCC病例。2003年，中国医学科学院肿瘤医院吴雪溪等[7]回顾分析了1984—2000年108例接受根治性治疗的TSCC病例。这2项来自同一中心、募集不同时期TSCC病例的回顾性研究均认为，对于Ⅰ期和Ⅱ期TSCC, 根治性放疗可作为首选治疗方式，放疗后残留病灶可考虑手术治疗。2009年，中山大学肿瘤防治中心王馨等[8]回顾分析了1997—2008年61例TSCC患者的预后，亦推荐单纯放疗用于治疗Ⅰ期和Ⅱ期TSCC。
原因别风险模型常被用于评估疾病预后结局事件的竞争风险[9]。本研究发现，随着年龄的增长, TSCC患者因其他原因死亡和因TSCC死亡之间存在一定程度的竞争风险。相对于＜44岁的患者, 45~64岁和≥65岁因TSCC死亡患者的HR分别为1.369和2.218; 45~64岁和≥65岁因其他原因(非TSCC)死亡患者的HR分别为2.364和6.178。该结果提示，在老龄TSCC患者的诊疗过程中，应特别注意评估不同治疗选择或组合增加非TSCC死亡风险的可能性。北京协和医学院朱莹莹等[10]回顾分析了2000—2018年324例TSCC患者，认为对于晚期TSCC患者，考虑到生活质量及预后优势，以放化疗为主的综合治疗更为适合。LI C Z等[14]利用SEER数据库2004—2016年的TSCC数据构建了预后预测的诺莫图，该图纳入了手术和放疗，但未纳入化疗，其外部有效性还需进一步研究验证。陈绪清等[15]利用SEER项目2010—2015年数据构建的老年下咽癌预后预测列线图亦存在纳入关键治疗信息不足的问题。尽管化疗在头颈肿瘤，尤其是TSCC治疗中不占主导地位，但其与放疗或手术联合的综合治疗对于预后的益处有明确的循证医学证据[16]。
本研究为尽量纳入SEER项目全美8个肿瘤登记点自1975年以来的所有TSCC数据，未将病理分级及TNM分期纳入分析。根据中华口腔医学会口腔病理学专业委员会[17]2020年3月发布的《口腔癌及口咽癌病理诊断规范》，已明确提出HPV相关性鳞状细胞癌和HPV相关性(P16+)鳞状细胞癌的诊断术语。HPV相关性口咽癌作为独立分型的一类头颈肿瘤，总体呈现较好的预后结局[18]。本研究发现，不同诊断时间范围、性别差异在一定程度上反映了HPV相关性TSCC病例占比的上升趋势。HPV相关性口咽癌的预后关联因素[19]及治疗方案选择[20]均展现出独特特点。未来亟需开展设计更为完善的国内多中心真实世界研究，以获取关于TSCC综合治疗的高质量循证医学证据[21-22]。
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表 1 2组患者基线资料比较(x±s)
一般资料 对照组(n=124) CHD组(n=200) P 年龄/岁 65.03±9.32 65.14±8.86 0.959 男 83 146 0.244 体质量指数/(kg/m2) 22.81±2.73 24.78±2.99 0.004 合并高血压 44 110 0.001 合并糖尿病 21 64 0.003 合并高脂血症 28 71 0.014 吸烟 40 75 0.338 氧化三甲胺水平/(μmol/L) 2.44±0.554 2.99±0.73 0.001 
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表 2 CHD相关因素Logistic回归分析
变量 偏回归系数 标准误 OR(95%CI) P 年龄 -0.003 0.017 0.03(0.96~1.03) 0.886 男 -0.585 0.433 0.56(0.24~1.30) 0.176 体质量指数 0.345 0.063 1.42(1.25~1.60) 0.000 合并高血压 2.887 0.695 17.95(4.59~70.11) 0.000 合并糖尿病 0.805 0.619 2.24(0.66~7.52) 0.193 合并高脂血症 1.889 0.861 6.62(1.22~35.74) 0.028 吸烟史 -2.907 0.861 0.06(0.01~0.29) 0.010 氧化三甲胺水平 2.020 0.291 7.54(4.27~13.33) 0.000
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表 3 CHD患者基线资料比较(x±s)
基线资料 A组(TMAO < 3.14)(n=100) B组(TMAO>3.14)(n=100) t/χ2 P 年龄/岁 64.40±8.93 65.88±8.89 -0.587 0.560 男性 70 76 0.913 0.339 体质量指数/(kg/m2) 23.69±2.22 25.87±3.29 -2.755 0.009 合并高血压 54 66 3.000 0.083 合并糖尿病 29 35 0.827 0.363 合并高脂血症 31 40 1.769 0.184 吸烟 34 41 1.045 0.307 尿酸/(μmol/L) 27.43±3.13 26.44±3.02 -1.615 0.110 肌酐/(μmol/L) 84.24±31.50 82.36±21.37 0.247 0.601 白蛋白/(g/L) 35.42±5.50 36.82±4.30 -1.002 0.321 甘油三酯/(mmol/L) 1.29±0.63 1.65±0.76 1.859 0.069 低密度脂蛋白/(mmol/L) 2.60±0.90 2.75±1.37 0.482 0.632 胆固醇/(mmol/L) 4.46±1.16 4.68±1.71 -0.526 0.601 左房内径/mm 39.12±3.65 39.04±3.64 0.077 0.939 左室射血分数/% 59.29±4.40 59.76±5.68 -0.331 0.742 纽约心脏协会分级 Ⅰ级 80 72 1.984 0.597 Ⅱ级 15 20 Ⅲ级 3 4 Ⅳ级 2 4 收缩压/mmHg 134.00±18.75 138.32±18.30 -1.551 0.124 心率/(次/min) 73.40±12.40 72.88±8.87 -1.623 0.108
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表 4 患者血清TMAO水平相关因素Logistic回归分析
变量 偏回归系数 标准误 OR(95%CI) P 体质量指数 0.394 0.153 1.48(1.09~2.00) 0.010 男性 -0.178 0.747 0.84(0.19~3.62) 0.811 合并高血压 0.614 0.620 1.85(0.55~6.23) 0.322 合并糖尿病 -0.943 0.689 0.91(0.24~3.5) 0.892 吸烟史 1.121 0.691 3.07(0.79~11.92) 0.104 年龄 0.068 0.059 1.07(0.95~1.20) 0.250 肌酐 -0.032 0.023 0.97(0.93~1.01) 0.167 尿酸 0.007 0.004 1.01(0.99~1.02) 0.099 胆固醇 -1.029 1.116 0.36(0.04~3.18) 0.356 低密度 1.264 1.369 3.54(0.24~51.8) 0.356 甘油三酯 0.767 0.733 2.15(0.51~9.07) 0.296 白蛋白 -0.088 0.106 0.92(0.74~1.12) 0.403 左房内径 -0.215 0.130 0.81(0.63~1.04) 0.099 左室射血分数 0.000 0.075 1.00(0.86~1.16) 0.998 收缩压 0.046 0.026 1.05(0.99~1.10) 0.082 心率 -0.010 0.035 0.99(0.93~1.06) 0.783
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表 5 CHD患者术中资料比较(x±s)
术中资料 分类 A组(n=100) B组(n=100) t/χ2/Z P 冠状动脉病变数量/支 1 48 30 -2.44 0.015 2 35 46 3 17 24 冠状动脉病变部位 前降支 87 92 -0.826 0.409 回旋支 38 45 右冠 44 57 平均支架数量/个 1.16±0.90 1.36±0.95 -0.764 0.449 计划再次手术 28 40 3.209 0.073 Gensini评分/分 28.20±18.14 40.08±23.14 -4.546 < 0.001 Gensini评分分级 低 80 68 -2.607 0.009 中 16 16 高 4 16
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表 6 CHD患者随访一年内心血管不良事件
不良事件 A组(n=100) B组(n=100) 心肌梗死 1 3 非计划内血运重建 5 11 支架内再狭窄 0 3 再住院 11 28 死亡 1 1
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