Inhibitory effect of total Panax japonicus saponins on renal carcinoma cells through renin-angiotensin system
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摘要:目的
探讨竹节参总皂苷（TPJS）抑制肾癌细胞增殖的作用机制。
方法培养人肾癌ACHN和A498细胞，采用不同浓度的TPJS处理ACHN和A498细胞，观察细胞形态学变化，分析肾癌细胞生长情况。采用菌落形成试验测定形成的菌落数量；采用发光仪测定Caspase Glo 3/7活性；采用乳酸脱氢酶细胞毒性检测试剂盒评估TPJS的细胞毒性；采用细胞计数试剂盒检测TPJS对肾癌细胞增殖的影响；采用异硫氰酸荧光素Annexin V凋亡检测试剂盒进行凋亡检测；采用Western Blot检测凋亡相关蛋白Caspase 9、B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）和Bcl-2样蛋白4（Bax）在肾癌细胞中的表达；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定总蛋白提取液中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、AngⅡ 1型受体（AT1R）、血管内皮生长因子（VEGF）和环氧化酶2（COX-2）的浓度，分析AngⅡ、AT1R、VEGF和COX-2对TPJS诱导的细胞生长抑制和凋亡的影响。
结果细胞形态学结果显示，未经处理的肾癌细胞生长良好，经TPJS处理的细胞形态扭曲、变圆并发生凋亡。菌落形成试验结果显示，与0 μmol/L TPJS处理的细胞相比，TPJS治疗6 h后菌落形成显著减少，且TPJS处理后显著增强了细胞毒性和Caspase 3/7活性。流式细胞术检测结果显示，TPJS治疗24 h后可诱导肾癌细胞凋亡，并且TPJS可以上调Caspase 9和Bax的水平，下调Bcl-2的水平。与采用0 μmol/L TPJS处理的细胞相比，ACHN和A498细胞系经TPJS治疗后呈剂量依赖性的方式显著降低了AngⅡ、AT1R、VEGF和COX-2的水平。AT1R和VEGF可逆转TPJS对细胞生长的抑制作用，而且细胞凋亡试验结果与细胞生长结果相似。
结论TPJS可能通过AT1R/VEGF途径抑制肾癌细胞增殖并诱导凋亡。
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关键词:
- 竹节参总皂苷 /
- 肾细胞癌 /
- 肾素-血管紧张素系统 /
- 细胞凋亡 /
- 细胞增殖
Abstract:ObjectiveTo explore the mechanism of total Panax japonicus saponins (TPJS) in inhibiting the proliferation of renal carcinoma cells.
MethodsACHN and A498 cells were cultured and treated with different concentrations of TPJS, the growth of ACHN and A498 cells was analyzed by cell morphology. The number of colonies formed was determined by colony formation test; the activity of Caspase Glo 3/7 was determined by luminescence meter; the cytotoxicity of TPJS was evaluated by the lactate dehydrogenase cytotoxicity test kit; cell counting kit was used to detect the effect of TPJS on the proliferation of renal cell carcinoma cells; apoptosis was detected with fluorescein isothiocyanate annexin V apoptosis detection kit; the western blot was used to detect the expression of apoptosis related protein Caspase 9, B cell lymphoma 2 (Bcl-2) and Bcl-2 like protein 4 (Bax) in renal cell carcinoma cells; the concentrations of angiotensin Ⅱ (AngⅡ), AngⅡ type 1 receptor (AT1R), vascular endothelial growth factor (VEGF) and cyclooxygenase-2 (COX-2) in total protein extract were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), and the effects of AngⅡ, AT1R, VEGF and COX-2 on TPJS-induced cell growth inhibition and apoptosis were analyzed.
ResultsThe result of morphological analysis showed that the untreated renal carcinoma cells grew well, while the cells treated with TPJS were distorted, rounded and apoptotic; the results of colony formation test showed that compared with the cells treated with 0 μmol/L TPJS, the colony formation decreased significantly after 6 hours of TPJS treatment, and TPJS treatment significantly increased cytotoxicity and Caspase 3/7 activity. The results of flow cytometry showed that TPJS was able to induce apoptosis of renal cell carcinoma cells after 24 hours of treatment, in addition, TPJS was able to up-regulate the levels of Caspase 9 and Bax, and down-regulate the level of Bcl-2. Compared with the cells treated with 0 μmol/L TPJS, the levels of AngII, AT1R, VEGF and COX-2 in both ACHN and A498 cell lines were significantly reduced in a dose-dependent manner after TPJS treatment. AT1R and VEGF were able to reverse the inhibitory effect of TPJS on cell growth, and the results of apoptosis test were similar to those of cell growth.
ConclusionTPJS may inhibit the proliferation and induce apoptosis of renal cell carcinoma cells through AT1R/VEGF pathway.
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股骨颈骨折是临床常见的骨折类型之一，好发于老年骨质疏松患者[1-2]。目前，治疗股骨颈骨折常用的方法为闭合复位空心螺钉内固定。传统手术方法是术者徒手置入3枚空心螺钉，但该方法仅依靠术者的临床经验和操作手法，难以保证置钉位置的精准度和一次性置钉的成功率，术中反复调整置钉位置会造成骨质破坏，可因螺钉穿出关节、位置不佳等导致手术时间延长[3-4]。本院自主研发的天玑骨科机器人可以提高手术精准度和操作安全性[5-6], 目前已在临床得到广泛应用[7-9]。应用天玑骨科机器人系统时，需要医生与护士的默契配合，因此也提高了对手术室护理人员的要求。本中心基于大量的手术配合和经验总结，制订了天玑骨科机器人辅助股骨颈空心钉手术标准化护理流程，以提高护理质量和手术流畅性。本研究观察该流程在天玑骨科机器人辅助股骨颈空心钉内固定手术中的应用效果，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年1月—2022年6月在本院就诊的股骨颈骨折患者为研究对象。纳入标准: ①患者年龄18岁以上。②符合股骨颈骨折空心钉内固定的手术指征者。③意识清楚并能配合手术者。④患者完全知情同意并自愿参加。排除标准: ①患有精神疾病的患者。②拒绝参加本研究的患者。将2020年1月—2021年12月收治的48例股骨颈骨折患者设为对照组，将2022年1—6月收治的51例股骨颈骨折患者设为实验组。对照组男29例，女19例，平均年龄(49.35±13.31)岁; 实验组男25例，女26例，平均年龄(53.00±14.59)岁; 2组患者性别分布、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 方法
对照组开展常规护理流程，实验组开展标准化护理流程。实验组护理人员均在术前进行标准化护理流程培训，合格后方可参与研究。
1.2.1 建立股骨颈骨折机器人标准化团队
包括骨科手术医生3人，麻醉医师1人，护士长1人，机器人护理小组6人，机器人工程师1人，共12人。护士长作为总监督，监督标准化流程的实施，负责手术、机器人设备和相关器械的协调调度; 机器人护理小组成员、机器人工程师、麻醉医师、骨科手术医生共同制订和撰写机器人标准化手术流程; 骨科医生、机器人护理小组成员、机器人工程师负责相关数据的收集与分析。
1.2.2 术前准备
(1) 术前访视。术前1 d时，由巡回护士进行相关健康宣教，术中体位的摆放及机器人具有精准稳定、安全等特点，可减轻患者紧张、焦虑的情绪，增强患者治疗的信心。(2) 器械、设备及术间准备。准备下肢骨折专用手术器械包、机器人手术专用器械包、机器人专用无菌罩、机器人专用空心钉长导针等器械，检查术中所需的无菌物品的包装完整性和有效期，确保术中能够正常使用。准备天玑骨科机器人系统(包括红外线光学监测系统、主控台、机械臂)、C型臂X光机、骨科牵引手术床等设备; 安排较大的且供电系统稳定的手术间，温度调至22~24 ℃, 湿度调至40%~60%。(3) 巡回护士配合，包括开机注册、体位摆放以及仪器和设备的摆放。①开机注册。巡回护士应在患者入室前确保各种设备能够正常使用，在主控台上进行患者信息和编号匹配的机器人器械号码录入注册。②体位摆放。待患者入室后，认真核查其基本情况，于健侧上肢建立静脉通路。协助麻醉师进行麻醉后，将患者妥善安置在骨科牵引手术床上，协助麻醉师将各种检测线缆与管路固定于术中透视范围以外，以免影响术中定位及图像采集。确认患者体位摆放正确，在皮肤容易受压的部位用液体敷料和泡沫防压疮垫进行保护，并做好患者体温管理。③仪器、设备摆放。正确摆放红外线光学监测系统及C型臂X线机，注意应使机械臂运行方向与骨科牵引床纵轴平行。手术开始后，应将机械臂位放置于安全无菌区域，并锁定设备。
1.2.3 术中配合
① 器械护士配合。器械护士提前15~20 min消毒铺制无菌器械台，清点并核查手术所需的物品及器械的数量及完整性; 协助医生消毒铺单，与巡回护士再次核对机器人编号及相匹配的机器人器械编号是否一致。协助医生安置患者示踪器和机械臂示踪器。与巡回护士配合给C型臂X线机与机器人机械臂套无菌套。②巡回护士配合。将牵引床和C型臂X线机升至可透视高度，将红外线光学监测设备激光点置于患者与机器人示踪器之间，并进行正位、侧位图像采集及上传，与机器人工程师、手术医生一起进行置入螺钉的路径规划(置入位置、方向、长度)。③器械护士配合。路径规划完毕后，协助医生拆除定位标尺，并安装定位套筒。器械护士应提前将定位导针安装到骨科动力系统上，导针长度应为导向套筒长度加螺钉长度再减去1 cm, 在医生确认路径精准后，将安装好的导针传递给手术医生，进行导针置入。在每枚导针置入完成时，应及时收回定位套筒和动力系统并擦拭干净备用。在3枚导针全部置入完成后，使用C型臂X线机进行透视验证，确认置入导针位置无误后，依次置入3枚空心钉后撤除导针。
1.2.4 术后配合
① 器械管理。术毕认真清点器械数量及完整性，将机器人操作工具擦拭干净后放入专用器械盒内，并与器械室工作人员进行交接。②仪器设备维护。机器人使用完毕后，巡回护士应做好使用登记，将机器人系统(主控台、光学跟踪器、机械臂)妥善放置在不易碰撞且干燥的环境中，每月联系工程师进行维护，并做好记录。
1.3 评价方法
比较2组患者手术时间、机器人术中意外事件发生率、医生满意度。手术时间是指麻醉师完成麻醉至缝合手术切口完成的时间。机器人术中意外事件发生率定义为手术过程中机器人因人工操作不当或自身故障出现的事件的概率，包括机器人数据采集失败、机器人术中出现非预期的运动等。医生满意度的评价采用医生满意度调查表，每次手术结束后，邀请医生对本台手术进行评价，包括手术物品准备、手术配合、机器人相关设备准备与操作，其中手术物品准备和手术配合各为30分，机器人相关设备的准备与操作为40分，共100分。
1.4 统计学方法
采用SPSS 26.0统计软件进行数据整理和分析，计量资料采用(x±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料采用[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
实验组的平均手术时间为(75.67±6.88) min, 短于对照组的(98.83±7.39) min, 差异有统计学意义(t=16.159, P < 0.001)。实验组患者机器人意外事件发生率为3.9%(2/51), 低于对照组的16.7%(8/48), 差异有统计学意义(χ2=4.423, P=0.035)。实验组手术物品准备、手术配合、机器人设备准备评分及总分均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.01), 见表 1。
表 1 2组医生满意度比较(x±s)分 指标 对照组(n=48) 实验组(n=51) 手术物品准备(共30分) 28.25±1.31 29.71±0.83** 手术配合(共30分) 28.44±0.92 29.35±0.91** 机器人设备准备(共40分) 38.06±1.44 39.49±0.73** 总分 94.75±2.17 98.55±1.64** 与对照组比较, **P < 0.01。 3. 讨论
天玑骨科机器人是中国研发的新一代通用型机器人手术系统，可进行骨盆手术、脊柱全节段手术及四肢手术。研究[10]证实，天玑骨科机器人系统在手术治疗股骨颈骨折患者中具有一定的优势，该系统可帮助制订最佳置钉路线，提高置钉精准度，缩短置钉时间，弥补人手操作的生理局限性，并使手术操作更为直观，对于老年患者优势更为明显。目前，关于天玑骨科机器人辅助股骨颈空心钉手术的护理尚未形成标准护理体系，使得护理人员配合水平参差不齐，从而影响手术效果。
标准化护理是以信息论、系统论、控制论等为指导，以标准化原理为基础的一种管理方法，其将标准化贯穿于护理操作全过程。本中心基于大量的手术配合和经验总结，首次制订了天玑骨科机器人辅助股骨颈空心钉手术标准化护理流程，旨在提高护理质量及手术疗效。本研究结果显示，天玑骨科机器人股骨颈骨折标准化护理流程的建立可以缩短手术时间，减少机器人意外事件发生。分析原因为: 标准的体位安置和术间布局是机器人手术成功的基础。经过标准化护理培训，可以快速高效地进行患者手术体位摆放及术间内手术床、C型臂X线机与机器人设备的合理放置，减少了因手术体位和仪器设备摆放不合理而造成图像采集失败需要重新调整和摆放的时间。标准化护理中的患者体温管理是为了避免术中发生低体温，患者发生寒战可造成机器人定位失败、图像采集失败等机器人意外事件发生率增高。
天玑骨科机器人股骨颈骨折标准化护理流程的建立可以提高医生满意度。本院自主研发的天玑骨科机器人的特点是精细、灵敏、稳定。术者通过机器人系统空间定位和路径规划的引导，能够精准地完成置钉，减少了术中透视次数，缩短了手术时间[11-15]。术前经过天玑手术机器人标准化操作流程培训的手术室护理人员可以熟练地进行手术物品和机器人仪器设备的准备、流畅的手术配合和术后手术器械及机器人设备的维护，从而使机器人手术进展得更加流畅，提高了手术效率，提高了医生满意度。随着骨科技术向微创化、精细化发展，手术室护理人员应在学习新的手术理念和手术方式的同时，不断进行护理经验的总结与归纳，制订出标准化的护理流程，使整个手术团队更加默契，使手术室护理人员的护理行为更加规范、统一[16-18]。
在天玑骨科机器人辅助股骨颈空心钉内固定手术中，需注意置针的准确性。由于机器人每套器械均有编号，且操作台系统配备了相应文件，手术前要保证编号录入与相应文件一致，否则会影响置针准确性。另外，患者示踪器和机械臂示踪器的稳定性也会对置针准确性造成影响，这就要求护士在协助安装示踪器时，要确保螺丝拧紧。最后，当机器人机械臂达到手术区域后，还需将脚刹锁死，防止机械臂出现异常移动，引起置针偏差。除此之外，需根据机器人使用频次，定期对其进行校准、维护和保养，减轻机器人损耗，降低机器人意外事件发生风险。
综上所述，根据天玑骨科机器人辅助股骨颈空心钉内固定手术操作提出的护理标准化流程可应用于临床手术，不仅能缩短手术时间，降低机器人意外事件发生率，还能提高医生满意度。
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图 1 TPJS抑制肾癌细胞增殖图
A: CCK-8法显示TPJS处理后的细胞生长受到剂量和时间依赖性的抑制; B: TPJS处理24 h后抑制ACHN和A498细胞的增殖(放大倍数100倍); C: TPJS处理6 h后, TPJS诱导的肾癌细胞集落形成抑制的图示和定量，与0 μmol/L比较, *P < 0.05, **P < 0.01。
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图 2 TPJS诱导肾癌细胞凋亡图
A: 乳酸脱氢酶测定TPJS的细胞毒性; B: TPJS处理后的Caspase 3/7活性; C: 流式细胞术分析不同浓度TPJS诱导的肾癌细胞凋亡率; D: Western Blot检测Caspase 9、Bax和Bcl-2的水平。与0 μmol/L TPJS比较, *P < 0.05, **P < 0.01。
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图 3 ACHN和A498细胞系经不同浓度TPJS处理的AngⅡ、AT1R、VEGF、COX-2表达
A: AngⅡ相对表达量; B: AT1R相对表达量; C: VEGF相对表达量; D: COX-2相对表达量。与0 μmol/L比较, *P < 0.05, **P < 0.01。
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