Mechanism of metformin combined with letrozole in improving progesterone sensitivity of endometrial carcinoma
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摘要:目的
探讨二甲双胍联合来曲唑改善人子宫内膜癌裸鼠皮下移植肿瘤孕激素敏感性的机制。
方法将40只雌性裸鼠随机分为对照组和雌激素组，每组20只。雌激素组和对照组又随机分为4个亚组，即生理盐水组(生理盐水灌胃)、甲羟孕酮(MPA)组(MPA 100 mg/kg腹腔注射, 0.3 mL/只)、来曲唑联合MPA组(来曲唑7 mg/kg灌胃给药, 0.1 mL/只; MPA用法用量同MPA组)、二甲双胍联合来曲唑及MPA组(二甲双胍200 mg/kg灌胃给药, 0.1 mL/只; 来曲唑、MPA用法用量同来曲唑联合MPA组)，每组5只。治疗期间，定期测量裸鼠体质量及肿瘤大小。实验完成后，检测裸鼠血清性激素; 取出移植癌细胞瘤，测定瘤体体积，并绘制瘤体增长速率图，从而分析药物对肿瘤细胞生长的抑制作用。采用免疫组化法检测肿瘤细胞中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、核因子E2相关因子2(Nrf2)、人源性长寿保障基因2(Lass2)的表达水平。
结果在雌激素组与对照组的各亚组中，二甲双胍联合来曲唑及MPA组裸鼠血清雌激素水平均低于MPA组，差异有统计学意义(P < 0.05)。雌激素组与对照组的各亚组裸鼠的体质量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。在雌激素组中, MPA组、来曲唑联合MPA组、二甲双胍联合来曲唑及MPA组对Ishikawa细胞移植瘤生长抑制率分别为48.25%、67.97%、75.43%, 均高于生理盐水组0%的肿瘤抑制率，差异均有统计学意义(P < 0.05)。在对照组中, MPA组、来曲唑联合MPA组、二甲双胍联合来曲唑及MPA组对Ishikawa细胞移植瘤生长抑制率分别为49.46%、69.97%、75.96%, 均高于生理盐水组0%的肿瘤抑制率，差异有统计学意义(P < 0.05)。免疫组化结果显示，在雌激素组中，来曲唑联合MPA组、二甲双胍联合来曲唑及MPA组中Nrf2、Lass2的表达低于生理盐水组，差异有统计学意义(P < 0.05); 在雌激素组与对照组间，采取相同治疗方式的亚组裸鼠移植瘤中的ER表达差异无统计学意义(P>0.05); 在雌激素组和对照组中，来曲唑联合MPA组、二甲双胍联合来曲唑及MPA组的PR表达均高于生理盐水组，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论二甲双胍联合来曲唑可有效缓解人子宫内膜癌裸鼠移植瘤的孕激素耐药性，其机制可能与下调Nrf2/Lass2表达有关。
Abstract:ObjectiveTo explore the mechanism of metformin combined with letrozole in improving progesterone sensitivity of subcutaneously transplanted tumor in nude mice with human endometrial carcinoma.
MethodsForty female nude mice were randomly divided into control group and estrogen group, with 20 mice in each group. The estrogen group and the control group were randomly divided into normal saline group (intragastric administration with normal saline), medroxyprogesterone (MPA) group (intraperitoneal injection with 100 mg/kg MPA, 0.3 mL per mouse), letrozole plus MPA group (intragastric administration with 7 mg/kg letrozole, 0.1 mL per mouse, usage and dosage of MPA were the same as the MPA group), and metformin plus letrozole and MPA group (intragastric administration with 200 mg/kg metformin, 0.1 mL permouse, usage and dosage of letrozole and MPA were the same as letrozole plus MPA group), with 5 mice in each group. During the treatment, the body mass and tumor size of mice were measured regularly. After finishing the experiment, the serum sex hormones of mice were detected; the cytoma of transplanted cancer was taken out, the tumor volume was measured, and the graph of tumor growth rate was drawn to analyze the inhibitory effect of drugs on the growth of tumor cells. The expression levels of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) and homo sapiens longevity assurance homologue 2 (Lass2) in tumor cells were detected by immunohistochemistry.
ResultsIn each subgroup of estrogen group and control group, the serum estrogen level of mice in the metformin plus letrozole and MPA group was significantly lower than that in the MPA group (P < 0.05). There was no significant difference in body mass in subgroups between the estrogen group and the control group (P>0.05). The inhibited rates of the growth of transplanted tumor of Ishikawa cell in the estrogen group, the MPA group, the letrozole plus MPA group, the metformin plus letrozole and MPA group were 48.25%, 67.97% and 75.43%, respectively, which were significantly higher than the 0% of normal saline group (P < 0.05). In the control group, the inhibitory rates of the MPA group, the letrozole plus MPA group, the metformin plus letrozole and MPA group on the growth of transplanted tumor of Ishikawa cell were 49.46%, 69.97% and 75.96%, respectively, which were significantly higher than the 0% of the normal saline group (P < 0.05). Immunohistochemical results showed that in the estrogen group, the expressions of Nrf2/Lass2 in the letrozole plus MPA group as well as the metformin plus letrozole and MPA group were significantly lower than that in the normal saline group (P < 0.05); in both estrogen group and control group, there was no significant difference in ER expression of transplanted tumor between subgroups with the same therapeutic method (P>0.05); in both estrogen group and the control group, the PR expressions in the letrozole plus MPA group as well as metformin plus letrozole and MPA group were significantly higher than those in the normal saline group (P < 0.05).
ConclusionMetformin plus letrozole can effectively alleviate the progesterone resistance of transplanted tumor in mice with human endometrial carcinoma, and its mechanism may be related to the down-regulation of Nrf2/Lass2 expression.
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Keywords:
- endometrial carcinoma /
- progesterone /
- sensitivity /
- letrozole /
- metformin /
- medroxyprogesterone /
- estrogen receptor /
- progesterone receptor
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急性心肌梗死(AMI)是心内科常见病、多发病，由冠状动脉粥样硬化引起的心脏疾病，临床表现以心前区疼痛、憋闷为主[1]。心力衰竭(简称心衰)是急性心肌梗死的常见并发症，临床表现为水肿、呼吸急促、活动受限等，是导致AMI患者死亡的主要因素之一[2]。人体心脏细胞分泌的内源性脑利钠肽具有利尿、排钠，舒张血管，抑制交感神兴奋性等作用，冻干重组人脑利钠肽是由人工合成的脑利钠肽，具有与人体内源性脑利钠肽相同的生物作用[3]。呋塞米(又称速尿)是临床治疗急性心力衰竭的常用利尿剂药物，具有利尿、消肿的作用，作用机制类似内源性利钠肽，能够纠正心力衰竭，保护心肌细胞[4]。本院在AMI合并心力衰竭的临床治疗中联用新活素和速尿获得了较好的成效，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2022年1月—2023年12月在扬州大学附属苏北人民医院接受治疗的AMI合并心力衰竭患者。纳入标准: 根据AMI及心力衰竭诊断标准[5-6]明确诊断为AMI合并心力衰竭; 心脏彩超提示左心室增大，左心射血分数(LVEF) < 50%; 冠状动脉造影检查显示≥1支主要冠脉及分支狭窄率超过50%; 患者均在发病12 h内入院; 患者或家属签署知情同意书。排除标准: 入院前应用过他汀类药物治疗者; 对新活素或速尿成分过敏者; 心源性休克或收缩压(SBP) < 90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa); 低心脏充盈压者; 严重肾功能或肺功能异常者; 合并冠心病或其他心脏疾病者; 水电解质紊乱者。
纳入研究152例患者，采用随机抽签法分为对照组和观察组，每组76例。观察组男43例，女33例，年龄55~81岁，平均(65.81±7.43)岁, 纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅰ级15例、Ⅱ级44例、Ⅲ级17例；基础用药包括抗血小板药物53例、抗凝药物62例、抗血栓药物40例、抑制心室重构药物46例、营养心肌药物50例。对照组男45例，女31例，年龄53~80岁，平均(66.14±6.82)岁, NYHA心功能分级Ⅰ级18例、Ⅱ级40例、Ⅲ级18例；基础用药包括抗血小板药物49例、抗凝药物60例、抗血栓药物48例、抑制心室重构药物49例、营养心肌药物47例。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。本研究获得了医院伦理委员会的审核批准(伦理号: 2022ky353)。
1.2 方法
患者入院后均立即予以心电监护、血氧饱和度监测、血压检测等，在确认患者的各项生命体征均符合正常标准后，再制定治疗方案。对照组应用呋塞米注射液(芜湖康奇制药有限公司，国药准字H34021984)进行治疗，静脉推注给药，剂量40 mg/d, 持续用药3 d。观察组联合应用冻干重组人脑利钠肽(商品名: 新活素，成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033)和速尿，速尿的用法、用量与对照组相同，新活素通过静脉推注和静脉滴注给药，先静脉推注(剂量1.5 μg/kg, 2~3 min推注完)，再以每分钟0.01 μg/kg的速度滴注给药，持续用药3 d。
所有患者均在上述治疗基础上，同时予以吸氧、镇静镇痛、营养心肌、抗血小板、抗凝、抗血栓、降脂稳斑、改善心脏重构等常规对症治疗。
1.3 观察指标
所有患者治疗前后各进行1次超声心动图检查，测定LVEF、左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容积(LVESV)。比较2组的心功能指标变化。治疗前后分别采集患者的空腹静脉血，分离保留血清后测定心肌损伤标志物如血肌酐(SCr)、肌红蛋白(Mb)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平。测量并比较2组治疗前后的动脉血气指标，包括血氧饱和度(SaO2)、动脉血氧分压[pa(O2)]、动脉血二氧化碳分压[pa(CO2)]。观察患者治疗期间的药物不良反应(如头痛、恶心、低血压、心源性休克、低钠血症、低钾血症等)发生情况。
1.4 疗效评估
治疗结束时进行疗效评估: 治疗后的症状完全消失或明显减轻，心功能下降≥2级为显效; 治疗后的症状缓解，心功能下降1级为有效; 症状及心功能均无改善甚至有加重为无效。
1.5 统计学方法
统计学软件选用SPSS 25.0, 计数资料[n(%)]、计量资料(x±s)比较分别采用χ2检验和t检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 心功能变化
与治疗前比较, 2组治疗后LVEF水平升高, LVEDV、LVESV水平下降，观察组LVEF水平高于对照组, LVEDV、LVESV水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组心功能指标变化比较(x±s)组别 时点 LVEF/% LVEDV/mL LVESV/mL 对照组(n=76) 治疗前 40.20±4.88 218.97±40.30 173.30±41.35 治疗后 44.11±7.33* 178.85±41.54* 141.65±46.76* 观察组(n=76) 治疗前 39.33±5.03 220.38±36.11 172.13±35.26 治疗后 53.81±6.70*# 160.87±50.43*# 120.35±34.71*# LVEF: 左心射血分数; LVEDV: 左室舒张末期容积; LVESV: 左室收缩末期容积。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.2 血清心肌损伤标志物变化
观察组治疗后的血清SCr、CK-MB水平下降, Mb水平升高，且观察组优于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组血清心肌损伤标志物水平比较(x±s)组别 时点 SCr/(mmol/L) Mb/(ng/mL) CK-MB/(ng/mL) 对照组(n=76) 治疗前 99.70±9.22 44.03±2.64 0.87±0.19 治疗后 98.49±8.80 46.82±4.33 0.85±0.22 观察组(n=76) 治疗前 98.87±8.31 44.14±2.58 0.88±0.21 治疗后 94.37±7.01*# 48.96±3.72*# 0.71±0.14*# SCr: 血肌酐; Mb: 肌红蛋白; CK-MB: 肌酸激酶同工酶。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 动脉血气指标变化
治疗后2组的SaO2、pa(O2)水平升高, pa(CO2)水平下降，且观察组优于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组动脉血气指标变化比较(x±s)组别 时点 SaO2/% pa(O2)/mmHg pa(CO2)/mmHg 对照组(n=76) 治疗前 85.87±3.31 65.09±8.21 43.49±5.41 治疗后 89.60±4.35* 75.88±7.13* 39.86±4.22* 观察组(n=76) 治疗前 86.30±3.28 64.54±7.88 44.35±4.87 治疗后 93.21±3.17*# 86.14±6.24*# 35.65±3.70*# SaO2: 血氧饱和度; pa(O2): 动脉血氧分压; pa(CO2): 动脉血二氧化碳分压。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 疗效比较
观察组的治疗总有效率为90.79%, 高于对照组的60.53%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。
2.5 不良反应情况
2组用药治疗期间的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 4。
表 4 2组不良反应情况比较[n(%)]组别 恶心呕吐 头痛 低血压 低钠血症 低钾血症 心源性休克 总发生率/% 对照组(n=76) 2(2.63) 1(1.32) 2(2.63) 2(2.63) 1(1.32) 0 10.53 观察组(n=76) 1(1.32) 2(2.63) 2(2.63) 2(2.63) 0 0 9.21 3. 讨论
AMI多由冠状动脉内血栓完全堵塞血管导致心肌细胞缺氧、缺血甚至坏死。心肌细胞长时间缺乏血氧供应，就会发生坏死，而心肌细胞的坏死会直接影响到心脏的收缩及舒张功能，进而影响到全身器官的供血[7]。因此, AMI发生后需要尽早去除血栓，开通血管，以恢复心肌细胞的血氧供应，加快受损心肌细胞的修复。AMI患者在发病后若长时间得不到救治，心肌细胞的损伤将不可逆转，坏死心肌细胞越来越多就容易导致心力衰竭、心源性休克等严重后果[8]。心力衰竭是AMI患者较常发生的并发症之一，心力衰竭即心脏泵血功能衰退，人体各器官的血液供应都有赖于心脏的泵血，而泵血主要通过心肌的有力收缩来实现。心力衰竭的发生表明心肌的收缩能力下降，心脏射血减少，同时也可能存在心肌收缩不同步，血液无法从心室顺利流出而形成湍流，进而出现心脏节律衰竭[9]。伴有心力衰竭的AMI患者由于机体心脏泵血不足无法顺利到达各器官，各器官也容易发生衰竭，所以患者的病情较为危重。
对于AMI合并心力衰竭患者，临床需及时采取治疗措施以控制病情进展，降低患者的死亡风险。心力衰竭的发生及进展与液体潴留密切相关，改善液体潴留有助于缓解患者的病情进展。利尿剂在AMI合并心力衰竭治疗中的应用广泛，速尿是临床常用的利尿药物，其通过发挥利尿作用来缓解机体的液体潴留，从而减轻水肿[10]。研究[11]指出, 30%的心力衰竭患者病情会反复，而反复、大剂量应用利尿剂可能使机体产生耐药性和药物抵抗，从而降低疗效。因此，临床有必要将其与其他药物联用，在降低速尿用量的同时，提高治疗效果。新活素是基于基因重组技术制备的人工人脑利钠肽，在氨基酸序列、生物作用机制方面均与内源性脑钠肽相同，可有效抑制交感神经兴奋、减轻心肌重构、扩张血管[12]。对于传统治疗效果不佳的急性心力衰竭，应用新活素具有较好的效果。陈婷婷等[13]报道显示，新活素治疗绝经后心力衰竭患者后，患者的LVEF、心脏指数(CI)、心排血量(CO)升高，左室舒张末期内径(LVEDD)下降，心功能得到显著改善。本研究中，观察组联合应用新活素和小剂量速尿治疗后，其心功能指标及血清心肌损伤标志物均得到了显著改善，且各指标的改善幅度均比单用速尿的对照组更大，疗效评估也显示观察组的治疗总有效率显著高于对照组。该结果与前述报道一致，证实了其在改善心力衰竭患者心功能方面有确切效果。这一方面是因为新活素可利钠利尿，增加尿量，减轻水肿，降低血容量; 另一方面，新活素能通过多种途径拮抗神经内分泌系统过度兴奋造成的心脏毒性，保护心肌细胞; 另外，新活素还能阻止心肌重塑，抑制心肌增生、间质纤维化，从而降低患者的死亡风险[14-15]。本研究结果还显示，观察组治疗后的血气分析指标改善程度比对照组更显著。该结果表明新活素的联用有助于改善患者的低氧血症，这可能是因为新活素能够改善血流动力学，扩张体肺循环，从而迅速缓解一系列缺氧症状。新活素作为一种新型的抗心力衰竭药物，能够迅速缓解心力衰竭症状，延缓心脏重塑，且该药物无正性肌力作用，不会增加心肌耗氧量，副作用少[16]。本研究也显示, 2组治疗期间的不良反应总发生率接近，可见新活素的加用并未增加不良反应发生风险，这与相关报道相符，证实了新活素用于治疗AMI合并心力衰竭具有较高的安全性。
综上所述, AMI合并心力衰竭患者联用新活素和速尿对心功能、血气指标均有较好的改善作用，其疗效确切且不会增加不良反应，安全性好。值得注意的是，对于合并阻塞性心肌病、限制性心肌病、严重瓣膜狭窄、心包填塞等疾病的患者，并不适宜应用新活素。
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表 1 雌激素组与对照组中各亚组裸鼠用药后血清雌激素及孕激素比较(x±s)
pmol/L 组别 亚组 雌激素 孕激素 雌激素组(n=20) 生理盐水组(n=5) 208.03±33.31 0.55±2.09 MPA组(n=5) 195.95±28.47 1.23±2.94 来曲唑联合MPA组(n=5) 160.34±32.84 0.93±1.16 二甲双胍联合来曲唑及MPA组(n=5) 135.88±26.35* 0.65±3.21 对照组(n=20) 生理盐水组(n=5) 258.43±27.86 0.65±1.59 MPA组(n=5) 148.02±29.12 1.44±3.04 来曲唑联合MPA组(n=5) 138.80±35.79 1.21±0.96 二甲双胍联合来曲唑及MPA组(n=5) 117.36±31.98* 0.90±2.06 与MPA组比较, *P < 0.05。 
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表 2 各亚组裸鼠用药前与用药后的体质量变化比较(x±s)
g 组别 亚组 用药前体质量 用药后体质量 变化值 雌激素组(n=20) 生理盐水组(n=5) 22.12±2.18 22.58±2.86 0.40±2.19 MPA组(n=5) 21.75±2.47 21.08±2.12 -0.67±2.94 来曲唑联合MPA组(n=5) 22.34±2.84 21.80±2.79 -0.54±3.16 二甲双胍联合来曲唑及MPA组(n=5) 22.88±2.35 22.36±1.98 -0.52±4.21 对照组(n=20) 生理盐水组(n=5) 22.35±2.16 22.65±2.48 0.30±2.32 MPA组(n=5) 22.30±2.41 21.78±1.79 -0.52±2.15 来曲唑联合MPA组(n=5) 21.87±2.46 21.46±1.86 -0.41±1.87 二甲双胍联合来曲唑及MPA组(n=5) 22.07±1.76 22.38±2.92 0.31±2.97
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表 3 各亚组裸鼠移植瘤体积及肿瘤抑制率比较(x±s)
组别 亚组 肿瘤体积/cm3 肿瘤抑制率/% 雌激素组(n=20) 生理盐水组(n=5) 3.76±2.34 0 MPA组(n=5) 1.96±1.04 48.25* 来曲唑联合MPA组(n=5) 1.23±0.93 67.97* 二甲双胍联合来曲唑及MPA组(n=5) 0.94±2.46 75.43* 对照组(n=20) 生理盐水组(n=5) 2.47±1.24 0 MPA组(n=5) 1.28±1.01 49.46* 来曲唑联合MPA组(n=5) 0.79±0.75 69.97* 二甲双胍联合来曲唑及MPA组(n=5) 0.63±0.82 75.96* 与生理盐水组比较, *P < 0.05。
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