Expression and significance of DCAF7 and miR-98-3p in colorectal cancer tissues
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摘要:目的
探讨DCAF7、miR-98-3p在结直肠癌组织中的表达与临床病理特征的关系。
方法选取在辽宁省肿瘤医院行结直肠癌根治术的患者70例为研究对象。术中收集患者的结直肠癌组织及癌旁正常组织。采用免疫组织化学染色法检测结直肠癌组织中DCAF7分布情况, Western Blot法检测结直肠癌组织中DCAF7蛋白水平，实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)法检测结直肠癌组织中miR-98-3p水平, Pearson法分析DCAF7与miR-98-3p表达的相关性。
结果结直肠癌患者癌组织中DCAF7表达水平(0.61±0.11)上调, miR-98-3p表达水平(1.93±0.34)下调(P < 0.05); 结直肠癌组织中DCAF7和miR-98-3p的表达水平呈显著负相关(r=-0.376, P < 0.05); 受试者工作特征(ROC)曲线显示，外周血DCAF7蛋白和miR-98-3p含量评估结直肠癌的曲线下面积(AUC)分别为0.864、0.835, 对应的敏感度分别为82.86%、90.00%, 特异度分别为78.57%、68.57%。二者联合评估结直肠癌的AUC为0.952, 敏感度为97.14%, 特异度为77.14%。
结论DCAF7在结直肠癌组织中显著高表达, miR-98-3p呈低表达，二者显著负相关，且与结直肠癌患者部分临床病理特征密切相关。DCAF7和miR-98-3p有望成为结直肠癌诊断的潜在指标。
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between the expression of DCAF7 and miR-98-3p in colorectal cancer and the clinicopathological characteristics.
MethodsA total of 70 patients with colorectal cancer who underwent radical resection in Liaoning Cancer Hospital were selected as research objects. Colorectal cancer tissues and adjacent normal tissues were collected during the operation. Immunohistochemical staining method was used to detect the distribution of DCAF7 in colorectal cancer tissues, western blot method was used to detect the level of DCAF7 protein in colorectal cancer tissues, quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) method was used to detect the level of miR-98-3p in colorectal cancer tissues, Pearson method was used to analyze the correlation between DCAF7 and miR-98-3p expression.
ResultsThe expression level of DCAF7 [(0.61±0.11)] in cancer tissues of patients with colorectal cancer was significantly up-regulated, and the expression level of miR-98-3p [(1.93±0.34)] was significantly down-regulated (P < 0.05); the expression levels of DCAF7 and miR-98-3p in colorectal cancer tissues were significantly negatively correlated (r=-0.376, P < 0.05); receiver operating characteristic (ROC) curve results showed that the area under the curve (AUC) of peripheral blood DCAF7 protein and miR-98-3p content in evaluating colorectal cancer were 0.864 and 0.835, respectively, with corresponding sensitivity of 82.86% and 90.00%, specificity of 78.57% and 68.57%, respectively. The AUC of their combined evaluation of colorectal cancer was 0.952, the sensitivity was 97.14%, and the specificity was 77.14%.
ConclusionDCAF7 is significantly highly expressed in colorectal cancer tissues, while miR-98-3p is lowly expressed in colorectal cancer tissues, which is negatively correlated with DCAF7 and miR-98-3p, and is closely related to some clinicopathological features of colorectal cancer patients. DCAF7 and miR-98-3p are expected to be potential indicators for the diagnosis of colorectal cancer.
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Keywords:
- colorectum /
- DCAF7 protein /
- miR-98-3p /
- pathological features
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随着社会人口老龄化的加剧，人们的疾病谱发生了显著变化，慢性非传染性疾病逐渐成为影响人类生命健康的重要问题[1]。伴随着慢性病发病率的日益上升，慢性病的共病现象已成为慢性病管理中的重大挑战[2-3]。世界卫生组织在2008年将共病定义为单一患者同时罹患2种或多种慢性病的情况[4]。慢性病的共病不仅导致患者需要多重药物治疗与重复的医疗检查，而且可能导致治疗或干预相关不良反应，从而增加了患者的心理负担及疾病致死风险[5]。研究[6]表明，共患疾病之间往往存在着一定的非随机性关联，即2种或多种疾病在同一患者体内共存的概率显著高于其随机出现的概率，因此深入探究共患疾病间的关联性对于疾病的防控与管理具有重要意义。关联规则分析作为一种常用的数据挖掘技术，能够揭示大量数据中未知、潜在且具有实际应用价值的关系，特别适合于挖掘数据库中项目间的相互联系，为定义新的规则提供依据[7]。本研究应用关联规则分析技术对慢性病共病现象进行深入分析，探索共患疾病间的相互关系，现将结果报告如下。
1. 材料与方法
1.1 数据来源
中国健康与养老追踪调查(CHARLS)旨在收集一套代表中国45岁及以上中老年人家庭和个人的高质量微观数据，用以分析中国人口老龄化问题，推动老龄化问题的跨学科研究。CHARLS全国基线调查于2011年开展，覆盖150个县级单位，450个村级单位，约1万户家庭中的1.7万人。这些样本此后每2~3年追踪1次，调查结束1年后，数据将对学术界展开。目前全样本数据库年份有2011年全国基线调查、2013年全国追踪调查、2015全国追踪调查、2018全国追踪调查、2020全国追踪调查。因2023年12月公布CHARLS2020年数据，考虑疫情等原因，本研究基于2018年CHARLS数据深入分析中国老年人群中慢性病共患情况及其健康管理模式。本研究采用多阶段概率抽样法，在县(区)与乡镇(街道)的研究阶段均实施了依照人口规模比例的概率抽样，涵盖了全国范围内的150个县级单位, 450个村级单位[8]。
1.2 研究方法
选取CHARLS数据库中年龄≥60岁且符合特定纳入标准的慢性病患者。纳入标准: ①年龄≥60岁者; ②能独立或在协助下完成问卷调查者。排除标准: ①年龄 < 60岁者; ②存在精神障碍或严重认知障碍者; ③无法完成问卷调查者。研究涉及的人口学特征变量包括年龄、性别、居住地、教育水平、婚姻状况等; 研究对象的慢性病患病情况及共患情况基于CHARLS数据库中包含的14种慢性病类型进行分析，包括高血压、血脂异常、糖尿病、恶性肿瘤、慢性肺病、慢性肝病、心脏病、中风、肾病、胃病、情感或精神疾病、记忆相关疾病、关节炎、哮喘。共病定义为个体同时患有14种慢性病中的2种及以上疾病; 不患有或仅患有1种疾病的患者为非共病患者。
1.3 关联规则分析原理
关联分析是数据挖掘技术中的一种，旨在发现不同项集间存在的关联性。关联规则分析通过R软件的arules包实现，主要依托Apriori算法。该算法包含2个步骤: ①运用最小规则支持度阈值来识别数据库中所有的频繁项集; ②在这些频繁项集中产生满足最小规则置信度阈值的强关联规则。支持度、置信度和提升度作为规则的主要过滤参数，支持度用来剔除概率较低的规则，置信度用来寻找可信的预测规则，提升度用来从相同后项的类似规则中选择具有更高预测价值的规则。规则支持度(X→Y)=P(X, Y)/P(All), 即X、Y同时发生的概率，在样本数据中为X、Y同时发生的频率，反映规则的重要性，支持度越大，关联规则越重要; 置信度(X→Y)=P(Y|X)=P(X, Y)/P(X), 即在X发生的条件下, Y发生的条件概率，在样本数据中为X发生的例数中, Y发生的频率，表示关联规则的强度，反映规则的可信程度; 提升度(X→Y)=P(Y|X)/P(Y), 在X发生的条件下, Y发生的条件概率是Y发生的非条件概率的倍数，在样本数据中为2种情况下频率的比值，指关联规则的可信度与期望可信度之比，说明了X对Y的影响程度，当提升度>1时，表明X→Y是有方向性的关联[9]。
本研究中，支持度解读为在老年慢性病共病人群中，共患关联规则中的2种及以上慢性病患者所占百分比(即慢性病共病的患病率); 置信度解读为罹患关联规则中某一种慢性疾病时，老年慢性病共病人群中罹患其他慢性疾病的比值; 提升度解读为每一条关联规则的关联强度的大小，是评价慢性疾病间关联规则程度的可靠性指标。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0软件进行描述性分析。利用R4.0.4软件中的arules包，通过设定最小支持度、最小置信度和最小项数，应用Apriori算法挖掘慢性疾病间的关联规则及其关联强度，并进一步筛选特定慢性病组合的关联因素。
2. 结果
2.1 调查对象基本情况
本研究共纳入了13 206例应答率达100%的慢性病患者，覆盖了14种主要慢性病; 在性别分布上，男女比例接近均衡; 年龄分布显示, 60~ < 70岁人群占比达53.53%, 是本研究调查的主要年龄段; 在教育水平方面，未接受过正规教育的人群比率最高；乡村老年人的比率高于城镇老年人; 在地理分布上，华东、西南、华中地区的老年人占据前3位; 已婚老年人占比为77.16%; 非标准睡眠时间的老年人占68.90%, 而标准睡眠时间的老年人占比为31.10%; 日常参与轻度体力活动的人群占54.07%, 而参与社交活动的人群与不参与者的比率相近。见表 1。
表 1 调查对象基本情况(n=13 206)[n(%)]一般资料 分类 构成情况 一般资料 分类 构成情况 性别 男 6 541(49.53) 婚姻状况 已婚 10 190(77.16) 女 6 665(50.47) 其他 3 016(22.84) 年龄 60~<70岁 7 069(53.53) 睡眠状况 标准睡眠时间 4 107(31.10) 70~<80岁 4 003(30.31) 非标准睡眠时间 9 099(68.90) 80~<90岁 1 779(13.47) 体力活动 轻度体力 7 140(54.07) 90~<100岁 344(2.60) 中度体力 3 743(28.34) ≥100岁 11(0.08) 重度体力 2 323(17.59) 受教育程度 未受过教育 4 214(31.91) 行政地理分区 华北地区 1 661(12.58) 识字水平 2 460(18.63) 东北地区 992(7.51) 初等教育 2 834(21.46) 华东地区 4 088(30.95) 中等教育 2 979(22.56) 华中地区 2 012(15.23) 高等教育 719(5.44) 华南地区 1 226(9.28) 居住地 城镇 3 283(24.86) 西南地区 2 355(17.83) 乡村 9 923(75.14) 西北地区 872(6.60) 社交状况 参与社交 6 116(46.31) 无社交 7 090(53.89) 按照国际标准睡眠时间，将睡眠时间7~8 h定义为标准睡眠时间，其他情况定义为非标准睡眠时间。 2.2 中国老年人慢性病患病情况分布
本研究中，慢性病患病率前3位分别为高血压(67.44%)、关节炎或风湿病(34.17%)、胃部或消化系统疾病(22.71%), 患病率最低的3类疾病是与记忆相关疾病(3.42%)、精神疾病(1.71%)、恶性肿瘤(1.61%), 见表 2。未患慢性病的患者比率为24.97%, 患1种慢性病的患者比率为27.95%, 患慢性病共病的患者比率为47.08%(6 217/13 206), 共有8例患者同时患10种慢性病，占总例数的0.06%。见表 3。
表 2 慢性病患病情况(n=13 206)排序 疾病类型 n 比率/% 95%CI 1 高血压 8 906 67.44 66.60~68.20 2 关节炎或风湿病 4 513 34.17 33.40~35.00 3 胃部或消化系统疾病 2 999 22.71 22.00~23.40 4 心脏病 2 138 16.19 15.60~16.80 5 血脂异常 1 836 13.90 13.30~14.50 6 慢性肺部疾病 1 754 13.28 12.70~13.90 7 糖尿病 1 194 9.04 8.60~9.50 8 肾脏疾病 952 7.21 6.80~7.70 9 中风 754 5.71 5.30~6.10 10 哮喘 672 5.09 4.70~5.50 11 肝脏疾病 633 4.79 4.40~5.20 12 与记忆相关疾病 452 3.42 3.10~3.70 13 精神疾病 226 1.71 1.50~1.90 14 恶性肿瘤 213 1.61 1.40~1.80 表 3 慢性病患病数量(n=13 206)患病数量/种 n 比率/% 95%CI 0 3 298 24.97 24.20~25.70 1 3 691 27.95 27.20~28.70 2 2 782 21.07 20.40~21.80 3 1 720 13.02 12.50~13.60 4 909 6.88 6.50~7.30 5 469 3.55 3.20~3.90 6 196 1.48 1.30~1.70 7 90 0.68 0.50~0.80 8 33 0.25 0.20~0.30 9 10 0.08 0~0.10 10 8 0.06 0~0.10 2.3 慢性病共病组合
在关联规则算法中，支持度和置信度的设置会影响规则数量。固定支持度/置信度时，规则数随着置信度/支持度的增大而减少，当最低支持度/置信度取值过高时，最低置信度/支持度的取值会对关联规则数失去影响。在关联规则分析中，所得规则数并不是越多越好，要考虑对实际分析的指导意义; 当然，所得规则数过少也会失去数据挖掘的意义[10]。
综合调试支持度和置信度，将慢性病共病关联规则分析参数设置为: 最低条件支持度=3%, 最小规则置信度=40%, 最小项集=2，共有9条关联规则符合以上3个参数; 根据提升度>1.50进行筛选强关联, 9条关联规则中共有6条关联度较强的结果，可认为是关联度较强的共患2种慢性病模式。在这些慢性病组合中，与高血压关联的慢性病最多，分别是“心脏病→高血压”“血脂异常→高血压”“糖尿病→高血压”“中风→高血压”。
慢性病共病关联规则分析参数设置为: 最低条件支持度=3%, 最小规则置信度=40%, 最小项集=3, 共有16条关联规则符合以上3个参数; 根据提升度>1.50进行筛选强关联, 16条关联规则中，共有12条关联度较强的结果，除去项集为2的规则后，筛选出6条关联度较强的结果，可认为是关联度较强的共患3种慢性病模式。在关联度较强的共患3种慢性病组合中，与高血压和关节炎关联的慢性病最多，分别是“心脏病、关节炎→高血压”“血脂异常、关节炎→高血压”“血脂异常、心脏病→高血压”“高血压、胃部疾病→关节炎” “心脏病、胃部疾病→关节炎”。见表 4。
表 4 老年人共病模式的关联规则共病情况 前项 后项 n 支持度/% 置信度/% 提升度 共患2种疾病 心脏病 高血压 1 179 8.93 55.15 1.69 血脂异常 高血压 1 095 8.29 59.64 1.83 糖尿病 高血压 718 5.44 60.13 1.85 肾脏疾病 关节炎 496 3.76 52.10 1.52 中风 高血压 463 3.51 61.41 1.89 哮喘 肺部疾病 437 3.31 65.30 4.90 共患3种疾病 心脏病、关节炎 高血压 504 3.82 53.67 1.65 高血压、胃部疾病 关节炎 490 3.71 51.58 1.51 血脂异常、关节炎 高血压 425 3.22 60.11 1.85 血脂异常、心脏病 高血压 420 3.18 69.20 2.13 心脏病、胃部疾病 关节炎 397 3.01 57.87 1.69 血脂异常、关节炎 胃部疾病 397 3.01 42.28 1.86 2.4 慢性病共病组合关联因素
按照支持度排序，分别选取排名前3位的最小项集为2和最小项集为3的3条强关联规则进行慢性病共病模式的关联因素分析，分别是“心脏病→高血压”“血脂异常→高血压”“糖尿病→高血压”“心脏病、关节炎→高血压”“血脂异常、关节炎→高血压”“高血压、胃部疾病→关节炎”。纳入的变量有性别、年龄、地区、城乡、受教育程度、婚姻状况、睡眠、体力活动、社交活动。Apriori算法只能对分类变量进行分析，因此将所有变量按照二分类变量定义。
将最低条件支持度设为2%, 最小规则置信度设为10%, 产生关联规则28条，提升度最高的关联规则解释为: 在研究对象中，不符合标准睡眠时间、居住在城镇的老年人，同时患有心脏病和高血压的情况最多。将最低条件支持度设为2%，最小规则置信度设为10%, 产生符合以上2个参数的关联规则共9条，提升度最高的关联规则解释为: 在研究对象中，居住在城镇的老年人，同时患有血脂异常和高血压的情况最多。将最低条件支持度设为1%, 最小规则置信度设为8%, 产生关联规则7条，提升度最高的关联规则解释为: 在研究对象中，已婚、居住在城镇的老年人，同时患有糖尿病和高血压的情况最多。
将最低条件支持度设为1%, 最小规则置信度设为5%, 产生关联规则14条，提升度最高的关联规则解释为: 在研究对象中，不符合标准睡眠时间、经常从事轻度体力活动、女性、已婚的老年人，同时患有心脏病、关节炎和高血压的情况最多。将最低条件支持度设为1%，最小规则置信度设为4%, 产生关联规则10条，提升度最高的关联规则解释为: 在研究对象中，不符合标准睡眠时间的女性老年人，同时患有血脂异常、关节炎和高血压的情况最多。将最低条件支持度设为1%, 最小规则置信度设为5%, 产生关联规则11条，提升度最高的关联规则解释为: 在研究对象中，不符合标准睡眠时间的女性老年人，同时患有高血压、胃部疾病和关节炎的情况最多。见表 5。老年人共病模式的关联规则分析见图 1。
表 5 慢性病共病组合关联因素分析前项 后项 n 支持度/% 置信度/% 提升度 非标准睡眠时间、城镇 心脏病，高血压 294 2.23 13.52 1.52 城镇 血脂异常，高血压 396 3.00 12.06 1.46 已婚、城镇 糖尿病，高血压 209 1.58 8.22 1.51 非标准睡眠时间、轻度体力活动、女性、已婚 心脏病、关节炎→高血压 150 1.14 5.78 1.51 非标准睡眠时间、女性 血脂异常、关节炎→高血压 211 1.60 4.42 1.37 非标准睡眠时间、女性 高血压、胃部疾病→关节炎 268 2.02 5.62 1.51 ![]()
图 1 老年人共病模式的关联规则分析置信度表示关联规则的强度，反映规则的可信程度，圆圈越大，关联规则越强，此条规则越可信;提升度表示慢性病X对慢性病Y的影响程度，提升度越高，颜色越深。3. 讨论
本研究中，在参与调查的个体中，患慢性病共病的患者比率为47.08%(6 217/13 206); 患病率最高的3种慢性疾病依次为高血压、关节炎或风湿病、胃部或消化系统疾病。HU X L等[11]对中国老年人慢性病共病情况进行了系统性评价，发现患病率为6.4%~76.5%，这一波动幅度反映了数据来源、样本量、数据收集方法、分析手段以及慢性病类别选择等因素的差异。研究[12-13]显示，在进行多重慢性病研究时，若纳入的慢性病种类超过12种，则患病率的估计更为可靠。本研究包含了14种慢性病，结果较为可靠。
关联规则分析显示，与高血压相关的关联规则数量较多，与施明明等[14]研究成果相吻合，同样指出高血压在14种常见老年慢性疾病中具有最大的影响力[15]，其与其他慢性病之间的相互作用及联系尤为紧密，这可能与高血压作为心脏病、卒中、糖尿病及肾脏疾病等多种慢性疾病的独立风险因素有关。因此，需加强对血压状况的监测，特别是在高血压的背景下，应重视血脂异常的风险，以及加强对冠心病、糖尿病、关节炎等潜在风险的关注和预防[16-17]。
在分析慢性病共病关联因素时发现，不符合标准睡眠时间、参与社交活动的城镇老年人更易患有与高血压相关的慢性病共病，这与段思宇等[18]研究结果一致。因此，在高血压相关的慢性病共病模式中，需要特别关注城市老年人群的慢性病筛查与管理，其原因可能是城市老年人更倾向于休闲的社交活动，加之城市餐饮文化的多样性和丰富性，使得患有高血压相关慢性病共病模式的风险增加[19]。
此外，不符合标准睡眠时间的女性老年人更易出现与关节炎共存的慢性病共病模式，强调了对这一人群进行关节炎筛查与管理的重要性。研究[20-22]表明，女性在绝经后雌激素水平急剧下降，破骨细胞活性增强，导致骨矿物质快速流失、骨密度下降，进而可能发展为骨质疏松症，而骨质疏松症是多种关节病变的早期影像学特征之一，从而导致女性关节炎发病率显著高于男性; 此外，疼痛还能影响睡眠质量，而针对老年女性及睡眠不佳人群，应加强对慢性病共病模式的关注和管理。
综上所述，本研究采用CHARLS数据，涵盖了大规模的老年人样本，研究结果具有较强的代表性。
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表 1 qRT-PCR引物序列
基因 正向引物5′-3′ 反向引物5′-3′ miR-98-3p GGGGTGAGGTAGTAAGTTGT TGCGTGTCGTGGAGTC U6 GCGCGTCGTGAAGCGTTC GTGCAGGGTCCGAGGT 
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表 2 结直肠癌组织及癌旁组织中DCAF7蛋白阳性表达情况
组织 n DCAF7蛋白 阴性 阳性 结直肠癌组织 70 20(28.57) 50(71.43) 癌旁组织 70 64(91.43) 6(8.57) χ2 — 57.619 P — < 0.001
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表 3 结直肠癌组织中DCAF7蛋白、miR-98-3p的表达与临床病理参数的关系
临床病理特征 分类 n miR-98-3p χ2 P DCAF7 χ2 P 高表达 低表达 阳性 阴性 年龄 >55岁 32 14 18 0.272 0.602 20 12 2.303 0.129 ≤55岁 38 19 19 30 8 性别 男 36 15 21 0.892 0.345 25 11 0.143 0.705 女 34 18 16 25 9 肿瘤位置 结肠 39 20 19 0.605 0.436 26 13 0.978 0.323 直肠 31 13 18 24 7 淋巴结转移 是 45 15 30 9.643 0.002 40 5 18.822 < 0.001 否 25 18 7 10 15 TNM分期 Ⅰ+Ⅱ 25 21 4 21.201 < 0.001 11 14 14.336 < 0.001 Ⅲ+Ⅳ 45 12 33 39 6 分化程度 高分化 10 7 3 6.058 0.048 4 6 9.580 0.008 中分化 24 14 10 15 9 低分化 36 12 24 31 5 浸润程度 T1~T2 20 13 7 3.583 0.058 14 6 0.028 0.867 T3~T4 50 20 30 36 14 肿瘤直径 ≥5 cm 37 10 27 12.745 < 0.001 29 8 1.857 0.173 < 5 cm 33 23 10 21 12
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