Research progress of long non-coding RNA in hepatocellular carcinoma
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摘要:
肝细胞肝癌(HCC)是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一，具有发病隐匿、病程进展快、术后复发率高、致死率高等特点，已严重威胁中国乃至全球居民的生命和健康，是亟需解决的重大医疗问题。随着高通量测序技术的飞速发展，长链非编码RNA(LncRNA)在众多生命活动中发挥的重要作用得到医学界研究人员的广泛重视。本文对LncRNA的功能及其在HCC发生发展中的作用进行阐述，并分析其对HCC的诊断与治疗潜力，以期为HCC的基础研究与临床医学研究提供参考依据。
Abstract:Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the malignant tumors of digestive system, it has the characteristics of occult onset, rapid progression, high postoperative recurrence rate and high mortality, and has seriously threatened the lives and health of residents in China and even the world, which is a major medical problem that needs to be solved urgently. With the rapid development of high-throughput sequencing technology, the important roles of long noncoding RNA (LncRNA) in many life activities has attracted extensive attention in various academic circles. The paper elaborated the functions of LncRNA and its roles in the occurrence and development of HCC, and analyzed its potential in diagnosis and treatment of HCC, which is of great significance to both basic and clinical research.
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肝细胞肝癌(HCC)是常见的消化系统恶性肿瘤之一，具有早期不易发现、易转移、术后复发率高、致死率高等特点，对患者的健康与生命造成了严重的威胁。目前，诱发HCC的主要危险因素包括乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、酒精性肝硬化、长期进食黄曲霉素污染食品、肝脏遗传性疾病等[1]。HCC的发病机制十分复杂，例如抑癌基因的失活、JNK1和Wnt信号通路相关癌基因的激活等均可导致肿瘤的发生。目前，临床医师多根据不同分期方案如巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期、肿瘤-淋巴结-转移(TNM)分期、日本肝病学会(JSH)分期等对HCC进行分期，并据此指导治疗方案(包括外科手术切除、肝移植术、消融治疗、导管动脉化疗栓塞、系统抗肿瘤治疗等)的选择和预后的评估[2], 但HCC患者的预后通常很差。近年来，随着高通量测序技术的发展，曾经被认为是“无用序列”的长链非编码RNA(LncRNA)得到医学界人士的广泛重视, LncRNA在多种肿瘤中的表达水平存在差异，包括HCC、乳腺癌、肺癌等[3]。作为重要的功能性调节分子, LncRNA参与调控肿瘤细胞的生长与侵袭。本综述基于现有文献对LncRNA的功能及其在HCC发生发展中的作用进行阐述，并分析LncRNA对HCC的诊断与治疗潜力，旨在为HCC的基础研究和临床医学研究提供参考依据。
1. LncRNA概述
目前，人类基因组中的基因大部分为非编码基因，而能够编码蛋白的基因仅有2%[4]。非编码RNA根据核苷酸长度可分为微小RNA(miRNA)、LncRNA和环状RNA[5-6], 非编码RNA中有80%是LncRNA。LncRNA是指长度超过200 nt, 开放阅读编码框小于100 nt的非编码RNA。LncRNA的结构与信使RNA(mRNA)比较相似，其内部存在启动子，并发生剪接、加帽、多聚腺苷酸化和编辑等，因此其表达具备时间特异性和空间特异性[7]。尽管在人类细胞中LncRNA较mRNA多样化，但其表达水平较低。1990年, LncRNA H19最早在胎儿肝脏组织中被发现，其可通过降低胰岛素样生长因子2(IGF2)的表达来限制器官的生长[8]。随后有研究[9]发现, LncRNA XIST可介导X染色体失活。迄今为止，临床已发现超过50 000个基因可转录LncRNA, 且该数量仍在快速增长[10], 此外LncRNA表达在不同的组织与肿瘤中存在差异。近年来，随着全基因组测序、基因芯片技术的飞速发展，研究[11]发现LncRNA在人体内起着关键的调节作用，包括参与调节染色质重塑、基因的转录控制、mRNA转录后加工、调节蛋白质功能、参与细胞间信号转导等一系列生理过程。
2. LncRNA与HCC
LncRNA在HCC中表达异常，并通过不同的分子机制参与肿瘤的发生、发展及预后等进程，但目前大多数LncRNA在HCC中的作用途径尚未阐明。LncRNA对HCC发展的不同作用是由其表达水平决定的，通常高表达的LncRNA能够促进HCC的发生和发展。YUAN S X等[12]研究显示, LncRNA DANCR在HCC中高表达导致钙黏蛋白相关蛋白(CTNNB1)水平升高，从而激活Wnt信号通路，促进肿瘤细胞的形成，并增加肝脏转移与肺转移。此外，KLEC C等[13]发现LncRNA HULC的高表达能够促进HCC的生长、转移和耐药; 与高表达作用相反，在HCC中低表达的LncRNA发挥着与抑癌基因相似的作用，比如低表达的LncRNA LET通过与白细胞介素增强因子3(ILF3)/核因子90(NF90)竞争性结合，下调缺氧诱导因子-1a(HIF-1a)和细胞分裂周期蛋白42(CDC42)表达，从而抑制肿瘤的转移[14]。
2.1 LncRNA在HCC中的作用
2.1.1 与DNA结合
高通量研究发现，多种核LncRNA可与DNA结合而重塑染色质结构和表观遗传修饰，两者的相互作用位点可能位于某些基因的启动子区或其他DNA调控序列(如增强子)中，从而调控基因表达。HCC形成过程中可观察到异常的染色质标记, LncRNA与DNA形成杂合体可改变染色质结构，引起DNA甲基转移酶(DNMTs)、zeste同源蛋白2增强子(EZH2)、组蛋白去乙酰化酶(HDACs)等表观遗传修饰因子的异常调控基因表达，或在空间上将启动子和增强子结合在一起调节转录活动。众所周知，多梳蛋白抑制复合物2(PRC2)是一种表观遗传抑制因子，在HCC发展过程中LncRNA PRC2通过蛋白H3第27位赖氨酸上三甲基化(H3K27me3)的方式诱导外显性转录抑制[15]; LncRNA TRERNA1表达升高通过募集组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2(EHMT2)到钙黏蛋白1(CDH1)启动子区域二甲基化组蛋白3赖氨酸9(H3K9)而抑制CDH1的表达，促进肝癌细胞的转移与侵袭[16]。
2.1.2 改变miRNA的表达与活性
根据碱基互补配对原则，不同RNA之间可相互结合而调节细胞功能。miRNA是另一类调节mRNA转录后表达的非编码RNA，LncRNA与miRNA相互作用可抑制miRNA与其自身靶标即miRNA海绵(也称竞争性内源性RNA, ceRNA)的结合, LncRNA可通过表观遗传机制调节miRNA转录。研究[17]表明, LncRNA HUL可通过上调DNA甲基转移酶1(DNMT1), 诱导启动子的高甲基化而降低微小RNA-9(miR-9)的表达; LncRNA MALAT-1可以与微小RNA-143-3p(miR-143-3p)竞争性结合，影响抑癌基因ZEB1的表达，从而促进HCC的发展[18]。SNHG6-003是具有致癌功能的LncRNA，其高表达与肿瘤进展和预后密切相关。LncRNA SNHG6-003在HCC中表达异常上调，其可通过靶向结合微小RNA-26a/b(miR-26a/b)调控转化生长因子β激活激酶1(TAK1)的表达，最终促进HCC细胞增殖、抑制细胞凋亡及增强耐药性等[19]。
2.1.3 调节mRNA稳定性
LncRNA能够与mRNA直接结合并调节mRNA的稳定性与定位。LncRNA ATB可通过直接结合并稳定白细胞介素-11(IL-11)mRNA并刺激自分泌的IL-11产生，这种结合建立了IL-11的自分泌诱导和转录激活因子3(STAT3)信号的前馈激活，促进了肿瘤细胞的转移[20]。相关研究[21]还发现, LncRNA MALAT1可通过蛋白质中间体间接与新生的pre-mRNAs相互作用，从而定位到活跃的染色质位点，以调节mRNA稳定性。
2.1.4 调节蛋白质稳定性与活性
LncRNA可调节蛋白质泛素化，并影响泛素蛋白酶体介导的蛋白质降解。研究[22]发现, LncRNA PVT1通过上调核仁蛋白2(NOP2)的表达，促进肝癌的发生与发展，若敲减NOP2的表达，则抑制了LncRNA PVT1的促癌作用，此外LncRNA-PVT1高表达与HCC临床预后差密切相关。LncRNA可与蛋白质结合改变蛋白质的定位或活性，并可影响蛋白质复合物的形成与分离而发挥各种生物学功能。多种HCC相关蛋白的亚细胞定位与LncRNA直接相关，如与HCC间充质干细胞(MSC)共同培养的HCC-MSC可促进上皮-间充质细胞转化(EMT)与肝脏肿瘤的发生。高表达的LncRNA-MUF(MSC上调因子)可竞争性结合微小RNA-34a(miR-34a)激活Wnt/β-catenin信号通路而促进EMT。相反，在HCC细胞中敲降LncRNA-MUF，可有效抑制LncRNA介导的EMT过程及抑制肿瘤形成[23]。
2.2 LncRNA在HCC中的诊断与治疗潜力
目前临床主要依据高危因素HBV或HCV感染，动态增强CT、MRI等影像学检查及血清学分子标志物甲胎蛋白(AFP)相结合对HCC进行诊断，虽可以进一步提高HCC的早期诊断率，但HCC患者的预后仍较差。多种LncRNA在HCC组织中异常表达，参与调节肿瘤细胞的增殖、分化、血管生成及侵袭与转移。研究[24]发现，血浆中存在HCC相关的稳定表达的LncRNA, 其易于获取，具有作为肿瘤标志物的潜力。肝癌高表达转录本(HULC)是首个被发现在HCC组织中表达显著升高的LncRNA之一，在HCC患者血浆中有较高的检出率，并与HBV感染呈正相关，故HULC可作为HCC新的血浆肿瘤标志物[25]。吴建刚等[26]研究发现, AFP呈阴性的HCC患者血浆中LncRNA HOTTIP表达水平较对照组显著升高，且LncRNA HOTTIP表达水平与患者淋巴结转移及TNM分期呈线性相关，提示血浆LncRNA HOTTIP可作为诊断HCC和评估肿瘤细胞转移的重要指标。有些LncRNA在其他肿瘤组织中也会出现表达异常，故可将其与HCC生物标志物AFP联合应用进行诊断。例如，将LncRNA UCA1和WRAP53与AFP相结合，其敏感性可达100%[16, 27]。同样，另外2种LncRNA PVT1和uc002mbe. 2与AFP联合应用也被证明在HCC诊断中显著优于单独应用AFP[28]。
LncRNA主要通过影响HCC细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移等生物学功能而调控肿瘤的发展，因此, LncRNA靶向治疗为HCC的治疗提供了新的方向。还有研究[29-30]发现, LncRNA HOTAIR可通过抑制微小RNA-217(miR-217)增强HCC患者对索拉非尼的耐药性，还可通过调节miR-34与蛋白激酶B(Akt)磷酸化以及与Wnt/β-catenin信号的相互作用，减轻HCC对紫杉醇的耐药[30]。
3. 展望
HCC是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一，具有恶性程度高、侵袭性高和致死率高等特点。目前，早期HCC的治疗方式主要为手术切除，晚期HCC则采取综合治疗，尽管如此，患者的生存率仍然较低。近年来, LncRNA逐渐成为HCC研究领域的热点，其在HCC的发生、发展、侵袭、转移和治疗等方面发挥着关键性作用，故LncRNA有望应用于HCC的早期诊断、治疗及预后评估。今后，临床研究人员需结合细胞生物学、蛋白组学等技术，更加深入地探索LncRNA在HCC发展过程中的作用机制，从而为HCC的早期诊断和治疗提供有效的分子标志物，改善HCC患者的预后和生存质量。
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