Role of lncRNA CYTOR/miR-193b-3p/HMGB1 axis in regulating the proliferation and apoptosis of T cell acute lymphoblastic leukemia MOLT-4 cell
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摘要:目的
探讨lncRNA CYTOR对T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞增殖和凋亡的影响及可能机制。
方法体外培养人正常骨髓基质细胞系HS-5和T-ALL细胞系(CCRF-CEM、MOLT-4、CEM-C1), 采用逆转录-实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR)法检测细胞中lncRNA CYTOR、miR-193b-3p和HMGB1 mRNA表达; 采用蛋白质印迹(Western blot)法检测细胞中HMGB1蛋白表达。分别转染si-CYTOR、miR-193b-3p mimics、si-HMGB1及共转染si-CYTOR与anti-miR-193b-3p至MOLT-4细胞, 以CCK-8法检测细胞增殖，以流式细胞术检测细胞凋亡, 以Western blot法检测细胞Bax和Bcl-2、cleaved-caspase3蛋白表达。通过双荧光素酶报告基因实验验证lncRNA CYTOR与miR-193b-3p、miR-193b-3p与HMGB1的调控关系。
结果与HS-5细胞比较, T-ALL细胞系(CCRF-CEM、MOLT-4、CEM-C1)中lncRNA CYTOR、HMGB1 mRNA及其蛋白表达均升高, miR-193b-3p表达降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。下调lncRNA CYTOR、上调miR-193b-3p或下调HMGB1后, MOLT-4细胞增殖受到抑制, Bcl-2蛋白表达降低，凋亡率和细胞中Bax、cleaved-caspase3蛋白表达升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。lncRNA CYTOR竞争性吸附miR-193b-3p, HMGB1是miR-193b-3p的靶基因。上调HMGB1表达可逆转lncRNA CYTOR对T-ALL细胞MOLT-4增殖和凋亡的作用。敲低miR-193b-3p可逆转lncRNA CYTOR对MOLT-4细胞增殖和凋亡的作用。
结论lncRNA CYTOR在T-ALL细胞系中表达上调，其可能通过竞争性吸附miR-193b-3p进而上调HMGB1的表达来促进T-ALL细胞增殖，并阻碍细胞凋亡，其有可能成为T-ALL治疗的分子靶点。
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关键词:
- T细胞急性淋巴细胞白血病 /
- lncRNA CYTOR /
- miR-193b-3p /
- HMGB1 /
- 细胞增殖 /
- 凋亡
Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of lncRNA CYTOR on the proliferation and apoptosis of T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) cells and its possible mechanism.
MethodsHuman normal bone marrow stromal cell lines HS-5 and T-ALL cell lines (CCRF-CEM, MOLT-4 and CEM-C1) were cultured in vitro, and then the expression of lncRNA CYTOR, miR-193b-3p and HMGB1 mRNA in the cells were detected by reverse transcription quantitative real-time polymerase chain reaction (RT-qPCR), and the expression of HMGB1 protein in the cells were detected by western blot. MOLT-4 cells were transfected with si-CYTOR, miR-193b-3p mimics, si-HMGB1, or co-transfected with si-CYTOR and anti-miR-193b-3p, respectively. And then CCK-8 was used to detect cell proliferation. Flow cytometry was used to detect cell apoptosis, and western blot was used to detect the protein expression of Bax, cleaved-caspase3 and Bcl-2 in cells. The dual luciferase reporter gene experiment was used to verify the regulatory relationship between lncRNA CYTOR and miR-193b-3p, miR-193b-3p and HMGB1.
ResultsCompared with HS-5 cells, the expressions of lncRNA CYTOR and HMGB1 mRNA and its protein in T-ALL cell lines (CCRF-CEM, MOLT-4 and CEM-C1) were significantly increased, the expression of miR-193b-3p were significantly decreased (P < 0.05). After down-regulating lncRNA CYTOR, up-regulating miR-193b-3p, or down-regulating HMGB1, MOLT-4 cell proliferation was inhibited, the expression of Bcl-2 protein in cells significantly decreased, and the rate of apoptosis and the protein expression of Bax, cleaved-caspase3 in cells were significantly increased (P < 0.05). LncRNA CYTOR competitively adsorbed miR-193b-3p, and HMGB1 was the target gene of miR-193b-3p. Up-regulation of HMGB1 expression reversed the effects of lncRNA CYTOR on the proliferation and apoptosis of MOLT-4 in T-ALL cells. Knockdown of miR-193b-3p reversed the effects of lncRNA CYTOR on the proliferation and apoptosis of MOLT-4 cell.
ConclusionThe expression of lncRNA CYTOR is up-regulated in T-ALL cell lines. It may promote T-ALL cells proliferation and hinder cell apoptosis by competitively adsorbing miR-193b-3p and then up-regulating the expression of HMGB1. It may become a molecular target for T-ALL treatment.
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Keywords:
- T-cell acute lymphoblastic leukemia /
- lncRNA CYTOR /
- miR-193b-3p /
- HMGB1 /
- cell proliferation /
- apoptosis
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丙型病毒性肝炎(简称丙肝)是丙型肝炎病毒(HCV)引起的以肝脏病变为主的传染病，传播途径包括[1]输血、针刺、吸毒等，且多数患者发病早期临床症状缺乏典型性，慢性化程度较高[2]。丙肝感染初期很容易被忽视，感染后80.0%转为慢性肝炎，若病情持续发展，将会引起肝脏慢性炎症坏死、纤维化，增高肝硬化、肝细胞癌(HCC)的发生率[3-4]。HCV主要分为6个基因型和80个基因亚型，且不同基因型的致病性、治疗方案、用药剂量存在明显差异性[5]。因此，对HCV基因型及基因亚型进行研究具有重要的流行病学及临床意义，可为丙肝防治提供参考依据[6]。本研究为了解阜阳市丙肝疫情特点，对2019—2020年阜阳市丙肝流行病学特点、发病趋势进行分析，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
从搜集的病例中选取丙肝患者280例为研究对象，根据疾病进展情况分为慢性肝炎组、代偿期肝硬化组和失代偿期肝硬化组。慢性肝炎组158例，男89例，女69例; 年龄1~84岁，平均(53.98±5.48)岁; 体质量指数(BMI)为20~27 kg/m2, 平均(23.31±2.69) kg/m2。代偿期肝硬化组41例，男26例，女15例，年龄36~78岁，平均(54.12±5.51)岁; BMI为19~27 kg/m2, 平均(23.38±2.72) kg/m2。失代偿期肝硬化组81例，男46例，女35例，年龄35~79岁，平均(54.31±5.56)岁; BMI为19~26 kg/m2, 平均(23.44±2.76) kg/m2。3组临床资料比较，差异无统计意义(P＞0.05), 具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 流行病学特点
参考2019年《丙型肝炎防治指南》[7]中丙肝有关标准进行判定。从中国疾病预防控制中心传染病报告信息管理系统下载阜阳市丙肝报告数据，采用描述流行病学方法分析2019—2020年阜阳市丙肝流行病学特点[8]。
1.2.2 丙肝相关疾病进展及影响因素
所有患者入院后均完成有关检查，根据检查结果分为慢性丙型病毒性肝炎、肝硬化代偿期、肝硬化失代偿期。收集阜阳市丙肝患者的临床资料，包括基因分型(采用逆转录巢式聚合酶链反应扩增)[9]、肝功能(采用全自动生化分析仪完成测定)、病毒定量(采用实时荧光定量聚合酶链反应法检测，检测敏感度下限为1 000 copies/mL; 对于监测的HCV DNA拷贝数取常用对数)、治疗药物[包括艾尔巴韦格拉瑞韦片(择必达)、来迪派韦索磷布韦片(夏帆宁)、索磷布韦维帕他韦片(丙通沙)]、持续病毒学应答(SVR)率、合并症(关节炎、肾小球肾炎等)等，分析丙肝疾病进展相关因素，并完成单因素及多因素Logistic分析[10-11]。
1.3 统计学分析
采用SPSS 20.0、Excel 2007软件处理数据，计数资料行χ2检验，所有数据均符合正态分布，以[n(%)]表示，计量资料行t检验，多组间比较满足方差齐性的计量资料采用单因素方差分析，以(x±s)表示。P＜0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 阜阳市丙肝流行病学特点
2019—2020年阜阳市累计报告丙肝病例280例，男性161例，占57.50%, 女性119例，占42.50%; 发病年龄段主要集中在40~60岁，占50.36%; 62.50%患者分布在农村; 61.79%患者具有明确的输血史；患者职业以农民为主，占50.71%。见表 1。
表 1 阜阳市丙型肝炎流行病学特点及构成比(n=280)流行病学特点 分类 n 占比/% 性别 男 161 57.50 女 119 42.50 年龄 1~20岁 14 5.00 21~40岁 85 30.36 41~60岁 141 50.36 61岁及以上 40 14.28 居住地 农村 175 62.50 城市 88 31.43 郊区 17 6.07 输血史 有 173 61.79 无 107 38.21 职业 农民 142 50.71 工人 9 3.21 商务服务人员 38 13.57 干部职员 33 11.79 文教卫生工作者 24 8.57 家务及待业人员 13 4.64 学生 11 3.93 退休人员 10 3.57 2.2 阜阳市丙肝相关疾病进展的单因素分析
280例丙肝患者均完成有关检查，其中慢性肝炎患者158例，代偿期肝硬化41例，失代偿期肝硬化81例。单因素分析结果表明，阜阳市丙肝相关疾病进展与性别、吸烟史、治疗药物类型、丙肝相关肝癌无关，差异无统计学意义(P＞0.05); 丙肝相关疾病进展与基因分型为1b型和2a型、肝功能[丙氨酸氨基转移酶(ALT)]异常、低病毒定量、低SVR率、有饮酒史、有合并症相关，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 2。
表 2 阜阳市丙肝相关疾病进展的单因素分析(x±s)因素 分类 慢性肝炎组(n=158) 代偿期肝硬化组(n=41) 失代偿期肝硬化组(n=81) χ2/F P 性别 男 89 26 46 1.693 ＞0.05 女 69 15 35 饮酒史 是 85 34 45 8.427 ＜0.05 否 73 7 36 吸烟 是 77 18 37 0.835 ＞0.05 否 81 23 44 治疗药物 择必达 41 15 0 1.123 ＞0.05 夏帆宁 59 16 47 丙通沙 58 10 34 丙肝相关肝癌 有 0 1 3 0.885 ＞0.05 无 158 40 78 合并症 有 35 32 50 8.917 ＜0.05 无 123 9 31 病毒定量/(copies/mL) 9.32±0.73 5.69±0.61 3.25±0.48 173.261 ＜0.05 持续病毒学应答率/% 98.32±1.21 96.46±3.20 92.15±2.61 132.461 ＜0.05 基因分型 1b型 110 28 56 9.493 ＜0.05 2a型 35 6 22 3a型 2 1 0 3b型 1 2 0 6a型 6 3 2 未分型 4 1 1 丙氨酸氨基转移酶/(U/L) 21.95±3.23 84.15±5.93 134.98±32.69 184.396 ＜0.05 2.3 阜阳市丙肝相关疾病进展的多因素Logistic分析
对上述单因素分析中可能的相关因素完成赋值，设定赋值水准α=0.571。多因素Logistic回归分析结果表明，基因分型中1b型和2a型、ALT、病毒定量、SVR率、合并症是丙肝疾病进展的影响因素(P＜0.05)。见表 3。
表 3 阜阳市丙肝相关疾病进展的多因素Logistic分析因素 赋值说明 β S.E Wald P OR 95%CI 基因分型为1b型和2a型 是=1, 否=0 1.215 0.321 8.336 ＜0.001 3.591 2.491~6.324 丙氨酸氨基转移酶 连续变量 1.573 0.036 9.437 ＜0.001 6.413 5.691~8.461 病毒定量 连续变量 1.442 0.074 6.324 ＜0.001 4.091 3.235~4.573 持续病毒学应答率 连续变量 0.048 0.124 1.491 ＜0.001 1.102 0.591~2.392 合并症 有=1, 无=0 2.941 1.345 1.056 ＜0.001 1.034 0.284~4.392 3. 讨论
丙肝是HCV感染人体引起的一种以肝脏损害为主的传染病，是肝硬化、原发性肝癌发病的重要原因[11]。尽管丙肝呈世界性分布，但是常受到地区、种族、居住地及职业的影响，且流行程度存在明显差异性。本研究中, 2019—2020年阜阳市累计报告丙肝病例280例，男性161例(57.50%), 女性119例(42.50%); 发病年龄段主要集中在41~60岁(50.36%); 62.50%患者分布在农村，且61.79%患者存在输血史；患者职业主要为农民(50.71%), 提示阜阳市丙肝主要集中于农民，大部分患者均有血液制品接触史，且具有一定的聚集性，提示丙肝筛查应以当地的流行病学筛查为基础，制订防控计划。分析发病年龄主要集中在41~60岁的原因可能如下[12]: 由于丙肝传播途径相对较多，如血液、性和不安全注射等，而41~60岁年龄段社交活动相对活跃，其感染率更高，能获得较高的检出率[13]; 农民由于长期居住在农村，对于丙肝疾病认识较少，日常生活中并未引起足够的重视，某些基层医疗场所存在注射不规范等问题，丙肝感染率增高，提示基层农民的健康教育和集中筛查更重要，同时由于丙肝发病早期症状不明显，多数患者确诊时已经演变为肝纤维化、肝癌，增加了临床诊疗难度[14-15]; 随着年龄的增长，累积暴露危险因素增加，导致报告发病率上升，且患者以农民为主，这与相关研究[16]结果一致。
丙肝相关疾病进展的发生是一个多因素过程，且不同因素能相互作用、相互影响[17]。本研究中，单因素及多因素Logistic分析结果表明，基因分型为1b型和2a型、ALT、病毒定量、SVR率、合并症是丙肝疾病发展的影响因素(P＜0.05)。而本地区丙肝患者基因分型以1b型(70.00%)和2a型(22.50%)为主，其他基因分型相对较少，治愈率高[18]。肝功能能反映丙肝对于肝脏的损伤程度，丙肝患者ALT升高更加明显，应积极给予护肝、抗病毒治疗干预，降低丙肝相关疾病发生率; 饮酒可加重丙肝发展，加重肝脏负担，增高肝硬化发生率[19]; 目前，临床上对于丙肝以抗病毒治疗为主，常用药物包括择必达(不能用于失代偿患者中)、夏帆宁、丙通沙等，不同抗病毒药物均能获得良好的效果。抗病毒治疗时，不同患者SVR率不同，尤其失代偿患者容易出现并发症，预后较差; 择必达不宜用于失代偿患者中，对于其他丙肝患者均能获得较高的SVR, 患者治疗复发后给予丙通沙，适当延长疗程，可获得良好效果[20]。同时，对于具有合并症的丙肝患者，不同疾病间可相互影响，可增高丙肝相关疾病的发生率。因此，临床上应加强丙肝宣传教育，加强患者病原学检测，做好相应的消毒、隔离工作，积极有效控制医源性感染; 加强医生专业培训，提高医务人员诊断水平与疫情报告意识，以提高临床诊断准确性与报告及时性。
综上所述, 2019—2020年阜阳市男性丙肝发病率略高于女性，且农村患者占比高于城市；阜阳市丙肝患者疾病进展影响因素较多，应结合本市流行病学特点，针对可能的影响因素进行干预，降低肝失代偿和肝硬化发生率。
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图 2 下调lncRNA CYTOR对MOLT-4细胞凋亡及凋亡蛋白表达的影响
A: 流式细胞术检测下调lncRNA CYTOR对MOLT-4细胞凋亡的影响;
B: Western blot检测下调lncRNA CYTOR对MOLT-4细胞中Bax、Bcl-2和cleaved-caspase3蛋白表达的影响。![]()
图 3 上调miR-193b-3p对MOLT-4细胞凋亡及凋亡蛋白表达的影响
A: 流式细胞术检测上调miR-193b-3p对MOLT-4细胞凋亡的影响;
B: Western blot检测上调miR-193b-3p对MOLT-4细胞中Bax、Bcl-2和cleaved-caspase3蛋白表达的影响。![]()
图 4 下调HMGB1对MOLT-4细胞凋亡及凋亡蛋白表达的影响
A: 流式细胞术检测下调HMGB1对MOLT-4细胞凋亡的影响;
B: Western blot检测下调HMGB1对MOLT-4细胞中HMGB1、Bax、Bcl-2和cleaved-caspase3蛋白表达的影响。![]()
图 5 lncRNA CYTOR靶向结合miR-193b-3p调控HMGB1表达
A: miR-193b-3p与lncRNA CYTOR的结合位点; B: miR-193b-3p与HMGB1的结合位点;
C: Western blot检测下调lncRNA CYTOR或上调miR-193b-3p对MOLT-4细胞中HMGB1蛋白表达的影响。![]()
图 6 下调miR-193b-3p逆转lncRNA CYTOR敲低对MOLT-4细胞凋亡及凋亡蛋白表达的影响
A: 流式细胞术检测MOLT-4细胞凋亡情况;
B: Western blot检测HMGB1、Bax、Bcl-2和cleaved-caspase3蛋白表达情况。![]()
图 7 上调HMGB1逆转lncRNA CYTOR敲低对MOLT-4细胞凋亡及凋亡蛋白表达的影响
A: 流式细胞术检测MOLT-4细胞凋亡情况;
B: Western blot检测MOLT-4细胞中Bax、Bcl-2、cleaved-caspase3和HMGB1蛋白表达情况。 表 1 T-ALL细胞系中lncRNA CYTOR、miR-193b-3p和HMGB1表达(n=9)(x±s)
细胞 lncRNA CYTOR miR-193b-3p HMGB1 mRNA HMGB1蛋白 HS-5 1.00±0.01 1.00±0.04 1.00±0.03 0.28±0.05 CCRF-CEM 1.52±0.14* 0.81±0.10* 1.56±0.10* 0.40±0.06* MOLT-4 2.29±0.28* 0.29±0.05* 2.92±0.25* 0.97±0.08* CEM-C1 1.81±0.21* 0.58±0.04* 1.98±0.30* 0.65±0.06* 与HS-5细胞比较, *P < 0.05。 
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表 2 下调lncRNA CYTOR对MOLT-4细胞增殖和凋亡的影响(n=9)(x±s)
组别 OD450 nm 凋亡率/% Bax Bcl-2 cleaved-caspase3 si-NC组 0.71±0.05 3.30±0.95 0.20±0.05 0.79±0.06 0.18±0.03 si-CYTOR组 0.41±0.04* 26.65±3.25* 0.67±0.08* 0.31±0.05* 0.48±0.04* 与si-NC组比较, *P < 0.05。
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表 3 上调miR-193b-3p对MOLT-4细胞增殖和凋亡的影响(n=9)(x±s)
组别 OD450 nm 凋亡率/% Bax Bcl-2 cleaved-caspase3 miR-NC组 0.73±0.05 3.14±0.71 0.19±0.03 0.76±0.09 0.16±0.02 miR-193b-3p组 0.35±0.05* 31.55±4.86* 0.70±0.09* 0.27±0.03* 0.51±0.04* 与miR-NC组比较, *P < 0.05。
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表 4 下调HMGB1对MOLT-4细胞增殖和凋亡的影响(n=9)(x±s)
组别 OD450 nm 凋亡率/% Bax Bcl-2 cleaved-caspase3 si-NC组 0.72±0.05 3.40±0.83 0.20±0.02 0.77±0.06 0.19±0.02 si-HMGB1组 0.30±0.04* 35.13±3.47* 0.72±0.10* 0.21±0.02* 0.55±0.04* 与si-NC组比较, *P < 0.05。
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表 5 双荧光素酶活性检测结果(n=9)(x±s)
组别 MUT-CYTOR WT-CYTOR MUT-HMGB1 WT-HMGB1 miR-NC组 1.00±0.04 0.99±0.03 0.99±0.04 0.98±0.05 miR-193b-3p组 1.00±0.05 0.34±0.06* 1.00±0.03 0.26±0.07* 与miR-NC组比较, *P < 0.05。
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表 6 下调miR-193b-3p逆转lncRNA CYTOR敲低对MOLT-4细胞增殖和凋亡的影响(n=9)(x±s)
组别 OD450 nm 凋亡率/% Bax Bcl-2 cleaved-caspase3 HMGB1蛋白 si-CYTOR组 0.39±0.04 27.32±3.81 0.69±0.07 0.31±0.04 0.49±0.05 0.23±0.06 si-CYTOR+anti-miR-NC组 0.40±0.04 25.97±3.88 0.65±0.08 0.30±0.03 0.50±0.04 0.24±0.04 si-CYTOR+anti-miR-193b-3p组 0.64±0.05*# 6.72±1.10*# 0.28±0.03*# 0.67±0.05*# 0.23±0.03*# 0.91±0.07*# 与si-CYTOR组比较, *P < 0.05; 与si-CYTOR+anti-miR-NC组比较, #P < 0.05。
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表 7 上调HMGB1逆转lncRNA CYTOR敲低对MOLT-4细胞增殖和凋亡的影响(n=9)(x±s)
组别 OD450 nm 凋亡率/% Bax Bcl-2 cleaved-caspase3 HMGB1蛋白 si-CYTOR组 0.37±0.03 28.45±3.11 0.68±0.06 0.30±0.03 0.51±0.05 0.22±0.02 si-CYTOR+pcDNA组 0.38±0.04 27.69±3.23 0.67±0.05 0.29±0.03 0.52±0.05 0.23±0.03 si-CYTOR+ pcDNA-HMGB1组 0.66±0.05*# 7.56±1.33*# 0.26±0.03*# 0.69±0.05*# 0.20±0.02*# 0.96±0.08*# 与si-CYTOR组比较, *P < 0.05; 与si-CYTOR+pcDNA组比较, #P < 0.05。
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