A meta-analysis of convalescent plasma in the treatment of patients with severe coronavirus disease 2019
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摘要:目的
采用Meta分析评价恢复期血浆对重症新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者的有效性和安全性。
方法通过检索EMBASE、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库等数据库，纳入恢复期血浆治疗重症COVID-19患者的临床随机对照实验(RCTs), 检索时限截至2021年12月1日。有效性评价指标为28 d或30 d病死率、出院率，安全性评价指标为不良事发生率。Meta分析采用RevMan 5.3软件进行分析。
结果本研究Meta分析共纳入了9项RCTs, 共3 461例患者。结果显示，常规方案与恢复期血浆在治疗重症COVID-19患者的28 d或30 d全因死亡率(RR=0.94, 95%CI: 0.84~1.05, P=0.27)、28 d或30 d出院率(RR=1.06, 95%CI: 0.95~1.19, P=0.28)及不良事件发生率(RR=1.16, 95%CI: 0.71~1.88, P=0.55)方面，差异均无统计学意义。
结论本研究Meta分析提示，恢复期血浆治疗重症COVID-19患者的安全性较好，但对短期死亡率及出院率无明显改善。
Abstract:ObjectiveTo evaluate the effectiveness and safety of convalescent plasma in treatment of patients with severe coronavirus disease 2019(COVID-19) by meta-analysis.
MethodsDatabases such as EMBASE, PubMed, Web of Science, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure(CNKI) and Chinese Biomedical Literature Database were searched to collect randomized controlled trials (RCTs) about convalescent plasma therapy for severe COVID-19, and the search deadline was December 1, 2021. The efficacy evaluation indexes included 28 d or 30 d mortality and discharge rate, and the safety evaluation index was the incidence of adverse events. A meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software.
ResultsA total of 9 RCTs including 3 461 patients were enrolled in this meta-analysis, and the results showed that there were no significant differences in the 28 d or 30 d all-cause mortality (RR=0.94, 95%CI, 0.84 to 1.05, P=0.27), 28 d or 30 d discharge rate (RR=1.06, 95%CI, 0.95 to 1.19, P=0.28) and incidence of adverse events (RR=1.16, 95%CI, 0.71 to 1.88, P=0.55)between routine regimen and convalescent plasma.
Conclusionmeta-analysis of this study suggests that the convalescent plasma is safe in the treatment of patients with severe COVID-19, but it has no significant improvement in short-term mortality and discharge rate.
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Keywords:
- convalescent plasma /
- coronavirus disease 2019 /
- systematic analysis /
- all-cause mortality /
- databases /
- safety /
- effectiveness
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儿童鼻-鼻窦炎是儿科临床常见疾病，根据病情的持续时间，可将儿童鼻-鼻窦炎分为急性和慢性。由于反复呼吸道感染、过敏体质和环境因素等影响，患有儿童慢性鼻-鼻窦炎的儿童数量显著增加[1]。儿童慢性鼻-鼻窦炎通常从2岁开始发病，5岁后增多，不论性别，主要症状包括鼻塞、流涕、咳嗽和听力下降，严重情况下可能出现注意力下降、烦躁不安和长期头晕等症状[2]。急性鼻-鼻窦炎主要由肺炎链球菌和流感嗜血杆菌引起，而慢性鼻-鼻窦炎主要由厌氧菌导致[3]。目前，治疗儿童慢性鼻-鼻窦炎的主要方法包括使用抗生素、激素和抗组胺药物等。但是部分患儿疗效不佳，病情反复，而且家属对抗生素和激素存在很强的抵制心理，因此需要寻找治疗儿童慢性鼻-鼻窦炎更好的方法。本研究探讨了使用泛福舒联合生理海水洗鼻液治疗儿童慢性鼻-鼻窦炎的疗效，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年3月—2023年3月在儿科和五官科门诊确诊为慢性鼻-鼻窦炎患儿179例，女88例，男91例，年龄1岁6个月~14岁。将患儿随机分为2组，观察组90例，女42例，男48例，年龄(5.6±1.2)岁; 对照组89例，男43例，女46例，年龄(5.8±1.4)岁。2组患儿性别和年龄等资料比较差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。
纳入标准: 均符合《儿童鼻-鼻窦炎诊断和治疗建议(2012年，昆明)》诊断标准[4]。①有鼻腔炎症临床症状，如鼻塞、流涕、咳嗽、听力下降等; ②病程超过12个周，症状未完全缓解或者加重; ③符合鼻内镜、影像学、实验室检查; ④家属签署治疗知情同意书。
排除标准: ①自身免疫性疾病者; ②对泛福舒成分过敏者; ③不能配合生理海水洗鼻液使用者; ④患儿的理解能力尚无法进行视觉模拟量表(VAS)评分者。
1.2 治疗方法
观察组接受泛福舒胶囊口服，每次剂量为3.5 mg, 晨起空腹，每天1次，连续使用10 d, 停药20 d为1个疗程，总共进行3个疗程; 同时，进行生理海水洗鼻液清洗，每天早晚各1次，连续使用10 d, 停用20 d为1个疗程，总共进行3个疗程。对照组进行生理海水洗鼻液清洗，方法同观察组。2组均接受抗过敏等对症治疗，当显著伴有感染性炎症改变时，加用抗生素。
1.3 临床观察及评价方法
治疗结束后比较2组患儿临床总有效率, VAS和鼻内镜检查Lund-Kenndy量表评分前后变化; 血清IgG、IgE和T淋巴亚群的变化，并进行了半年的随访，统计2组患儿鼻-鼻窦炎的再发生率和平均发生次数(次/例)。VAS统计[5], 病情重度8~10分，中度4~7分，轻度0~3分。本量表为临床患儿对于病情的主观评价，根据程度不同, 0分为无困扰，最高10分为最严重困扰。鼻内镜检查Lund-Kenndy量表[5], ①水肿: 严重2分，轻度1分，无0分; ②息肉: 息肉超出中鼻道2分，息肉仅在中鼻道1分，无息肉0分; ③瘢痕: 重度2分，轻度1分，无0分，仅用于手术疗效评定; ④鼻漏: 黏稠2分、脓性鼻漏，清亮1分、稀薄鼻漏，无0分; ⑤结痂: 重度2分，轻1分，无0分，仅用于手术疗效评定; ⑥单侧0~10分，总分0~20分。
1.4 统计学处理
采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理，计数资料使用χ2检验; 计量资料采用(x±s)表示，采用t检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组临床疗效比较
观察组的临床总有效率为95.56%, 高于对照组的86.52%, 差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组临床疗效比较[n(%)]组别 n 显著缓解 完全缓解 总有效 对照组 89 13(14.61) 64(71.91) 77(86.52) 观察组 90 8(8.89) 78(86.67) 86(95.56)* 与对照组比较, * P < 0.05。 2.2 2组VAS和Lund-Kenndy量表评分比较
观察组VAS和鼻内镜检查Lund-Kenndy量表评分优于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组VAS和Lund-Kenndy量表评分比较(x±s)分 组别 n 时点 VAS评分 鼻内镜检查Lund-Kenndy量表评分 对照组 89 治疗前 7.47±0.68 9.89±0.92 治疗后 3.95±0.51* 4.68±0.67* 观察组 90 治疗前 7.31±0.77 9.51±0.81 治疗后 1.35±0.47*# 2.67±0.58*# VAS: 视觉模拟量表。与治疗前比较, * P < 0.05;
与对照组比较, #P < 0.05。2.3 2组血清IgG、血清IgE比较
观察组患儿血清IgG增高，且高于对照组; 观察组患儿血清IgE下降，且低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组血清IgG、血清IgE比较(x±s)组别 n 时点 血清IgG/(g/L) 血清IgE/(IU/mL) 对照组 89 治疗前 10.47±1.69 62.85±5.34 治疗后 10.81±2.07 57.78±4.92 观察组 90 治疗前 10.22±1.75 63.57±4.83 治疗后 12.36±1.95* 48.67±5.23* 与对照组治疗后比较, * P < 0.05。 2.4 2组T淋巴细胞亚群比较
与对照组比较，观察组血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高, CD8+水平降低，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 2组T淋巴细胞亚群比较(x±s)组别 n 时点 CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ 对照组 89 治疗前 40.98±5.01 29.01±2.85 31.80±3.74 0.91±0.47 治疗后 54.33±5.87 31.76±3.27 29.95±4.59 1.19±0.52 观察组 90 治疗前 41.36±4.88 28.69±2.73 30.29±3.67 0.89±0.45 治疗后 66.54±6.86* 38.55±2.69* 23.53±3.67* 1.49±0.59* 与对照组治疗后比较, * P < 0.05。 2.5 2组患儿临床情况统计
治疗后的随访半年，观察组失访2人、对照组3人，失访原因与疾病和治疗无关。观察组鼻-鼻窦炎的再发生率为17.05%, 平均发生次数为0.28次/例，低于对照组的再发生率37.21%、平均发生次数1.07次/例，差异有统计学意义(P < 0.05)。
3. 讨论
儿童慢性鼻-鼻窦炎是目前较为常见的一种疾病，发病机制为患儿机体在接触变应原后，通过IgE介导下炎症因子参与的鼻黏膜非感染性炎症改变引起，病程超过12周，主要表现为鼻痒、流涕、喷嚏、鼻塞、头痛和嗅觉减退等临床症状[6]。儿童慢性鼻-鼻窦炎是多种致病因素导致的黏膜肿胀而引起鼻塞[7], 治疗方法包括鼻喷激素、抗组胺药物和鼻腔血管收缩剂。
细菌溶解产物是儿科临床常用的口服免疫调节剂，使用8种细菌冻干溶解物组合而成，含金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、卡他奈瑟菌、肺炎克雷伯菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、和臭鼻克雷伯菌[8]。《免疫调节剂治疗鼻部炎症性疾病专家共识(2023, 深圳)》[9]推荐使用细菌溶解产物作为儿童慢性鼻-鼻窦炎患者的预防以及辅助治疗。苏玲等[10]、陈阳等[11]研究发现，细菌溶解产物儿童服用后进入血液，通过提高上呼吸道感染儿童的T淋巴细胞反应性，增强抗病毒干扰素活性，加速机体T细胞的增殖和分化，刺激呼吸道黏膜分泌型免疫蛋白的产生，对引起呼吸道感染的各种病毒具有抑制、吞噬、黏附以及中和等作用，同时促进机体血清中IgA、IgG、IgM浓度的升高，提高患儿的免疫力和抵抗力。刘菲等[12]研究表明，细菌溶解产物可通过提高患儿机体内免疫系统的活性，使其获得预防性的保护。吕燕青等[13]结果显示，细菌溶解产物能显著提高IgA、IgG、CD4+、CD3+和CD4+/CD8+水平，在预防以及治疗儿童反复呼吸道感染方面具有较好的作用。杨芬、曹建等[14-15]的研究证明，细菌溶解产物能显著提高反复呼吸道感染儿童血清IgA、IgG水平，有效降低反复呼吸道感染的复发次数，减轻发作时的症状，减少患者对抗生素的使用和住院时间。黄晓芳等[16]研究表明使用细菌溶解产物后治疗组免疫球蛋白(IgA和IgG)水平上升，细菌裂解液能增加Th1细胞和其因子，减少Th2细胞和其因子，从而调节免疫反应。细菌裂解液在儿童鼻窦炎的缓解期有持续预防效果，能有效降低发病频率并改善症状。本研究结果显示，细菌溶解产物能明显减少慢性鼻-鼻窦炎患儿的发作次数，提高疗效，显著降低患儿血清IgE和增加血清IgG等免疫球蛋白的水平，降低血CD8+和增加血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等T淋巴细胞亚群的分布，免疫功能得到优化，患儿免疫力显著提高，从而减少复发次数，缓解病情，缩短病程，降低抗生素的使用，是防治儿童慢性鼻-鼻窦炎的有效药物。
生理性海水是人工从天然海水中提取，含有多种海洋微量元素和微量矿物质，如银、铜、锌、锰等，可清洁和改善鼻腔内部环境。研究[17]表明银和锌是具有天然杀菌作用的元素，铜可自然消炎，锰是天然抗过敏元素。这些微量元素对于儿童抵抗鼻腔的非特异性炎症具有一定的临床作用。生理海水治疗儿童鼻-鼻窦炎的主要机制包括: ①具有物理或机械清除作用; ②减少炎性因子和过敏原; ③减轻黏膜水肿; ④提高黏膜纤毛功能。郭珈彤等[18-19]研究发现，儿童在呼吸道感染时容易出现鼻塞是因为小儿生理发育过程中鼻腔相对较小、鼻道狭窄，缺乏鼻毛，鼻黏膜血管丰富且柔嫩。慢性鼻-鼻窦炎患儿鼻腔内的鼻痂或分泌物增多，加上倒流现象，可能进一步加剧了鼻腔堵塞，形成了反复恶性循环，从而引起鼻痒、鼻塞、咳嗽等临床症状。牛小燕等[20]研究表明，生理海水洗鼻液能明显提高黏液纤毛的清除作用，使鼻腔的纤毛上皮功能活动恢复正常。此外，生理海水洗鼻液还对鼻腔菌群具有抑制和杀灭作用，提高鼻腔黏膜的巨噬细胞反应能力，促进吞噬因子数量增加和吞噬活性增强。张德骞等[21]研究表明，鼻腔冲洗可以显著降低鼻腔内的组胺浓度，减少肥大细胞和嗜酸性粒细胞的释放，在一定程度上降低了炎性介质水平。张静平[22]、吴晴伟等[23]研究表明，长期使用生理海水洗鼻液可以优化鼻腔内物质的流变特性，同时通过去水作用对细菌蛋白进行脱水，达到抑菌和杀菌的目的，增强患儿免疫功能并调节自身体内的激素水平。
目前治疗儿童慢性鼻-鼻窦炎的主要防治措施为提高身体非特异性免疫反应和天然防御机制，治疗原则包括改善环境、口服药物、免疫调节和健康宣传。儿童慢性鼻-鼻窦炎的病因复杂，临床治疗效果存在很大的差异。因此，正确的诊断和个体化治疗对于改善症状、减少并发症并提高生活质量至关重要。在治疗方案上，首选保守治疗，如果无效再考虑辅助手术，最终是鼻内镜手术; 但是大多数家长首先尝试药物治疗[24]。生理海水洗鼻可以明显改善鼻腔的局部症状，湿润鼻腔，有助于清除鼻腔中的鼻痂，缓解鼻塞、咳嗽和鼻痒等症状，研究[22]发现儿童慢性鼻-鼻窦炎单用药物治疗效果欠佳，复发率高，但联合鼻腔盐水冲洗和鼻腔分泌物吸引，可以明显提高疗效并降低复发率。沈翎等[25]研究表明，生理海水洗鼻液可以显著降低患儿临床症状反复发作频率; 沈亚[26]研究表明口服细菌溶解产物可以调节机体的抗感染和免疫功能，降低呼吸道感染患儿临床症状反复发作频率。
综上所述，临床上使用泛福舒联合生理海水洗鼻液治疗小儿慢性鼻-鼻窦炎，可以提高患儿的免疫力，改善临床症状，降低复发率。此外，给药方便，患儿和家长易接受，并降低了对抗生素和激素的临床使用。
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表 1 纳入研究的基本特征
纳入研究 研究类型 国家/州/城市 研究日期 纳入例数 纳入人群 干预措施 恢复期血浆组 对照组 SIMONOVICHV A等[8] 双盲; 多中心实验 阿根廷 2020-05-28至2020-08-27 333 ①年龄≥18岁; ②核酸及放射学证实的COVID-19; ③血氧饱和度 < 93%, 氧合指数 < 300 mmHg或SOFA或mSOFA评分较基线状态上升至少2个评分。 单次5~10 mL/kg恢复期血浆，抗体滴度均>1∶400 安慰剂联合标准治疗 LI L等[9] 多中心实验 中国，武汉 2020-02-14至2020-04-01 101 ①年龄≥18岁; ②核酸及放射学证实的COVID-19; ③呼吸频率≥30次/min, 血氧饱和度 < 93%，氧合指数 < 300 mmHg或需要入住重症监护病房。 4~13 mL/kg恢复期血浆; 96%患者单次使用; 抗体滴度>1∶640 标准治疗 AGARWAL A等[10] 多中心实验 印度 2020-04-22至2020-07-14 464 ①年龄≥18岁; ②核酸证实的新冠肺炎; ③氧合指数在200~300 mmHg, 或呼吸频率>24次/min, 血氧饱和度≤93%。 2次200 mL恢复期血浆(间隔24 h输注) 标准治疗 REMAP-CAP等[11] 多中心实验 澳大利亚、加拿大、英国、美国 2020-03-09至2021-01-18 1 987 ①年龄≥18岁; ②确诊为COVID-19; ③满足WHO对于严重或危重病例定义。 48 h内分2次输注共(550±150) mL恢复期血浆 标准治疗 ALQAHTANI M等[12] 单中心实验 巴林 2020-04至2020-06 40 ①年龄≥21岁; ②确诊为COVID-19; ③血氧饱和度≤92%或pa(O2) < 60 mmHg或氧合指数≤300 mmHg以及需要氧疗的患者。 2次200 mL恢复期血浆(间隔24 h) 标准治疗 BAR K J等[13] 多中心实验 美国宾夕法尼亚州，费城 2020-05-18至2021-01-08 79 ①年龄≥18岁; ②确诊为COVID-19; ③血氧饱和度 < 93%或呼吸频率过快或需要氧疗。 单次约200 mL恢复期血浆 标准治疗 SEKINE L等[14] 单中心实验 巴西 2020-07-15至2020-12-10 154 ①年龄≥18岁; ②核酸检测证实为COVID-19; ③呼吸频率≥30次/min或血氧饱和度≤93%或氧合指数 < 300 mmHg, 需要氧疗，需要行高流量鼻插管、无创通气或有创机械通气治疗。 2次300 mL恢复期血浆(间隔48 h) 标准治疗 RAY Y等[15] 单中心实验 印度 2020-05-31至2020-10-12 80 ①年龄≥18岁; ②核酸检测证实为COVID-19; ③呼吸频率≥30次/min或血氧饱和度v90%。 2次200 mL恢复期血浆 标准治疗 O′DONNELLM R等[16] 双盲; 单中心实验 美国纽约、巴西里约热内卢 2020-04-21至2020-11-27 223 ①年龄≥18岁; ②确诊COVID-19; ③血氧饱和度≤ 94%或需要补充氧(包括无创通气或高流量笔插管)或体外膜肺氧合(ECMO)。 单次200~250 mL恢复期血浆 血浆联合标准治疗 
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表 2 纳入研究的偏倚风险评价结果
纳入研究 随机分配方法 分配方案隐藏 受试者与执行者盲法 结果测定盲法 结果数据完整性 选择性报告 其他偏倚风险 SIMONOVICHV A等[8] 区组随机化 不清楚 双盲 未使用 低风险 报告所有结局 不清楚 LI L等[9] 计算机随机 不清楚 未使用 不清楚 低风险 报告所有结局 提前终止实验 AGARWAL A等[10] 区组随机化 不清楚 未采用 不清楚 有失访，有ITT分析 报告所有结局 不清楚 REMAP-CAP等[11] 计算机随机 不清楚 未使用 不清楚 不清楚 报告所有结局 不清楚 ALQAHTANI M等[12] 计算机随机 不清楚 未使用 不清楚 低风险 报告所有结局 不清楚 BAR K J等[13] 区块随机化 不清楚 未使用 不确定 有失访，有ITT分析 报告所有结局 不清楚 SEKINE L等[14] 不清楚 不清楚 未使用 不清楚 低风险 报告所有结局 不清楚 RAY Y等[15] 不清楚 不清楚 未使用 不清楚 低风险 报告所有结局 不清楚 O′DONNELLM R等[16] 计算机随机 不清楚 双盲 不清楚 有失访，有ITT分析 报告所有结局 不清楚
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