Analysis in clinical characteristics and risk factors of asparaginase-associated pancreatitis in children
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摘要:目的
分析接受培门冬酶(PEG-ASP)治疗的急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿门冬酰胺酶相关胰腺炎(AAP)的临床特点及风险因素。
方法回顾性分析2016年3月—2020年3月在苏州大学附属儿童医院接受PEG-ASP治疗的810例ALL患儿的临床资料，分析AAP的临床特点、生化指标、治疗措施、预后及相关风险因素。
结果AAP发生率为4.8%(39/810)。AAP与性别、ALL免疫分型及危险分层无相关性，但年龄>10岁患儿的AAP发生率较≤10岁者升高，差异有统计学意义(P＜0.01)。71.8%的AAP发生在首次或第2次接受PEG-ASP治疗期间, AAP发生的中位时间为PEG-ASP暴露后12 d, PEG-ASP的中位累积剂量为3 660 IU/m2。92.3%的AAP患儿出现腹痛症状; 94.9%的AAP患儿伴随血清淀粉酶或脂肪酶水平超过正常值上限3倍以上; 89.5%的AAP患儿的影像学检查显示出胰腺炎迹象。39例AAP患儿经治疗后均好转，8例AAP患儿治愈后复用门冬酰胺酶(ASP)相关制剂，其中3例再次出现AAP。
结论年龄可能是AAP发生的风险因素之一，首次与第2次接受PEG-ASP治疗期间是AAP高发时间段。部分AAP患儿缺乏胰腺炎特征性临床症状, AAP患儿再次应用ASP相关制剂时仍有较高的复发风险。
Abstract:ObjectiveTo analyze the clinical characteristics and risk factors of asparaginase-associated pancreatitis (AAP) in acute lymphoblastic leukemia (ALL) children treated by pegaspargase (PEG-ASP).
MethodsThe clinical data of 810 ALL children treated by PEG-ASP from March 2016 to March 2020 in the Children's Hospital Affiliated to Soochow University were analyzed retrospectively, and the clinical characteristics, biochemical indexes, therapeutic measures, prognosis and related risk factors of AAP were analyzed.
ResultsThe incidence of AAP was 4.8% (39/810). There were no significant correlations of AAP with gender, immune typing and risk stratification of ALL, but the incidence of AAP increased significantly in children aged over 10 years than those aged ≤10 years (P < 0.01). 71.8% of AAP occurred during the first or second treatment in children with PEG-ASP, the median time of occurrence of AAP was 12 days after PEG-ASP exposure, and the median cumulative dose of PEG-ASP was 3 660 IU/m2.92.3% of AAP children had abdominal pain; 94.9% of AAP children had increase of serum amylase or lipase more than three times of the upper limit of normal value; imaging examination showed signs of pancreatitis in 89.5% of children with AAP. A total of 39 children with AAP were improved after treatment, 8 children with AAP were cured and reused ASP related preparations, of which 3 cases had AAP again.
ConclusionAge may be one of the risk factors of AAP, and the first and second acceptance of PEG-ASP are the high incidence periods of AAP during treatment. Some AAP patients lack the characteristic clinical symptoms of pancreatitis, and AAP patients still have a high risk of recurrence when using ASP related preparations again.
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丙型病毒性肝炎(简称丙肝)是丙型肝炎病毒(HCV)引起的以肝脏病变为主的传染病，传播途径包括[1]输血、针刺、吸毒等，且多数患者发病早期临床症状缺乏典型性，慢性化程度较高[2]。丙肝感染初期很容易被忽视，感染后80.0%转为慢性肝炎，若病情持续发展，将会引起肝脏慢性炎症坏死、纤维化，增高肝硬化、肝细胞癌(HCC)的发生率[3-4]。HCV主要分为6个基因型和80个基因亚型，且不同基因型的致病性、治疗方案、用药剂量存在明显差异性[5]。因此，对HCV基因型及基因亚型进行研究具有重要的流行病学及临床意义，可为丙肝防治提供参考依据[6]。本研究为了解阜阳市丙肝疫情特点，对2019—2020年阜阳市丙肝流行病学特点、发病趋势进行分析，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
从搜集的病例中选取丙肝患者280例为研究对象，根据疾病进展情况分为慢性肝炎组、代偿期肝硬化组和失代偿期肝硬化组。慢性肝炎组158例，男89例，女69例; 年龄1~84岁，平均(53.98±5.48)岁; 体质量指数(BMI)为20~27 kg/m2, 平均(23.31±2.69) kg/m2。代偿期肝硬化组41例，男26例，女15例，年龄36~78岁，平均(54.12±5.51)岁; BMI为19~27 kg/m2, 平均(23.38±2.72) kg/m2。失代偿期肝硬化组81例，男46例，女35例，年龄35~79岁，平均(54.31±5.56)岁; BMI为19~26 kg/m2, 平均(23.44±2.76) kg/m2。3组临床资料比较，差异无统计意义(P＞0.05), 具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 流行病学特点
参考2019年《丙型肝炎防治指南》[7]中丙肝有关标准进行判定。从中国疾病预防控制中心传染病报告信息管理系统下载阜阳市丙肝报告数据，采用描述流行病学方法分析2019—2020年阜阳市丙肝流行病学特点[8]。
1.2.2 丙肝相关疾病进展及影响因素
所有患者入院后均完成有关检查，根据检查结果分为慢性丙型病毒性肝炎、肝硬化代偿期、肝硬化失代偿期。收集阜阳市丙肝患者的临床资料，包括基因分型(采用逆转录巢式聚合酶链反应扩增)[9]、肝功能(采用全自动生化分析仪完成测定)、病毒定量(采用实时荧光定量聚合酶链反应法检测，检测敏感度下限为1 000 copies/mL; 对于监测的HCV DNA拷贝数取常用对数)、治疗药物[包括艾尔巴韦格拉瑞韦片(择必达)、来迪派韦索磷布韦片(夏帆宁)、索磷布韦维帕他韦片(丙通沙)]、持续病毒学应答(SVR)率、合并症(关节炎、肾小球肾炎等)等，分析丙肝疾病进展相关因素，并完成单因素及多因素Logistic分析[10-11]。
1.3 统计学分析
采用SPSS 20.0、Excel 2007软件处理数据，计数资料行χ2检验，所有数据均符合正态分布，以[n(%)]表示，计量资料行t检验，多组间比较满足方差齐性的计量资料采用单因素方差分析，以(x±s)表示。P＜0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 阜阳市丙肝流行病学特点
2019—2020年阜阳市累计报告丙肝病例280例，男性161例，占57.50%, 女性119例，占42.50%; 发病年龄段主要集中在40~60岁，占50.36%; 62.50%患者分布在农村; 61.79%患者具有明确的输血史；患者职业以农民为主，占50.71%。见表 1。
表 1 阜阳市丙型肝炎流行病学特点及构成比(n=280)流行病学特点 分类 n 占比/% 性别 男 161 57.50 女 119 42.50 年龄 1~20岁 14 5.00 21~40岁 85 30.36 41~60岁 141 50.36 61岁及以上 40 14.28 居住地 农村 175 62.50 城市 88 31.43 郊区 17 6.07 输血史 有 173 61.79 无 107 38.21 职业 农民 142 50.71 工人 9 3.21 商务服务人员 38 13.57 干部职员 33 11.79 文教卫生工作者 24 8.57 家务及待业人员 13 4.64 学生 11 3.93 退休人员 10 3.57 2.2 阜阳市丙肝相关疾病进展的单因素分析
280例丙肝患者均完成有关检查，其中慢性肝炎患者158例，代偿期肝硬化41例，失代偿期肝硬化81例。单因素分析结果表明，阜阳市丙肝相关疾病进展与性别、吸烟史、治疗药物类型、丙肝相关肝癌无关，差异无统计学意义(P＞0.05); 丙肝相关疾病进展与基因分型为1b型和2a型、肝功能[丙氨酸氨基转移酶(ALT)]异常、低病毒定量、低SVR率、有饮酒史、有合并症相关，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 2。
表 2 阜阳市丙肝相关疾病进展的单因素分析(x±s)因素 分类 慢性肝炎组(n=158) 代偿期肝硬化组(n=41) 失代偿期肝硬化组(n=81) χ2/F P 性别 男 89 26 46 1.693 ＞0.05 女 69 15 35 饮酒史 是 85 34 45 8.427 ＜0.05 否 73 7 36 吸烟 是 77 18 37 0.835 ＞0.05 否 81 23 44 治疗药物 择必达 41 15 0 1.123 ＞0.05 夏帆宁 59 16 47 丙通沙 58 10 34 丙肝相关肝癌 有 0 1 3 0.885 ＞0.05 无 158 40 78 合并症 有 35 32 50 8.917 ＜0.05 无 123 9 31 病毒定量/(copies/mL) 9.32±0.73 5.69±0.61 3.25±0.48 173.261 ＜0.05 持续病毒学应答率/% 98.32±1.21 96.46±3.20 92.15±2.61 132.461 ＜0.05 基因分型 1b型 110 28 56 9.493 ＜0.05 2a型 35 6 22 3a型 2 1 0 3b型 1 2 0 6a型 6 3 2 未分型 4 1 1 丙氨酸氨基转移酶/(U/L) 21.95±3.23 84.15±5.93 134.98±32.69 184.396 ＜0.05 2.3 阜阳市丙肝相关疾病进展的多因素Logistic分析
对上述单因素分析中可能的相关因素完成赋值，设定赋值水准α=0.571。多因素Logistic回归分析结果表明，基因分型中1b型和2a型、ALT、病毒定量、SVR率、合并症是丙肝疾病进展的影响因素(P＜0.05)。见表 3。
表 3 阜阳市丙肝相关疾病进展的多因素Logistic分析因素 赋值说明 β S.E Wald P OR 95%CI 基因分型为1b型和2a型 是=1, 否=0 1.215 0.321 8.336 ＜0.001 3.591 2.491~6.324 丙氨酸氨基转移酶 连续变量 1.573 0.036 9.437 ＜0.001 6.413 5.691~8.461 病毒定量 连续变量 1.442 0.074 6.324 ＜0.001 4.091 3.235~4.573 持续病毒学应答率 连续变量 0.048 0.124 1.491 ＜0.001 1.102 0.591~2.392 合并症 有=1, 无=0 2.941 1.345 1.056 ＜0.001 1.034 0.284~4.392 3. 讨论
丙肝是HCV感染人体引起的一种以肝脏损害为主的传染病，是肝硬化、原发性肝癌发病的重要原因[11]。尽管丙肝呈世界性分布，但是常受到地区、种族、居住地及职业的影响，且流行程度存在明显差异性。本研究中, 2019—2020年阜阳市累计报告丙肝病例280例，男性161例(57.50%), 女性119例(42.50%); 发病年龄段主要集中在41~60岁(50.36%); 62.50%患者分布在农村，且61.79%患者存在输血史；患者职业主要为农民(50.71%), 提示阜阳市丙肝主要集中于农民，大部分患者均有血液制品接触史，且具有一定的聚集性，提示丙肝筛查应以当地的流行病学筛查为基础，制订防控计划。分析发病年龄主要集中在41~60岁的原因可能如下[12]: 由于丙肝传播途径相对较多，如血液、性和不安全注射等，而41~60岁年龄段社交活动相对活跃，其感染率更高，能获得较高的检出率[13]; 农民由于长期居住在农村，对于丙肝疾病认识较少，日常生活中并未引起足够的重视，某些基层医疗场所存在注射不规范等问题，丙肝感染率增高，提示基层农民的健康教育和集中筛查更重要，同时由于丙肝发病早期症状不明显，多数患者确诊时已经演变为肝纤维化、肝癌，增加了临床诊疗难度[14-15]; 随着年龄的增长，累积暴露危险因素增加，导致报告发病率上升，且患者以农民为主，这与相关研究[16]结果一致。
丙肝相关疾病进展的发生是一个多因素过程，且不同因素能相互作用、相互影响[17]。本研究中，单因素及多因素Logistic分析结果表明，基因分型为1b型和2a型、ALT、病毒定量、SVR率、合并症是丙肝疾病发展的影响因素(P＜0.05)。而本地区丙肝患者基因分型以1b型(70.00%)和2a型(22.50%)为主，其他基因分型相对较少，治愈率高[18]。肝功能能反映丙肝对于肝脏的损伤程度，丙肝患者ALT升高更加明显，应积极给予护肝、抗病毒治疗干预，降低丙肝相关疾病发生率; 饮酒可加重丙肝发展，加重肝脏负担，增高肝硬化发生率[19]; 目前，临床上对于丙肝以抗病毒治疗为主，常用药物包括择必达(不能用于失代偿患者中)、夏帆宁、丙通沙等，不同抗病毒药物均能获得良好的效果。抗病毒治疗时，不同患者SVR率不同，尤其失代偿患者容易出现并发症，预后较差; 择必达不宜用于失代偿患者中，对于其他丙肝患者均能获得较高的SVR, 患者治疗复发后给予丙通沙，适当延长疗程，可获得良好效果[20]。同时，对于具有合并症的丙肝患者，不同疾病间可相互影响，可增高丙肝相关疾病的发生率。因此，临床上应加强丙肝宣传教育，加强患者病原学检测，做好相应的消毒、隔离工作，积极有效控制医源性感染; 加强医生专业培训，提高医务人员诊断水平与疫情报告意识，以提高临床诊断准确性与报告及时性。
综上所述, 2019—2020年阜阳市男性丙肝发病率略高于女性，且农村患者占比高于城市；阜阳市丙肝患者疾病进展影响因素较多，应结合本市流行病学特点，针对可能的影响因素进行干预，降低肝失代偿和肝硬化发生率。
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表 1 AAP发生情况与临床特征的关系
临床特征 分类 n AAP发生情况 性别 男 470 17(3.6) 女 340 22(6.5) 年龄 ≤10岁 712 29(4.1) ＞10岁 98 10(10.2)** 免疫分型 急性B淋巴细胞白血病 738 37(5.0) 急性T淋巴细胞白血病 72 2(2.8) 危险程度 标危及低危 375 15(4.0) 中危 363 18(5.0) 高危 72 6(8.3) 与≤10岁比较, * * P＜0.01。 
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