心力衰竭(HF)是各种心血管疾病的终末阶段，是老年患者死亡的主要原因之一^[1]。心力衰竭与心房颤动的共存机制复杂，心室、心房重构及心肌纤维化，导致不良心血管事件发生，有学者^[2]观察到心力衰竭合并心房颤动患者较心力衰竭患者的凝血指标、生化指标水平更高，静脉血栓发生率也更高。年龄是心力衰竭与心房颤动的共同危险因素^[3]。这一过程炎症与氧化应激、神经内分泌、物质代谢、非编码核糖核酸(RNA)、免疫等均参与其中，但各环节是否存在相互作用和影响，老化是否影响其共存机制，是否对两者共病的发生及预后产生影响尚不清楚。因此，本研究探讨心力衰竭与心房颤动共存的病理生理机制，分析对老年疾病防治与预后改善的意义。

1.   衰老导致心脏结构和功能改变

衰老指生命过程中机体生长发育成熟后，随着增龄出现形态结构退行性改变及生理功能渐进性下降，是人类的必经阶段。机体老化导致应激反应发生、感染与损伤、免疫反应衰退，营养失调和代谢障碍亦相继发生，机体适应性和抵抗力下降。衰老机制复杂，是一个损伤修复失衡的过程，涉及分子、细胞、组织、器官多层面的变化，可能为多种因素综合作用的结果。

衰老使心肌细胞肥大、凋亡加速、细胞外基质重塑、淀粉样蛋白沉积、脂肪浸润，进而发生心室肥厚、心房扩张、心肌纤维化、血管和瓣膜钙化等一系列改变。全身血管硬化、心肌顺应性降低、心脏后负荷的增加使左心室收缩功能减退，同时，增龄导致左室舒张功能下降、心室充盈延迟，心房血液潴留、心房扩大，最终诱发或加重心房颤动^[4]。已有学者发现与增龄相关的左心室肥厚，可引起心肌纤维化、心律失常和心力衰竭^[5], 老年心力衰竭常促发心律失常，其中以心房颤动最为多见^[6], 心房颤动时心房收缩力的降低导致心室充盈量减少，加剧心力衰竭。

2.   炎症反应参与心力衰竭及心房颤动共病过程

近年来认为促炎细胞因子是预测心力衰竭、心房颤动发生和预后的生物学标志物，与病情发展及预后高度相关^[7]。有学者^[8]观察到心力衰竭时血清及心肌组织中白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等促炎细胞因子表达增加，这些促炎细胞因子的高表达可诱导心肌细胞坏死和凋亡，降低心肌收缩力，造成心肌重塑，进而诱发心房颤动，而心力衰竭、心房颤动进一步促进机体炎症反应，形成恶性循环^[9]。

多种特异性炎症信号通路亦参与心力衰竭及心房颤动的病理生理过程。目前研究较多的有TLR4/NF-κB、TGF-β/Smad及NLRP3/Caspase-1/IL-1β等信号通路。心房的电重构与结构重构是触发和持续心房颤动的病理生理基础。

心力衰竭时TLR4/核因子κB(NF-κB)信号通路激活，促炎细胞因子分泌，加剧炎症反应，心肌细胞凋亡、坏死、纤维化增生，加速心肌重构，使心房颤动发生^[10]; 通过调控转化生长因子-β(TGF-β)/Smad信号通路，下调缝隙链接蛋白(Cx)40活性，影响心肌细胞缝隙连接通道功能，缩短心房肌细胞有效不应期，进而下调心肌细胞T型钙通道亚单位的表达，抑制T型钙通道，促进心肌电重构^[11], 同时，TGF-β/Smad信号激活促进心肌成纤维细胞增殖和分泌细胞外基质蛋白，等引发胶原纤维的聚集、改变，导致心肌纤维化，心房重构^[12]，诱发心房颤动形成并持续进展。

心力衰竭时NLRP3/Caspase-1/IL-1β信号通路激活，心肌纤维化使心房局部传导延缓、传导异质性增加，形成数个微折返环，构成心房颤动的结构基础^[13], 因此有学者认为核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体可能是心力衰竭时发生心房颤动的罪魁祸首。NLRP3炎性小体是由NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白、半胱天冬蛋白酶-1组成的大分子多蛋白复合体，通过刺激IL-1β、IL-18的表达、释放，引起心肌纤维化及心肌重构，促发心力衰竭。同时, NLRP3炎性小体通过钙调蛋白激酶Ⅱ的氧化和磷酸化，引起钙离子释放异常及心肌收缩功能障碍，在心功能不全和心房颤动中发挥作用^[14]。

增龄可引发机体慢性微炎症状态和局部心肌损伤，刺激IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α等促炎细胞因子分泌。目前已发现NF-κB与细胞衰老密切相关，激活NF-κB可以启动和分泌衰老相关分泌表型，促进炎症过程和衰老相关性疾病的发生发展^[15], 抑制NLRP3炎症小体可防止心脏衰老^[16]。炎症反应贯穿了心力衰竭与心房颤动共病发生的全过程。

3.   氧化应激在心力衰竭与心房颤动中的作用

氧化应激(OS)是指机体或细胞内氧自由基的产生与清除失衡，导致活性氧类(ROS)等高活性分子蓄积而引起的氧化损伤过程。氧化应激时线粒体内ROS积累损伤DNA结构和功能，心肌细胞凋亡，氧化呼吸链功能障碍，加剧ROS的产生，形成恶性循环。心力衰竭时线粒体功能障碍，能量代谢下降，心肌细胞处于能量饥饿状态，加重心力衰竭^[17], 同时，线粒体内钙超载及高氧化应激水平，使细胞内钙释放通道表达和稳定性改变引起心房重构^[18]，紊乱的电活动和心肌收缩使心房颤动发生。

ROS可通过多种机制参与心力衰竭与心房颤动的发生: ① ROS增加NF-κB活性，促进炎性细胞浸润、心肌细胞凋亡，参与心肌重塑和电重构; ②还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2 (NOX2)来源的ROS参与调节基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制物的表达，使胶原合成和降解失衡，致使心肌间质纤维化、心肌舒张功能障碍^[19]; ③源自NOX4的ROS促进Smad2/3磷酸化，介导TGF-β诱导的心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，导致心肌纤维化及心肌重构^[20]。

伴随着增龄，线粒体DNA损伤或突变的累积，ATP生成减少，细胞能量供应不足，引起心肌组织功能减退，促进心脏衰老过程，而体内氧化与抗氧化体系失衡，使自由基产生过多或清除能力下降，加速衰老。有学者报道ROS在衰老动物心脏中显著增多, ROS通过调控抗衰老蛋白因子(Klotho)及抑制转录因子Nrf-2，降低超氧化物歧化酶、谷胱甘肽还原酶等表达和活性，使心脏衰老及舒缩功能受损^[21], ROS通过下调Klotho水平，抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路、调控肺静脉电活动及钙稳态，使心房颤动的发生风险增加^[22]。另有学者^[23]发现衰老过程中Klotho的表达水平降低，诱导心力衰竭、心房颤动的发生。通过对Klotho缺乏小鼠观察发现可能与ROS生成促进细胞自噬和凋亡，心肌肥厚和纤维化，加速心肌重塑，使心力衰竭、心房颤动同时易感^[24]。

4.   神经内分泌系统活性影响心力衰竭与心房颤动共病发生

心脏的神经调控包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)及自主神经系统。心肌重塑是心力衰竭发病的主要机制，RAAS的过度激活起关键作用。神经内分泌系统激活，各细胞因子过度活化引发心室重塑，形成心力衰竭病理生理基础，这一过程在心力衰竭早期具有代偿作用，但过度激活加重心脏负荷，使心肌重构、心肌损伤、心功能恶化。因此，神经激素通路的调控在心力衰竭发生发展中具有两方面的作用，一方面为适应性、代偿性的改变，以维持心脏功能稳态；另一方面为心力衰竭进展的促发因素。

同时心力衰竭时RAAS激活使血管紧张素(Ang)Ⅱ水平增加，调控下游AngⅡ受体、内皮素-1等信号，导致心肌细胞肥大及纤维化等; RAAS激活产生ROS通过NF-κB诱导促炎细胞因子释放，心房炎性细胞浸润，损害心肌细胞间耦联，心房纤维化，产生心房传导不均一性; ANG-II/TGF-β信号的活化，促进心肌成纤维细胞增殖、细胞外基质沉积、心肌间质纤维化，使心肌细胞电活性改变，加速心房重塑和心房颤动的发生发展。

心力衰竭时心室交感神经分布减少，心房副交感神经分布显著增加，尤其左心房后壁和肺静脉的自主神经重构易触发心房颤动^[25]。慢性心力衰竭时心输出量减少、交感神经兴奋，体内儿茶酚胺水平显著升高，启动β肾上腺素受体下游通路，通过蛋白激酶A、L型钙通道等途径引发心肌细胞Ca²⁺稳态受损，损伤心肌细胞，降低心肌细胞电稳定性，影响心肌收缩性及协调性，诱发心房颤动，加速心力衰竭进展。

5.   心力衰竭、心房颤动与机体代谢紊乱

衰老可导致机体发生一系列代谢紊乱。首先增龄使脂质代谢失调，加速血管动脉粥样硬化进程，引发心肌组织缺血、细胞凋亡、心肌功能障碍。衰老过程中受损心肌产生坏死细胞、淀粉样蛋白、氧化低密度脂蛋白等物质，通过激活NF-κB信号通路促进炎症反应，导致心肌纤维化及心脏传导系统异常，增加了心力衰竭、心房颤动发生率。

脂质代谢紊乱同时引起心外膜脂肪浸润、蓄积，有学者观察到心外膜脂肪组织(EAT)与心力衰竭及心房颤动密切相关，其机制为EAT的积聚和炎症，增加促炎细胞因子分泌和心外膜促炎间充质干细胞，促进纤维组织的增生，最终诱发心力衰竭^[26]; EAT的堆积及浸润范围的扩大，致使心肌纤维化及下调CX40的活性，出现心房电重构，引发心房颤动^[27]。此外，还有研究^[28]证实左心房与食管之间的EAT因其距肺静脉口较近，可触发肺静脉和心房肌的电活动，促发心房颤动。

增龄过程中的糖代谢紊乱损伤小血管及组织细胞，加速心脏老化，引起冠状动脉微血管及内皮功能障碍，促进心肌纤维化、结构重塑，构成心力衰竭、心房颤动发生发展的病理生理基础。有学者认为机体内糖基化终末产物(AGEs)的缓慢蓄积是引起衰老的主要机制之一，糖代谢紊乱晚期蛋白质、脂质、核酸等大分子与还原糖类经过非酶糖基化反应生成AGEs，另有学者发现老年心力衰竭者血清AGEs受体(RAGE)浓度显著升高，与心功能的严重程度呈正相关^[29]，老年心房颤动的者血清RAGE和NK-κB表达显著上调^[30], 推测AGEs是促使老年心力衰竭、心房颤动发生的重要物质。AGEs使细胞外基质蛋白发生不可逆交联，沉积于心肌间质，导致心肌纤维化及心肌僵硬度增加; AGEs通过与RAGE结合或直接作用等方式调控丝裂原激活蛋白激酶、NK-κB等信号通路，促进炎症反应、ROS生成、细胞凋亡等病理变化，使得心肌结构重塑及电重构，形成心房颤动、心力衰竭发生的病理生理过程^[31]。

6.   非编码RNA影响心力衰竭并发心房颤动的进程

有学者^[32]观察到心力衰竭、心房颤动者心肌细胞中微小RNA(miR) 21表达上调，过表达miR-21通过调控TGF-β1/Smad、PI3K/Akt等多种信号通路，影响线粒体功能，促进心肌纤维化, 使心力衰竭、心房颤动发生。此外，高表达miR-21通过下调心肌细胞L型钙离子通道α1C亚基、β2亚基表达，降低心房肌L型钙离子电流密度，引起心房动作电位时程缩短，诱发心房颤动^[33]。

此外国外多项研究显示，心力衰竭、心房颤动等多种心血管疾病发生与增龄导致的肥大和重塑心肌组织中长链非编码RNA(LncRNA)有着密切关系。LncRNA参与TGF-β转导，导致心房纤维化、传导异质性增加，升高心房颤动发作风险^[34]。LncRNA通过调控相关靶基因，激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路，致使严重心肌肥大，甚至心力衰竭^[35]。人内皮细胞中LncRNA H19水平在衰老过程中逐渐下降, LncRNA H19耗竭导致早衰和炎症激活，引起心房肌细胞肥大、成纤维细胞活化和细胞外基质的增加，促进心房重构、心肌舒张功能障碍^[36]。因此, LncRNA可能在老年心力衰竭合并心房颤动进程中发挥重要作用。

7.   心力衰竭与心房颤动共病时的免疫调节机制

单核-巨噬细胞系统作为机体重要的免疫防御系统，近年来在心血管疾病发生机制研究中受到关注。心力衰竭动物模型中心肌组织巨噬细胞活化增强^[37], 心房颤动者的右心耳组织中可见促炎性巨噬细胞数量显著增加^[38]。心脏中的大量巨噬细胞浸润是导致心肌纤维化的重要原因。在老化的心脏中巨噬细胞表型向促炎亚型转变，释放炎症因子，促进炎症反应，使得心肌成纤维细胞活化和胶原沉积、心肌纤维化，心肌舒张功能障碍; 巨噬细胞配体成分的脂多糖，通过激活促炎性巨噬细胞触发细胞因子释放，导致心肌浸润、心房电重构、纤维化，形成心力衰竭与心房颤动共病发生发展的微环境^[39]。

心力衰竭者血浆巨噬细胞移动抑制因子(MIF)水平与病情严重程度及其全因死亡率密切相关^[40], 心房颤动者血清中MIF表达亦呈增加趋势^[41]。MIF由活化的T淋巴细胞产生，可以抑制巨噬细胞迁移、调节炎性因子、促进巨噬细胞等炎性细胞的募集。在心肌组织中, MIF通过激活蛋白酪氨酸激酶促进心脏成纤维细胞增殖和细胞外基质增加; 诱导MMP-2、MMP-9等多种MMP表达，参与心肌纤维化，促进心肌重构; 同时MIF启动NLRP3炎性小体，加剧心脏局部炎性反应，导致心脏结构重塑，降低心肌收缩力，从而增加心力衰竭、心房颤动的易感性^[42]。此外，MIF活化细胞外活动调节蛋白激酶1/2, 使缝隙链接蛋白43表达下降，并通过激发MIF受体CD74引起钙超载、降低钠钙交换体外排率和钙调蛋白激酶II-RyR2信号的激活，影响心房电重构，触发心房颤动^[43]。

8.   展望

综上所述，心脏结构重构和电重构是心力衰竭与心房颤动共病发生的重要病理生理基础，这一过程涉及炎症反应、氧化应激、神经内分泌、物质代谢、非编码RNA与免疫等，这些环节虽然可控，但上述因素是否独立发挥作用或各环节存在相互影响目前尚不清楚。