Expression levels of Dickkopf-related protein 1 and sclerostin protein in serum of patients with cerebral thrombosis and their relationships with disease severity
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摘要:目的
探讨脑血栓患者血清中Dickkopf相关蛋白1(DKK-1)、骨硬化蛋白(SOST)水平与疾病严重程度的关系。
方法选取110例脑血栓患者为脑血栓组, 并根据严重程度分为轻、中、重度组; 另选取同期一般资料相匹配的健康体检者110例为对照组。检测血清中DKK-1、SOST水平变化, 并进行相关性分析; 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析DKK-1、SOST诊断重度脑血栓的效能。
结果脑血栓组血清DKK-1、SOST水平高于对照组, 差异有统计学意义(P < 0.05);轻度组、中度组、重度组血清中DKK-1、SOST的水平呈显著升高趋势(P < 0.05)。血清DKK-1与SOST水平存在正相关性(r=0.705, P < 0.05), 血清DKK-1、SOST水平均与脑血栓患者美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分呈正相关性(r=0.625, r=0.674, P < 0.05)。DKK-1、SOST诊断重度脑血栓的曲线下面积(AUC)分别为0.879(95%CI: 0.808~0.950)、0.815(95%CI: 0.710~0.919);DKK-1联合SOST诊断的AUC为0.911(95%CI: 0.849~0.973)。
结论脑血栓患者血清中DKK-1、SOST表达水平增高, 且与疾病严重程度密切相关。DKK-1联合SOST对重度脑血栓有较高的诊断效能, 对二者水平进行监测有助于评估患者疾病严重程度。
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关键词:
- 脑血栓 /
- 疾病严重程度 /
- Dickkopf相关蛋白1 /
- 骨硬化蛋白
Abstract:ObjectiveTo explore the relationships of levels of Dickkopf-related protein 1(DKK-1) and sclerostin (SOST) in serum with disease severity in patients with cerebral thrombosis.
MethodsA total of 110 patients with cerebral thrombosis were selected as cerebral thrombosis group, and they were divided into mild, moderate and severe groups according to their severity; in addition, 110 healthy subjects with matching general data were selected as control group.Serum DKK-1 and SOST levels were detected and their correlation was analyzed.Receiver operator characteristic (ROC) curve was used to analyze the efficacy of DKK-1 and SOST in diagnosing severe cerebral thrombosis.
ResultsThe levels of DKK-1 and SOST in the cerebral thrombosis group were significantly higher the control group (P < 0.05);the serum levels of DKK-1 and SOST in severe, moderate and mild groups showed an significantly increasing trend (P < 0.05).There was a positive correlation between serum DKK-1 and SOST level (r=0.705, P < 0.05);the serum DKK-1 and SOST levels were positively correlated with National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score of patients with cerebral thrombosis (r=0.625, r=0.674, P < 0.05).The area under the curve (AUC) of DKK-1 and SOST in the diagnosis of severe cerebral thrombosis was 0.879(95%CI, 0.808 to 0.950) and 0.815(95%CI, 0.710 to 0.919), respectively; the AUC of DKK-1 combined with SOST was 0.911(95%CI, 0.849 to 0.973).
ConclusionThe levels of serum DKK-1 and SOST in patients with cerebral thrombosis are high and closely related to the severity of the disease.DKK-1 combined with SOST has a high diagnostic efficiency for severe cerebral thrombosis.Monitoring the levels of DKK-1 and SOST is helpful to evaluate the severity of the patient′s disease.
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Keywords:
- cerebral thrombosis /
- disease severity /
- Dickkopf-related protein 1 /
- sclerostin
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脑血栓是一种缺血性脑血管疾病，死亡率较高，同时还存在失语、偏瘫等后遗症[1-2]。脑血栓易损斑块的整个发病过程与炎症反应密切相关[3]。Dickkopf相关蛋白1(DKK-1)是一种血浆蛋白，具有2个富含半胱氨酸的区域。研究[4]表明, DKK-1可以参与调控肿瘤细胞生物学活动(增殖、迁移、侵袭)、胚胎发育期间的头部形成、破骨细胞生成、炎症反应等各种生理和病理过程。DKK-1在冠状动脉粥样硬化性心脏病患者血清中表达上调，参与炎症反应，加重动脉粥样硬化程度[5]。
骨硬化蛋白(SOST)主要由骨细胞分泌，能够抑制骨生长，并可在血清或血浆中鉴定到[6]。SOST的遗传缺陷或缺失会导致罕见的高骨量硬化症和范布赫姆病，抑制SOST水平会增加骨形成并减少骨吸收，导致骨量、骨矿物质密度和骨强度增加，降低骨折风险[7]。研究[8]显示, SOST通过ERK1/2-MARK通路参与调控鼓室硬化过程中的炎症反应，促进鼓室硬化的形成。Wnt信号通路参与调控动脉粥样硬化和多种炎症性疾病, DKK-1、SOST均为Wnt信号通路中重要的内源性抑制蛋白[9]。但DKK-1、SOST与脑血栓患者疾病严重程度的关系尚未阐明。本研究探究脑血栓患者血清DKK-1、SOST表达水平与疾病严重程度的关系，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年1月—2021年6月收治的110例脑血栓患者(脑血栓组)为研究对象，其中男78例，女32例; 平均年龄(65.70±7.20)岁。根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)4~<10分为中度组(55例), NIHSS≥10分为重度组(22例)。另选取同期一般资料相匹配的体检健康者110例为对照组，男81例，女29例; 平均年龄(64.80±8.60)岁。纳入标准: 发病后72 h内就诊者; 符合脑血栓诊断标准[11]者; 年龄58~78岁者。排除标准: 有败血症、风湿病者; 合并肾脏、肝脏疾病者; 合并心力衰竭者。患者及家属自愿参加，且本研究通过伦理委员会批准。
1.2 方法
入组患者均采集10 mL外周血，分别使用血清DKK-1酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(货号: EK0867, 武汉博士德生物公司)和SOST ELISA试剂盒(货号: EK0968, 武汉博士德生物公司)检测血清DKK-1、SOST水平。全自动生化分析仪检测总胆固醇、超敏C反应蛋白、高密度脂蛋白等生化指标。
1.3 统计学分析
数据分析采用SPSS 25.0软件。计数资料以[n(%)]表示，使用卡方检验; 计量资料符合正态分布时，以均数±标准差(x±s)表示, 2组间比较使用t检验, 3组间比较行单因素方差分析，组内比较行LSD-t检验; 不符合正态分布的计量资料以[M(P25, P75)]表示，3组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，进一步两两比较采用Wilcoxon秩和检验。Pearson相关性系数分析相关性。受试者工作特征(ROC)曲线分析DKK-1、SOST诊断重度脑血栓的效能。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 对照组与脑血栓组患者基线资料比较
2组患者年龄、高血压病、超敏C反应蛋白等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 2组研究对象基线资料(x±s)[n(%)]基线资料 对照组(n=110) 脑血栓组(n=110) t/χ2 P 年龄/岁 63.84±8.63 65.78±7.05 1.826 0.069 男性 81(73.64) 78(70.91) 0.204 0.651 高血压病 62(56.36) 57(51.82) 0.458 0.499 糖尿病 39(35.45) 33(30.00) 0.743 0.389 吸烟 38(34.55) 42(38.18) 0.314 0.575 饮酒 17(15.45) 21(19.09) 0.509 0.476 总胆固醇/(mmol/L) 4.97±0.74 5.16±0.86 1.756 0.080 甘油三酯/(mmol/L) 1.55±0.60 1.70±0.63 1.808 0.072 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.47±0.48 1.36±0.41 1.828 0.069 低密度脂蛋白/(mmol/L) 3.32±0.92 3.57±1.04 1.888 0.060 血糖/(mmol/L) 4.73±1.84 4.82±1.93 0.354 0.724 超敏C反应蛋白/(mg/L) 3.79±0.81 4.02±0.96 1.920 0.056 2.2 脑血栓组与对照组患者血清DKK-1、SOST水平比较
脑血栓组血清DKK-1、SOST水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 脑血栓组与对照组血清DKK-1、SOST比较(x±s)pg/mL 组别 n Dickkopf相关蛋白1 骨硬化蛋白 对照组 110 351.64±72.38 225.73±50.34 脑血栓组 110 690.19±56.29* 371.97±35.90* 与对照组比较,*P < 0.05。 2.3 各组脑血栓患者血清DKK-1、SOST水平及NIHSS评分比较
轻度、中度、重度组患者血清DKK-1、SOST水平及NIHSS评分呈升高趋势，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 各组脑血栓患者血清DKK-1、SOST水平及NIHSS评分比较(x±s)[M(P25, P75)]组别 n NIHSS评分/分 DKK-1/(pg/mL) SOST/(pg/mL) 轻度组 33 2.39(0.96, 3.87) 654.16±63.77 343.40±42.23 中度组 55 6.75(5.39, 8.94)* 691.31±48.91* 372.19±30.44* 重度组 22 16.20(12.82, 18.91)*# 741.44±63.53*# 414.26±40.03*# NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表。与轻度组比较,*P < 0.05; 与中度组比较, #P < 0.05。 2.4 脑血栓患者血清DKK-1、SOST水平的相关性分析
Pearson相关性分析结果显示，脑血栓患者血清DKK-1与SOST水平呈正相关(r=0.705, P=0.001)。见图 1。
2.5 血清DKK-1、SOST水平分别与NIHSS评分的相关性
脑血栓患者血清DKK-1水平与NIHSS评分呈正相关(r=0.625, P < 0.001); 血清SOST水平与NIHSS评分也呈正相关(r=0.674, P < 0.001)。
2.6 DKK-1、SOST诊断重度脑血栓的效能
ROC曲线分析结果显示, DKK-1诊断重度脑血栓的曲线下面积(AUC)为0.879(95%CI: 0.808~0.950), 最佳截断值为701.69 pg/mL, 特异度为73.90%, 敏感度为90.90%; SOST诊断重度脑血栓的AUC为0.815(95%CI: 0.710~0.919), 敏感度为86.40%, 特异度为72.70%, 最佳截断值为380.51 pg/mL; DKK-1联合SOST诊断的AUC为0.911(95%CI: 0.849~0.973), 敏感度和特异度分别为86.40%、84.10%。见图 2。
3. 讨论
脑血栓是因动脉粥样硬化使血管增厚、管腔狭窄等造成局部供血不足，从而出现局部脑组织坏死[12]。动脉粥样硬化的发展离不开炎症反应，研究[13]发现，炎症因子与老年急性脑梗死颈动脉粥样硬化严重程度相关。Wnt信号通路参与调控动脉粥样硬化和多种炎症性疾病, DKK-1、SOST是Wnt通路中被研究最多的因子[9]。然而, DKK-1、SOST与脑血栓之间的关系尚不清楚。
DKK-1属于DKK家族的一种分泌蛋白，能够与LRP5/6结合以抑制Wnt信号通路，从而调节骨细胞分化。研究[14]表明, DKK-1与缺血性心脏病、脑血管疾病、冠状动脉钙化以及炎症有关。据报道[5], DKK-1在冠状动脉粥样硬化性心脏病中高表达，加重了炎症反应，并使病情恶化。研究[9]表明，冠心病患者血浆DKK-1及炎症指标超敏C反应蛋白、白细胞介素(IL)-6水平增加, DKK-1的高表达与冠心病患者冠状动脉病变程度有关。一项前瞻性研究[15]发现，血清DKK-1与未来心血管事件存在独立关联。此外，在感染性疾病(支气管炎、肺炎以及病毒感染)或血液疾病(骨髓衰竭和范可尼贫血)中，外周血DKK-1水平也会急剧增加[16]。结合本研究结果，轻度、中度、重度组DKK-1水平逐步升高，并且与NIHSS评分呈正相关性，说明DKK-1与脑血栓发展有关。上述研究进展提示, DKK-1可能通过诱导炎性细胞因子表达，加快脑血栓炎症反应，推动与该病相关的炎症循环。
SOST是由SOST基因编码的分泌型糖蛋白，通过介导Wnt/β-链蛋白信号通路抑制骨形成[17]。研究[18]发现，终末期肾脏病患者血清SOST水平升高，且SOST水平与患者血管钙化积分呈正相关。有关维持血液透析患者的研究[19]显示，患者体内SOST表达异常上调，并且与血管钙化程度有关。赵俊丽等[20]研究显示，随着SOST水平的升高，冠状动脉钙化率显著增加、钙化程度加重。SOST还参与炎症反应。ERK1/2-MAPK通路在炎症反应中处于关键地位，而SOST可以磷酸化ERK1/2, 介导鼓室硬化发生发展中的炎症反应，促进鼓室硬化[8]。本研究中，脑血栓组患者血清SOST水平显著高于对照组; 随着患者脑血栓病变程度的加重，血清SOST水平逐步增高，提示SOST与脑血栓发病过程密切相关。血清SOST水平与脑血栓患者NIHSS评分呈正相关(r=0.674, P≤0.001)。提示SOST一方面可能通过调节炎性细胞因子参与脑血栓的发病过程，另一方面SOST在脑血栓中也可能受到其他因子调控，参与动脉粥样硬化的血管钙化，介导脑血栓的发生发展，然而其具体机制有待探究。血清DKK-1、SOST水平或可作为预测脑血栓患者疾病严重程度的潜在指标，本研究ROC曲线显示, DKK-1、SOST诊断重度脑血栓的AUC分别为0.879(95%CI: 0.808~0.950)、0.815(95%CI: 0.710~0.919); DKK-1联合SOST诊断的AUC为0.911(95%CI: 0.849~0.973), 优于DKK-1、SOST单独诊断效能，说明DKK-1、SOST联合检测有助于临床诊断重度脑血栓。
综上所述，脑血栓患者血清中DKK-1、SOST水平较高，均与脑血栓严重程度呈正相关。DKK-1联合SOST诊断重度脑血栓的效能较好, DKK-1、SOST水平变化具有作为临床评估脑血栓疾病严重程度的生物标志物的潜能。但本研究存在局限性，样本量较小，且DKK-1、SOST在脑血栓发生发展中的机制尚需进一步研究。
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表 1 2组研究对象基线资料(x±s)[n(%)]
基线资料 对照组(n=110) 脑血栓组(n=110) t/χ2 P 年龄/岁 63.84±8.63 65.78±7.05 1.826 0.069 男性 81(73.64) 78(70.91) 0.204 0.651 高血压病 62(56.36) 57(51.82) 0.458 0.499 糖尿病 39(35.45) 33(30.00) 0.743 0.389 吸烟 38(34.55) 42(38.18) 0.314 0.575 饮酒 17(15.45) 21(19.09) 0.509 0.476 总胆固醇/(mmol/L) 4.97±0.74 5.16±0.86 1.756 0.080 甘油三酯/(mmol/L) 1.55±0.60 1.70±0.63 1.808 0.072 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.47±0.48 1.36±0.41 1.828 0.069 低密度脂蛋白/(mmol/L) 3.32±0.92 3.57±1.04 1.888 0.060 血糖/(mmol/L) 4.73±1.84 4.82±1.93 0.354 0.724 超敏C反应蛋白/(mg/L) 3.79±0.81 4.02±0.96 1.920 0.056 
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表 2 脑血栓组与对照组血清DKK-1、SOST比较(x±s)
pg/mL 组别 n Dickkopf相关蛋白1 骨硬化蛋白 对照组 110 351.64±72.38 225.73±50.34 脑血栓组 110 690.19±56.29* 371.97±35.90* 与对照组比较,*P < 0.05。
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表 3 各组脑血栓患者血清DKK-1、SOST水平及NIHSS评分比较(x±s)[M(P25, P75)]
组别 n NIHSS评分/分 DKK-1/(pg/mL) SOST/(pg/mL) 轻度组 33 2.39(0.96, 3.87) 654.16±63.77 343.40±42.23 中度组 55 6.75(5.39, 8.94)* 691.31±48.91* 372.19±30.44* 重度组 22 16.20(12.82, 18.91)*# 741.44±63.53*# 414.26±40.03*# NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表。与轻度组比较,*P < 0.05; 与中度组比较, #P < 0.05。
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